药物化学外周神经系统药物专家讲座.pptx

第三章外周神经系统药品第三章外周神经系统药品peripheral nervous system drugsperipheral nervous system drugs药物化学外周神经系统药物第1页第三章第三章 外周神经系统药品外周神经系统药品局部麻醉药局部麻醉药 local anestheticslocal anesthetics 组胺组胺H1H1受体拮抗剂受体拮抗剂 histamine H1 receptor antagonists histamine H1 receptor antagonists 肾上腺素受体激动剂肾上腺素受体激动剂 adrenergic receptor agonists adrenergic receptor agonists抗胆碱药抗胆碱药 anticholinergic drugsanticholinergic drugs拟胆碱药拟胆碱药 cholinergic drugscholinergic drugs药物化学外周神经系统药物第2页神经系统神经系统中枢神经中枢神经外周神经外周神经中枢神经抑制药：镇静催眠药等中枢神经抑制药：镇静催眠药等中枢兴奋药：咖啡因等中枢兴奋药：咖啡因等传入神经：局部麻醉药传入神经：局部麻醉药传出神经：传出神经系统药传出神经：传出神经系统药概 述药物化学外周神经系统药物第3页传出神经传出神经运动神经运动神经骨骼肌骨骼肌植物神经植物神经心肌、血管平滑肌、腺体心肌、血管平滑肌、腺体传出神经系统递质传出神经系统递质l去甲肾上腺素去甲肾上腺素(NA)(NA)l乙酰胆碱乙酰胆碱(Ach)(Ach)递质递质(transmitter)(transmitter)：当神经冲动抵达神经末梢时，在突触部位：当神经冲动抵达神经末梢时，在突触部位从末梢释放出化学传递物。递质传递神经冲动和信号，与受从末梢释放出化学传递物。递质传递神经冲动和信号，与受体结合产生效应。体结合产生效应。药物化学外周神经系统药物第4页 第一节第一节 拟胆碱药拟胆碱药 cholinergic drugs cholinergic drugs药物化学外周神经系统药物第5页简 介一类含有与乙酰胆碱相同作用药品按其作用步骤和机制不一样，可分为：胆碱受体激动剂乙酰胆碱酯酶抑制剂 乙酰胆碱生物合成路径乙酰胆碱生物合成路径药物化学外周神经系统药物第6页一、胆碱受体激动剂M受体：位于副交感神经节后纤维所支配效应器细胞膜上存在胆碱受体，对毒蕈碱（muscarine）较为敏感。N受体：位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上胆碱受体，对烟碱（nicotine）比较敏感。胆碱受体激动剂：M受体激动剂和N受体激动剂临床使用是M受体激动剂。胆碱酯类：乙酰胆碱合成类似物；生物碱类：植物起源生物碱及合成类似物。毒蕈碱 muscarine 烟碱 nicotine药物化学外周神经系统药物第7页1.胆碱酯类M受体激动剂名称名称 结构式结构式 临床应用临床应用 乙酰胆碱乙酰胆碱Acetylcholine Acetylcholine 醋甲胆碱醋甲胆碱Methacholine Methacholine 口腔黏膜干燥症；支气管哮喘诊疗剂 卡巴胆碱卡巴胆碱Carbachol Carbachol 青光眼；缩瞳青光眼；缩瞳 氯贝胆碱氯贝胆碱Bethanechol Bethanechol 腹气胀；尿潴留腹气胀；尿潴留 药物化学外周神经系统药物第8页乙酰胆碱结构改造 ACh对全部胆碱能受体部位无选择性，造成产生副作用。ACh为季铵结构，不易透过生物膜，所以生物利用度极低。ACh化学稳定性较差，在水溶液、胃肠道和血液中均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性。药物化学外周神经系统药物第9页胆碱酯类M受体激动剂构效关系 药物化学外周神经系统药物第10页选择性作用于M受体，口服有效，且S构型异构体活性大大高于R构型异构体。