骨代谢标志物临床检测及应用.pptx

骨代谢标志物临床检测及应用骨代谢标志物临床检测及应用第1页主要内容01证据质量分级与推荐等级02骨代谢生化标志物03骨代谢生化标志物分类04骨转换标志物的应用骨代谢标志物临床检测及应用第2页骨代谢标志物检测及应用证据质量分级证据质量等级分级依据I级证据最少一个设计良好随机对照临床试验中取得证据II-1级证据设计良好非随机对照试验中取得证据II-2级证据设计良好队列研究或病例对照研究（主要是多中心研究）证据II-3级证据多个带有或不带有干预时间序列研究取得证据；非对照试验得出差异极为显著结果有时也作为这一等级证据III级证据临床经验、描述性研究或教授委员会汇报权威意见中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.骨代谢生化标志物临床应用指南.中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.,8(4):283-293.骨代谢标志物临床检测及应用第3页骨代谢标志物检测及应用推荐等级推荐等级分级依据A级推荐良好科学证据提醒该医疗行为带来获益实质性地压倒其潜在风险；临床医师应与适用患者讨论该医疗行为B级推荐证据提醒该医疗行为带来获益超出其潜在风险；临床医师应与适用患者讨论该医疗行为C级推荐科学证据提醒该医疗行为能提供益处，但获益与风险十分靠近，无法进行普通性推荐；临床医师不需要提供此医疗行为，除非存在一些个体化尤其考虑D级推荐科学证据提醒该医疗行为潜在风险超出潜在获益；临床医师不应该向无症状患者常规实施该医疗行为I级推荐该医疗行为缺乏科学依据，或证据质量低下，或相互冲突，或风险与获益无法衡量和评定；临床医师应该帮助患者了解该医疗行为存在不确定性中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.骨代谢生化标志物临床应用指南.中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.,8(4):283-293.骨代谢标志物临床检测及应用第4页主要内容01证据质量分级与推荐等级02骨代谢生化标志物03骨代谢生化标志物分类04骨转换标志物的应用骨代谢标志物临床检测及应用第5页骨代谢生化标志物定义：骨代谢生化标志物是从血液、尿液中可检测出骨代谢生化产物或相关激素。意义：骨代谢生化标志物可反应骨代谢状态，是帮助代谢性骨病诊疗、判别诊疗、治疗以及疗效评价主要指标代谢性骨病判别诊疗代谢性骨病治疗代谢性骨病治疗疗效评价代谢性骨病诊疗骨代谢生化标志物中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.骨代谢生化标志物临床应用指南.中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.,8(4):283-293.骨代谢标志物临床检测及应用第6页主要内容01证据质量分级与推荐等级02骨代谢生化标志物03骨代谢生化标志物分类04骨转换标志物的应用骨代谢标志物临床检测及应用第7页骨代谢生化标志物分类一般生化标志物血钙血磷尿钙尿磷骨代谢调控激素维生素D及其代谢产物甲状旁腺素成纤维生长因子23骨转换标志物骨形成标志物骨吸收标志物中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.骨代谢生化标志物临床应用指南.中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.,8(4):283-293.骨代谢标志物临床检测及应用第8页主要内容01证据质量分级与推荐等级02骨代谢生化标志物03骨代谢生化标志物分类04骨转换标志物的应用骨代谢标志物临床检测及应用第9页骨转换标志物应用骨形成标志物骨吸收标志物骨转换标志物的检测骨钙素与未羧化骨钙素的临床意义固力康对骨形成标志物的影响骨代谢标志物临床检测及应用第10页骨形成标志物反应成骨细胞功效状态骨形成时，成骨细胞中含有的型前胶原被分泌到细胞外，裂解为型前胶原N端前肽(P1NP)、型前胶原C端前肽(P1CP)和型胶原3个片段。型胶原被组装在类骨质中，无机矿物质（钙和磷）沉积于其中，形成羟基磷灰石（类骨质矿化）；而P1NP和P1CP则作为代谢产物进入血液和尿液中。检测P1NP和P1CP可以反映骨形成水平。骨矿化过程中，成骨细胞分泌骨特异性碱性磷酸酶。肝功能正常时，肝脏和骨骼来源的碱性磷酸酶各占血液总碱性磷酸酶的一半。总碱性磷酸酶可部分反映骨形成状态。P1NP和P1CP骨钙素（OC）是骨基质中含量最丰富和骨形成过程产生较晚的标志物，由成骨细胞合成类骨质时释放到细胞外基质，其作用尚不清楚，破骨细胞骨吸收时OC也会增高。骨钙素的大N端片段（N-Mid OC）比OC全段更稳定，检测敏感性和重复性更佳。骨钙素除了反映骨形成状态外，更代表骨转化水平的综合状态。碱性磷酸酶骨钙素中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.骨代谢生化标志物临床应用指南.