对胃肠道和膀胱平滑肌选择性较高，对心血管系统作用几无影响。不易被胆碱酯酶水解，作用较乙酰胆碱长。临床主要用于手术后腹气胀、尿潴留以及其它原因所致胃肠道或膀胱功效异常。代表药品：氯贝胆碱药物化学外周神经系统药物第11页2.生物碱类M受体激动剂名称名称 结构式结构式 临床应用临床应用 毒蕈碱毒蕈碱Muscarine Muscarine 毛果芸香碱毛果芸香碱Pilocarpine Pilocarpine 青光眼青光眼 槟槟榔碱榔碱ArecolineArecoline驱绦驱绦虫虫药药，泻泻药药药物化学外周神经系统药物第12页代表药品：毛果芸香碱 叔胺类化合物，但在体内仍以质子化季铵正离子为活性形式。含有M胆碱受体激动作用，对汗腺、唾液腺作用强大，造成瞳孔缩小，眼内压降低。临床用其硝酸盐或盐酸盐制成滴眼液，用于治疗原发性青光眼。药物化学外周神经系统药物第13页毛果芸香碱稳定性内酯环在碱性条件下可被水解开环，生成无药理活性毛果芸香酸钠盐而溶解。在碱性条件下，C3位发生差向异构化，生成无活性异毛果芸香碱。药物化学外周神经系统药物第14页毛果芸香碱衍生药品前药：生物利用度，化学稳定性前药：生物利用度，化学稳定性氨甲酸酯类似物氨甲酸酯类似物 ：长期有效：长期有效药物化学外周神经系统药物第15页3.选择性M受体亚型激动剂西维美林 Cevimeline（M1/M3）年上市，口腔干燥症 呫诺美林 Xanomeline（M1）阿尔茨海默病 药物化学外周神经系统药物第16页二、乙酰胆碱酯酶抑制剂胆碱能神经兴奋时释放进入神经突触间隙未结合于受体上游离乙酰胆碱，会被乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase，AChE）快速催化水解，终止神经冲动传递。抑制AChE将造成乙酰胆碱积聚，从而延长并增强乙酰胆碱作用。不与胆碱受体直接相互作用，属于间接拟胆碱药。在临床上主要用于治疗重症肌无力和青光眼。新近开发上市乙酰胆碱酯酶抑制剂类药品，则主要用于抗老年性痴呆。药物化学外周神经系统药物第17页1.乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制 ACh-AChEACh-AChE可逆复合物可逆复合物 乙酰化酶乙酰化酶 广义碱催化乙广义碱催化乙酰化酶水解酰化酶水解 游离酶游离酶 药物化学外周神经系统药物第18页2.乙酰胆碱生物合成及降解 在AChE中，由Glu-Gis-Ser组成AChE催化三联体负责水解底物乙酰胆碱。首先三联体之间氢键作用使Ser羟基进攻乙酰胆碱羰基碳，形成过渡态A。此过渡态不稳定，分解形成胆碱和乙酰化酶B。AChE一旦处于酰化状态，就不能再与其它乙酰胆碱分子结合，因而是非活性。乙酰化酶B可快速经水解重新产生原来活性AChE和乙酸。这最终一步称为酶复活，对开发抗胆碱酯酶药含有主要意义。药物化学外周神经系统药物第19页3.可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂生物碱类：毒扁豆碱 季铵类：溴新斯明药物化学外周神经系统药物第20页代表药品：溴新斯明可逆性胆碱酯酶抑制剂，临床供口服；甲硫酸新斯明供注射用；用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。大剂量时可引发恶心、呕吐、腹泻、流泪、流涎等，可用阿托品反抗。药物化学外周神经系统药物第21页溴新斯明发觉药物化学外周神经系统药物第22页溴新斯明与乙酰胆碱酯酶相互作用过程 在体内与AChE结合后，形成二甲氨基甲酰化酶C。因为氮上孤电子正确参加，其水解释出原酶和二甲氨基甲酸速度很慢，需要几分钟，而乙酰化酶水解只需要几十毫秒。所以造成乙酰胆碱积聚，延长并增强了乙酰胆碱作用，属于AChE可逆抑制剂。药物化学外周神经系统药物第23页溴新斯明结构特点化学结构由三部分组成季铵碱阳离子部分香环部分氨基甲酸酯部分阴离子部分能够是Br-或CH3SO4-药物化学外周神经系统药物第24页溴新斯明同型药品溴新斯明溴新斯明 Neostigmine Bromide 溴吡斯明溴吡斯明 Pyridostigmine Bromide 苄吡溴铵苄吡溴铵 Benzpyrinium Bromide 地美溴铵地美溴铵 Demecarium Bromide 药物化学外周神经系统药物第25页 第二节第二节 抗胆碱药抗胆碱药 anticholinergic drugs anticholinergic drugs药物化学外周神经系统药物第26页一、M受体拮抗剂可逆性阻断节后胆碱能神经支配效应器上M受体，展现抑制腺体（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。临床用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛造成内脏绞痛等。分类：天然茄科生物碱类及其半合成类似物 合成M受体拮抗剂 药物化学外周神经系统药物第27页1.茄科生物碱类M受体拮抗剂 阿托品阿托品Atropine 东莨菪碱东莨菪碱Scopolamine 山莨菪碱山莨菪碱Anisodamine 樟柳碱樟柳碱Anisodine 药物化学外周神经系统药物第28页托品Tropine立体化学椅式构象椅式构象船式构象船式构象托烷（莨菪烷）Tropane有两个手性碳原子C-1和C-5，但因为内消旋而无旋光性。托品有3个手性碳原子C-1、C-3和C-5，因为内消旋也无旋光性。药物化学外周神经系统药物第29页硫酸阿托品Atropine Sulphate 含有外周及中枢M受体拮抗作用，但对M1和M2受体缺乏选择性。解除平滑肌痉挛、抑制腺体分泌、抗心律失常、抗休克，临床用于治疗各种内脏绞痛、麻醉前给药、盗汗、心动过缓及各种感染中毒性休克。眼科用于治疗睫状肌炎症及散瞳。还用于有机磷酸酯类中毒解救。毒副作用：中枢兴奋性。药物化学外周神经系统药物第30页托品酸立体化学 天然：天然：S-(-)-托品酸托品酸 托品酸在分离提取过程中极易发生托品酸在分离提取过程中极易发生 消旋化，消旋化，故故Atropine为外消旋体。为外消旋体。左旋体抗左旋体抗M胆碱作用比消旋体强胆碱作用比消旋体强2倍。倍。左旋体中枢兴奋作用比右旋体左旋体中枢兴奋作用比右旋体 强强850倍，毒性更大。倍，毒性更大。所以临床用更安全、也更易制备所以临床用更安全、也更易制备 外消旋体。外消旋体。药物化学外周神经系统药物第31页阿托品半合成类似物 溴甲阿托品溴甲阿托品 异丙托溴铵异丙托溴铵atropine methobromide ipratropium bromide后马托品后马托品homatropine季铵盐不能进入中枢神经系统，分别用于消化系统和呼吸系统短时作用药，用于眼科散瞳药物化学外周神经系统药物第32页茄科生物碱类中枢作用阿托品阿托品Atropine 东莨菪碱东莨菪碱Scopolamine 山莨菪碱山莨菪碱Anisodamine 樟柳碱樟柳碱Anisodine 氧桥存在使中枢抑制作用增强，而羟基使分子极性增强，中枢作用减弱。药物化学外周神经系统药物第33页2.合成M受体拮抗剂药效基本结构：氨基乙醇酯药效基本结构：氨基乙醇酯 酰基上大基团：阻断酰基上大基团：阻断M受体功效受体功效 合成合成M受体拮抗剂结构通式受体拮抗剂结构通式阿托品阿托品药物化学外周神经系统药物第34页合成M受体拮抗剂构效关系R1和R2部分为较大基团，经过疏水性力或范德华力与M受体结合，妨碍乙酰胆碱与受体靠近和结合。当R1和R2为碳环或杂环时，可产生强拮抗活性，两个环不一样时活性更加好。R1和R2也能够稠合成三元氧蒽环。但环状基团不能过大，如R1和R2为萘基时则无活性。格隆溴铵格隆溴铵 奥芬溴铵奥芬溴铵药物化学外周神经系统药物第35页合成M受体拮抗剂构效关系R3能够是H，OH，CH2OH或CONH2。