中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.,8(4):283-293.骨代谢标志物临床检测及应用第11页骨转换标志物应用骨形成标志物骨吸收标志物骨转换标志物的检测骨钙素与未羧化骨钙素的临床意义固力康对骨形成标志物的影响骨代谢标志物临床检测及应用第12页骨吸收标志物反应全身骨骼代谢状态和动态改变骨吸收标志物是在骨吸收过程中由破骨细胞分泌或被代谢骨组织产物。羟脯氨酸（HOP）、吡啶啉（Pry）、脱氧吡啶啉（D-Pry）、型胶原交联氨基端肽区（NTX）和型胶原交联羧基端肽区（CTX）反映骨吸收过程中胶原降解水平的5个标志物由破骨细胞产生的非胶原蛋白，与骨吸收水平呈正相关抗酒石酸酸性磷酸酶-5b（TRAP-5b）中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.骨代谢生化标志物临床应用指南.中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.,8(4):283-293.骨代谢标志物临床检测及应用第13页骨转换标志物应用骨形成标志物骨吸收标志物骨转换标志物的检测骨钙素与未羧化骨钙素的临床意义固力康对骨形成标志物的影响骨代谢标志物临床检测及应用第14页骨转换标志物（BTMs）检测影响因素参考范围结果解读推荐指标中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.骨代谢生化标志物临床应用指南.中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.,8(4):283-293.骨代谢标志物临床检测及应用第15页影响原因升高BTMs的因素绝经骨折制动妊娠与哺乳药物（芳香化酶抑制剂、抗惊厥药物、促骨形成药物等）降低BTMs的因素高龄药物（糖皮质激素、噻嗪类利尿剂、肝素、抗骨吸收药物等）其他值得关注的因素分泌的生理节律（骨吸收标志物，如骨钙素峰值出现在后半夜，谷值出现在下午或傍晚）是否空腹状态（进食会降低某些BTMs，特别是骨吸收标志物所受影响最大）最主要影响原因：生理节律、年纪、性别和绝经状态中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.骨代谢生化标志物临床应用指南.中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.,8(4):283-293.骨代谢标志物临床检测及应用第16页影响原因指南提议：搜集过夜空腹状态下血液和尿液标本（II-3A级）。尽可能选择血液作为检测标本（II-3A级）。通常血液标本用于检测OC、bALP、TRAP-5b、P1NP、P1CP等，尿液标本用于检测PYD、DPD，血清和尿液标本均可用于测定NTX和CTX。用尿液标本检测BTMs通常需要用肌酐（Cr）校正，以BTMs/Cr表示。中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.骨代谢生化标志物临床应用指南.中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.,8(4):283-293.骨代谢标志物临床检测及应用第17页参考范围提议各试验室参考35-45岁绝经前健康女性BTMs建立当地成人参考范围（IIIA级）。建立参考范围时，需注意受试者维生素D状态正常，且防止疾病和药品影响。不一样试验室结果比较需慎重。我国研究者得出基于35-45岁女性BTMs参考范围为（采取罗氏点化学发光系统检测）：N-MID 4.91-22.31g/L，P1NP 13.72-58.67g/L，-CTX 0.112-0.497g/L。另一个国内研究选择是30岁至绝经前女性，采取一样试验室检测方法得出参考范围以下：P1NP 17.10-102.15 g/L，-CTX 0.08-0.72g/L。中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.骨代谢生化标志物临床应用指南.中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.,8(4):283-293.骨代谢标志物临床检测及应用第18页结果解读在诊疗疾病时，如BTMs超出参考范围上限1.5倍(IIIC级)，可认为骨转换率显著升高常见于新发骨折、甲状旁腺功效亢进症、多发性骨髓瘤或骨质软化症等疾病。中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.骨代谢生化标志物临床应用指南.中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.,8(4):283-293.骨代谢标志物临床检测及应用第19页推荐指标在疾病诊疗和治疗过程中，最少选择一个骨形成标志物和一个骨吸收标志物；疾病随访、疗效监测时应检测一样BTMs。当前国际上多推荐P1NP为首选骨形成标志物，-CTX为首选骨吸收标志物(I A级)。P1NP特异性好，受生理节律的影响小，室温下稳定，且其循环浓度不受饮食和肾功能的影响。