因为R3为OH或CH2OH时，可经过形成氢键使与受体结合增强，比R3为H时抗胆碱活性强，所以大多数M受体强效拮抗剂R3为OH。盐酸苯海索盐酸苯海索 丙环定丙环定药物化学外周神经系统药物第36页合成M受体拮抗剂构效关系X是酯键-COO-，氨基醇酯类 X是-O-，氨基醚类 将X去掉且R3为OH，氨基醇类 将X去掉且R3为H，R1为酚苯基 氨基酚类 X是酰胺或将X去掉且R3为甲酰胺，氨基酰胺类 药物化学外周神经系统药物第37页合成M受体拮抗剂构效关系氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。R4、R5通常以甲基、乙基或异丙基等较小烷基为好。N上取代基也可形成杂环。环取代基到氨基氮原子之间距离，以n=2为最好，碳链长度普通在24个碳原子之间，再延长碳链则活性降低或消失。药物化学外周神经系统药物第38页代表药品：溴丙胺太林季铵化合物，不易透过血脑屏障，中枢副作用小；外周抗M胆碱作用较强，神经节阻断作用弱。特点是对胃肠道平滑肌有选择性，主要用于胃肠道痉挛和胃及十二指肠溃疡治疗。药物化学外周神经系统药物第39页溴丙胺太林合成药物化学外周神经系统药物第40页M受体亚型选择性拮抗剂 哌仑西平哌仑西平 Pirenzepine 替仑西平替仑西平 Telenzepine M1，M4，胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管炎，胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管炎 药物化学外周神经系统药物第41页M受体亚型选择性拮抗剂 奥腾折帕奥腾折帕 otenzepad 喜巴辛喜巴辛 himbacine himbacine M2 M2，窦性心动过缓，心传导阻滞，窦性心动过缓，心传导阻滞 药物化学外周神经系统药物第42页M受体亚型选择性拮抗剂 索利那新索利那新 solifenacin 达非那新达非那新 darifenacin M3，治疗治疗尿频、尿失禁尿频、尿失禁 咪达那新咪达那新 imidafenacin药物化学外周神经系统药物第43页二、N受体拮抗剂N受体结构及功效：神经节阻断剂，在交感和副交感神经节选择性拮抗N1受体，阻断神经冲动在神经节中传递，主要展现降低血压作用，现多被其它降压药取代。神经肌肉阻断剂，与骨骼肌神经肌肉接头处运动终板膜上N2受体结合，阻断神经冲动在神经肌肉接头处传递，造成骨骼肌松弛。临床用作麻醉辅助药。药物化学外周神经系统药物第44页神经肌肉阻断剂去极化型（depolarizing）：肌松药与N2受体结合并激动受体，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化，阻断神经冲动传递，造成骨骼肌松弛。非去极化型（nondepolarizing）：肌松药和乙酰胆碱竞争，与N2受体结合，因无内在活性，不能激活受体，不过又阻断了乙酰胆碱与N2受体结合及去极化作用，使骨骼肌松弛，所以又称为竞争性肌松药。可给予抗胆碱酯酶药逆转。药物化学外周神经系统药物第45页合成N2胆碱受体拮抗剂四氢异喹啉类N受体拮抗剂 苯磺阿曲库铵 甾类N受体拮抗剂 泮库溴铵 药物化学外周神经系统药物第46页苯磺阿曲库铵Atracurium Besylate 防止了对肝、肾代谢依赖性，处理了其它神经肌肉阻断剂应用中一大缺点蓄积中毒问题。非去极化型肌松作用强度高，起效快（12 min），维持时间短（约半小时），不影响心、肝、肾功效，无蓄积性，是比较安全肌松药。药物化学外周神经系统药物第47页阿曲库铵主要代谢方式a:Hofmann消除反应 b:酯水解反应 药物化学外周神经系统药物第48页阿曲库铵同型药品 Atracurium分子结构中有4个手性中心，以1R-cis，1R-cis苯磺顺阿曲库铵（Cisatracurium Besilate）活性最强，为Atracurium Besilate3倍，无引发组胺释放和心血管副作用，已用于临床。药物化学外周神经系统药物第49页阿曲库铵同型药品多库氯铵（doxacurium chloride）和米库氯铵（mivacurium chloride），前者起效稍慢（46min），维持长（90120min），为一长期有效药品；而后者起效快（24min），维持短（1218min），为一短效药品。二者均较安全。药物化学外周神经系统药物第50页泮库溴铵Pancuronium Bromide结构中环A和环D部分，各存在一个乙酰胆碱样结构片段，属于双季铵结构肌松药。虽为雄甾烷衍生物，却无雄性激素作用。肌松作用较高，起效时间（46min），连 续 时 间（120180min），无神经节阻滞作用，不促进组胺释放，治疗剂量时对心血管系统影响较小。大手术辅助药首选药品 药物化学外周神经系统药物第51页泮库溴铵同型药品维库溴铵维库溴铵 vecuronium bromide 罗库溴铵罗库溴铵 rocuronium bromide 哌库溴铵哌库溴铵 pipecuronium bromide 瑞帕库溴铵瑞帕库溴铵 rapacuronium bromide药物化学外周神经系统药物第52页 第三节肾上腺素受体激动剂第三节肾上腺素受体激动剂adrenergic receptor agonistsadrenergic receptor agonists药物化学外周神经系统药物第53页简 介肾上腺素能神经在调整血压，心率，心力，胃肠运动和支气管平滑肌张力等起很主要作用。肾上腺素能受体：能与去甲肾上腺素或肾上腺素结合受体总称。肾上腺素能效应都以-，-受体为中介。受体：1（1A，1B，1D）2（2A，2B，2C）受体：1，2，3肾上腺素受体全部已知亚型都属于G蛋白偶联受体超家族。药物化学外周神经系统药物第54页肾上腺素生物合成路径 由酪氨酸羟化酶（tyrosine hydroxylase）将酪氨酸苯环3位羟化生成多巴，再由芳香氨基酸脱羧酶将多巴脱羧生成多巴胺。之后在多巴胺b-羟化酶作用下生成去甲肾上腺素。在肾上腺髓质会继续发生甲基化生成肾上腺素。酪氨酸羟化是此过程限速步骤。药物化学外周神经系统药物第55页受体受体受体受体 分布分布分布分布 兴奋结果兴奋结果兴奋结果兴奋结果 兴奋受体药品用途 阻断受体药品用途 -受受受受体体体体 皮肤，黏皮肤，黏皮肤，黏皮肤，黏膜，内脏膜，内脏膜，内脏膜，内脏和腺体和腺体和腺体和腺体 a)引发血管、子宫收缩;b)外周阻力增加，血压升高 止血、止血、止血、止血、升压、升压、升压、升压、抗休克抗休克抗休克抗休克 改进微循环，治疗外周血管痉挛及血栓闭塞性脉管炎。1 1 1 1-受体受体受体受体 心脏心脏心脏心脏 心肌兴奋，收缩力增加，心率加紧，排血量增加，血压增加心脏骤停(普通不用)用于治疗心用于治疗心用于治疗心用于治疗心律失常、缓律失常、缓律失常、缓律失常、缓解心绞痛及解心绞痛及解心绞痛及解心绞痛及降低血压。降低血压。降低血压。降低血压。2 2 2 2-受体受体受体受体 支气管支气管支气管支气管 支气管平滑肌松弛、支气管平滑肌松弛、支气管平滑肌松弛、支气管平滑肌松弛、扩张血管扩张血管扩张血管扩张血管 平喘、改进微循环 药物化学外周神经系统药物第56页按作用方式分类按作用方式分类:A.A.直接作用药直接作用药 可直接与肾上腺素受体结合，兴奋受体而产生作用药可直接与肾上腺素受体结合，兴奋受体而产生作用药品；即肾上腺素受体激动剂。品；即肾上腺素受体激动剂。B.B.间接作用药间接作用药 不与肾上腺素受体结合，但能促进肾上腺素能神经末不与肾上腺素受体结合，但能促进肾上腺素能神经末梢释放递质，增加受体周围去甲肾上腺素浓度而发挥作用。梢释放递质，增加受体周围去甲肾上腺素浓度而发挥作用。C.C.混合作用药混合作用药 兼有直接和间接作用药品。兼有直接和间接作用药品。