CTX特异性较好，但受肾脏功能、肝脏功能、进食和生理节律的影响较大。中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.骨代谢生化标志物临床应用指南.中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.,8(4):283-293.骨代谢标志物临床检测及应用第20页骨转换标志物应用骨形成标志物骨吸收标志物骨转换标志物的检测骨钙素与未羧化骨钙素的临床意义固力康对骨形成标志物的影响骨代谢标志物临床检测及应用第21页骨钙素（OC）-骨骼中含量最高非胶原蛋白骨钙素属于-羧谷氨酸包含蛋白类，为维生素K依赖性蛋白是骨骼中含量最高非胶原蛋白：由成骨细胞分泌，受1,25(OH)2D3调整；骨钙蛋白能特异地结合钙和羟磷灰石，使骨盐沉积形成羟磷灰石结晶，调整骨矿化沉积速率，调整骨生长，骨钙蛋白促进非结晶钙磷盐向羟磷灰石转变，调整结晶在胶原上分布、走向，进而增加骨盐含量提升骨强度；血清骨钙蛋白是反应成骨细胞功效活性分子标志物；骨代谢标志物临床检测及应用第22页羧化不全骨钙素-ucOC羧化不全骨钙素与钙离子亲和力下降，不含有生物活性维生素K缺乏可影响骨钙素羧化，羧化不全骨钙素升高，可加速骨量丢失，易致骨折绝经后妇女羧化不全骨钙素水平增加 -Knapen MHJ.et al,1989 and Knapen MHJ.et al,1993羧化不全骨钙素和骨量呈负相关性 -Szulc P.et al,1994羧化不全骨钙素是髋骨骨折一个独立预测因子 -Szulc P.et al,1993 and Szulc P.et al,1996骨代谢标志物临床检测及应用第23页维生素K2缺乏和骨折风险ucOC分界值Shiraki M.Igaku to Yakugaku;57:537-546ucOC 4.5 ng/mL：维生素K缺乏ucOC 5.5 ng/mL：骨折风险增加 -高血清 ucOC水平是独立于骨密度骨折风险因子 -高血清 ucOC跟骨质量下降相关VK2（固力康）有效降低羧化不全骨钙素水平，降低骨折风险 Clinical Interventions in Aging:9 17骨代谢标志物临床检测及应用第24页高ucOC水平是独立于BMD髋部骨折风险原因EPIDOS研究：7598名健康受试者（75岁或以上）在随访22个月期间有104例患者发生骨折，从未发生骨折人群中选择255例年纪相匹配受试者作为对照组，评定ucOC与老年女性髋部骨折关系：0123456低股骨颈BMD高ucOC低股骨颈BMD+高ucOC髋部骨折风险比值比 2.41.95.5高ucOC水平是独立于BMD髋部骨折风险原因（OR=1.9，95%CI：1.23.0）Vergnaud P.J Clin Endocrinol Metab 1997;82:719-724骨代谢标志物临床检测及应用第25页固力康应用2周即显著降低ucOC水平20名老年（71-81岁）骨松性骨折女性患者随机分为治疗组或对照组，治疗组天天服用VK245mg+钙600mg，对照组天天服用钙600mg，为期2周。测量基线、7天及14天血清ucOC水平治疗组第7天及14天ucOC水平较基线值分别降低36.6%和33.5%，差异具显著性，而对照组ucOC水平改变在12%以下，差异无显著性 基线 7天 14天对照组治疗组Miki T,et al.J Bone Miner Metab.;21(3):161-5.骨代谢标志物临床检测及应用第26页骨转换标志物应用骨形成标志物骨吸收标志物骨转换标志物的检测骨钙素与未羧化骨钙素的临床意义固力康对骨形成标志物的影响骨代谢标志物临床检测及应用第27页固力康 经过SXR路径增加骨标志物水平维生素K2在成骨细胞系经过类固醇异生物受体（SXR）路径诱导靶基因表示，增加成骨细胞胶原聚集，提升碱性磷酸酶（ALP）、基质羧基谷氨酸蛋白（MGP）和骨保护素（OPG）等标志物表示水平，参加骨动态平衡调整。Tabb MM,et al.J Biol Chem.;278(45):43919-27.骨代谢标志物临床检测及应用第28页固力康 显著增加骨钙素表示水平48.4%56.0%42.0%47.0%骨钙素增加百分比（%）P0.05P0.01研究纳入34例48-82岁绝经后妇女，给予维生素K2 45mg/天口服连续48周，观察骨代谢标志物表示水平改变。研究结果显示，口服维生素K2 4周骨钙素表示水平显著增加。应用维生素K2 4周即显著增加骨钙素水平Ozuru R,et al.Endocr J.;49(3):363-70.骨代谢标志物临床检测及应用第29页固力康 显著增加碱性磷酸酶表示水平2.1%3.1%4.6%7.4%ALP增加百分比（%）P0.05应用维生素K2 48周后碱性磷酸酶水平显著增加研究纳入34例48-82岁绝经后妇女，给予维生素K2 45mg/天口服连续48周，观察骨代谢标志物表示水平改变。研究结果显示，口服维生素K2 48周碱性磷酸酶表示水平显著增加。Ozuru R,et al.Endocr J.;49(3):363-70.骨代谢标志物临床检测及应用第30页谢 谢 骨代谢标志物临床检测及应用第31页