-苯乙胺衍生物苯乙胺衍生物苯乙胺衍生物苯乙胺衍生物 拟肾上腺素药品结构通式拟肾上腺素药品结构通式：药物化学外周神经系统药物第57页代表性拟肾上腺素药品 R1 R2 R3 R4 R5 -OH -OH -OH -H -CH3 肾上腺素-OH -OH -OH -H -H 去甲肾上腺素-OH -OH -OH -H -CH(CH3)2 异丙肾上腺素-OH -OH -H -H -H 多巴胺-OH -CH2OH -OH -H -C(CH3)3 沙丁胺醇-H -H -OH -CH3 -CH3 麻黄碱药物化学外周神经系统药物第58页1.肾上腺素 adrenaline性质性质：分子中存在邻苯二酚结构。遇空气或其它弱氧化剂、日光、热及微量分子中存在邻苯二酚结构。遇空气或其它弱氧化剂、日光、热及微量金属离子均能使其氧化生失活。金属离子均能使其氧化生失活。加入抗氧剂如焦亚硫酸钠可预防氧化。储备时应避光且防止与空气接加入抗氧剂如焦亚硫酸钠可预防氧化。储备时应避光且防止与空气接触触。碳上醇羟基经过形成氢键与受体相互结合，其立体结构对活性有显碳上醇羟基经过形成氢键与受体相互结合，其立体结构对活性有显著影响。著影响。肾上腺素：肾上腺素：R R构型是构型是S S构型构型1212倍。倍。药物化学外周神经系统药物第59页肾上腺素合成药物化学外周神经系统药物第60页临床应用肾上腺素易被消化液分解，不宜口服，常成盐酸盐或酒石酸注射使用。肾上腺素能够兴奋-和-受体，用于过敏性休克、心脏骤停和支气管哮喘抢救。阻止鼻黏膜和牙龈出血。药物化学外周神经系统药物第61页2.去甲肾上腺素 Norepinephrine作用于-受体，对-受体作用很弱；强烈收缩血管作用，临床上用于升高血压，静注治疗各种休克；兴奋心脏和抑制平滑肌作用较弱。药物化学外周神经系统药物第62页3.多巴胺 Dopamine体内合成去甲肾上腺素和肾上腺素前体。作用于-和-受体，对心脏1-受体有一定选择性。用于慢性心功效不全和休克抢救。药物化学外周神经系统药物第63页4.麻黄碱 Ephedrine从麻黄中分离提取得到；对-和-受体都有激动作用；极性降低，亲脂性增加，易透过血脑屏障进入CNS，含有较强中枢兴奋作用；口服有效，治疗支气管哮喘、过敏性反应、鼻塞及低血压等。苯环上无酚羟基，碳上带有一个甲基，空间位阻增大，不易被代谢，稳定性增加，活性低于肾上腺素，但作用时间比肾上腺素大大延长。药物化学外周神经系统药物第64页四个光学异构体中只有(-)-麻黄碱(1R，2S)有显著活性，为左旋体。药物化学外周神经系统药物第65页作用于(1,2）受体，扩张支气管，加紧心率。临床上用于治疗支气管哮喘，但会产生心脏兴奋副作用。5.异丙肾上腺素 Isoproterenol药物化学外周神经系统药物第66页6.沙丁胺醇 Salbutamol选择性2受体激动剂。对心脏1受体激动作用弱。口服有效，作用时间较长。临床上用于治疗支气管哮喘，哮喘型支气管炎和肺气肿患者支气管痉挛。疗效必定，安全可靠，剂型齐全，属于重镑炸弹药品。疗效必定，安全可靠，剂型齐全，属于重镑炸弹药品。药物化学外周神经系统药物第67页沙丁胺醇合成药物化学外周神经系统药物第68页N-取代基对，受体选择性有显著影响，若无取代基主要是受体样作用，取代基逐步增大，受体效应变强。2起平喘作用，1有心脏毒性。不一样取代基对受体亚型有选择性，如叔丁基只对2受体有作用，而异丙基对普通受体都有作用，如异丙肾上腺素。沙丁胺醇结构中叔丁氨基对其作用选择性至关主要。沙丁胺醇结构中叔丁氨基对其作用选择性至关主要。沙丁胺醇结构中叔丁氨基对其作用选择性至关主要。沙丁胺醇结构中叔丁氨基对其作用选择性至关主要。药物化学外周神经系统药物第69页增大N取代侧链药品：沙甲胺醇、沙美特罗长而无极性侧链也使作用强而持久，为当前治疗哮喘夜间发作和哮喘维持治疗理想药品。沙甲胺醇（沙甲胺醇（salmefamol）沙美特罗（沙美特罗（salmeterol）沙丁胺醇同类药品药物化学外周神经系统药物第70页其它2-受体激动剂吡布特罗吡布特罗 pirbuterol pirbuterol特布他林特布他林 terbutalineterbutaline克仑特罗克仑特罗 clenbuterolclenbuterol福莫特罗福莫特罗 formoterolformoterol药物化学外周神经系统药物第71页苯乙醇胺类拟肾上腺素药品构效关系药物化学外周神经系统药物第72页 第四节组胺第四节组胺H1H1受体拮抗剂受体拮抗剂Histamine H1-receptor antagonistsHistamine H1-receptor antagonistsHistamine H1-receptor antagonistsHistamine H1-receptor antagonists药物化学外周神经系统药物第73页简 介组胺是由组氨酸脱羧酶催化使组氨酸脱羧形成。是体内主要神经递质，参加很多复杂生理过程，通常与肝素蛋白质形成粒状复合物存在于肥大细胞中，受到外界刺激时，向细胞间液中释放组胺。分布于肺、胃肠道和皮肤；当变态反应或理化刺激(如食物，动物毛发，花粉，灰尘或多糖蛋白质等)时，释放组胺，肝素，蛋白水解酶，5-HT等，引发变态反应性或过敏性反应；这是因为游离组胺与肌体中对应受体作用而产生生理反应。药物化学外周神经系统药物第74页组胺与组胺各种受体亚型作用可产生不一样效应：n H1-R：存在于支气管、胃肠道平滑肌及其它各种组织。影响肠道、子宫、支气管等平滑肌收缩，毛细管壁舒张，血管壁渗透压增加，产生水肿和痒感。nH2-R：存在于胃及十二指肠细胞膜。促使胃酸增加，溃疡形成。nH3-R：存在于脑神经细胞及肥大细胞上，作用机制还未完全确定。药物化学外周神经系统药物第75页与组胺受体相对应，抗组胺药分为：H1-受体拮抗剂：用于治疗变态反应性疾病如过敏性哮喘，鼻炎和荨麻疹以及晕动症如晕车、船等。H2-受体拮抗剂：用于胃溃疡治疗，与质子泵抑制剂一起组成抗消化性溃疡药，在消化系统药品中介绍。药物化学外周神经系统药物第76页抗组胺药可阻断组胺释放，也可阻断组胺与受体结合。经典抗组胺药品（第一代）：脂溶性很高，经过血脑屏障进入中枢，产生中枢抑制副作用。另外对H1受体针对性不强，出现了抗其它神经递质副作用。非镇静H1受体拮抗剂（第二代）：中枢抑制作用很小或没有。药物化学外周神经系统药物第77页H1受体拮抗剂分类 药物化学外周神经系统药物第78页1.乙二胺类H1受体拮抗剂含有以下基本结构，式中Ar可为苯基、对位取代苯基或噻吩基；Ar常为苯基或2-吡啶基，R及R常为甲基，也可环合成杂环。抗组胺作用弱于其它结构类型，并含有中等程度中枢镇静作用，还可引发胃肠道功效紊乱，局部外用可引发皮肤过敏。药物化学外周神经系统药物第79页1.乙二胺类H1受体拮抗剂 芬苯扎胺芬苯扎胺 美吡拉敏美吡拉敏 phenbenzamine mepyraminephenbenzamine mepyramine 曲吡那敏曲吡那敏 安他唑啉安他唑啉 tripelennamine antazolinetripelennamine antazoline药物化学外周神经系统药物第80页2.氨基醚类H1受体拮抗剂用Ar（Ar）CHO-代替乙二胺类ArCH2（Ar）N-部分就成为氨基醚类。第一代氨基醚类H1受体拮抗剂有显著中枢镇静作用和抗胆碱作用，常见嗜睡、头晕、口干等不良反应，但胃肠道反应发生率较低。部分药品在惯用量时就可治疗失眠。对于两个芳基不一样氨基醚类手性药品，其S构型体活性通常高于R构型体。药物化学外周神经系统药物第81页2.氨基醚类H1受体拮抗剂 苯海拉明苯海拉明 diphenhydramine diphenhydramine 茶苯海明茶苯海明 dimenhydrinate dimenhydrinate 氯马斯汀氯马斯汀 clemastine clemastine 司他斯汀司他斯汀 setastinesetastine非镇静性抗组胺药，属于第二代抗组胺药品非镇静性抗组胺药，属于第二代抗组胺药品惯用抗晕动病药惯用抗晕动病药药物化学外周神经系统药物第82页3.丙胺类H1受体拮抗剂乙二胺类中ArCH2（Ar）N-被Ar（Ar）CH-置换，或将氨基醚类中-O-去掉，就成为丙胺类抗组胺药。与乙二胺类、氨基醚类、三环类等传统抗组胺药相比，丙胺类抗组胺作用较强而中枢镇静作用较弱，产生嗜睡现象较轻。药物化学外周神经系统药物第83页代表药品：马来酸氯苯那敏抗组胺作用较强，用量少，副作用小，适合用于小儿。临床主要用于过敏性鼻炎，皮肤黏膜过敏，荨麻疹，血管舒张性鼻炎，枯草热，接触性皮炎以及药品和食物引发过敏性疾病。副作用有嗜睡、口渴、多尿等。因含有一个手性中心，存在一对光学异构体。其S-构型右旋体活性比消旋体约强二倍，急性毒性也较小。R-构型左旋体活性仅为消旋体1/90。扑尔敏为消旋Chlorphenamine Maleate。药物化学外周神经系统药物第84页马来酸氯苯那敏合成药物化学外周神经系统药物第85页3.丙胺类H1受体拮抗剂烯丙酸基使其含有相当亲水性而难以进入中枢神经系统，故无镇静作用。E型（反式）异构体活性大大高于Z型（顺式）体。临床适合用于过敏性鼻炎、花粉病、荨麻疹、皮肤划痕症等。阿伐斯汀阿伐斯汀acrivastine acrivastine 药物化学外周神经系统药物第86页4.三环类H1受体拮抗剂将上述各类分子中两个芳环邻位相互连结，即组成三环类H1受体拮抗剂。X为氮原子，Y为硫原子时，即成为吩噻嗪类 X变成sp2杂化碳原子，Y为生物电子等排体-CH=CH-基置换，即成为赛庚啶 将赛庚啶深入衍化，产生氯雷他定赛庚啶赛庚啶药物化学外周神经系统药物第87页代表药品：氯雷他定4-（8-氯-5,6-二氢-11H-苯并5,6-环庚烷1,2-b吡啶-11-亚基-1-羧酸乙酯为强效选择性H1受体拮抗剂，但没有抗胆碱能活性和中枢神经系统抑制作用，属于第二代非镇静性抗组胺药。与其它三环类抗组胺药主要区分是，用中性氨基甲酸酯代替了碱性叔胺结构，此改变被认为直接造成其中枢镇静作用降低。药物化学外周神经系统药物第88页代表药品：氯雷他定在肝脏快速而广泛地代谢，代谢产物主要为去乙氧羧基氯雷他定（地氯雷他定，Desloratadine），仍含有H1受体拮抗作用，结合后经肾消除。药物化学外周神经系统药物第89页氯雷他定合成药物化学外周神经系统药物第90页5.哌嗪类 H1受体拮抗剂用Ar（Ar）CHN-代替乙二胺类ArCH2（Ar）N-，并将两个氮原子组成一个哌嗪环，就组成了哌嗪类抗组胺药。这类药品除含有较强H1受体拮抗剂作用外，又各有特点，有有平喘效果；有含有抗晕动作用；还有含有钙离子通道阻断作用。药物化学外周神经系统药物第91页代表药品：盐酸西替利嗪2-4-（4-氯苯基）苯基甲基-1-哌嗪基乙氧基乙酸二盐酸盐 因为Cetirizine易离子化，不易透过血脑屏障，进入中枢神经系统量极少，属于非镇静性抗组胺药，是第二代抗组胺药代表药品之一。服药后，cetirizine很快和很好地被吸收，作用时间长。绝大部分未起改变而经肾消除。未见心脏毒副作用。药物化学外周神经系统药物第92页5.哌嗪类 H1受体拮抗剂美克洛嗪美克洛嗪 meclozine meclozine 桂利嗪桂利嗪 cinnarizine cinnarizine 氟桂利嗪氟桂利嗪 flunarizineflunarizine药物化学外周神经系统药物第93页6.哌啶类H1受体拮抗剂限制药品进入中枢和提升药品对H1受体选择性，使设计和寻找新型抗组胺药指导思想，并由此发展出了非镇静性（Nonsedative）H1受体拮抗剂。前述Clemastine（氨基醚类）、Acrivastine（丙胺类）、Loratadine（三环类）和Cetirizine（哌嗪类）都属于非镇静性H1受体拮抗剂。Acrivastine和Cetirizine就是经过引入亲水性基团使药品难以经过血脑屏障进入中枢，克服镇静作用。而Clemastine和Loratadine则是对外周H1受体有较高选择性，防止中枢副作用。其它非镇静性抗组胺药大多属于哌啶类选择性外周H1受体拮抗剂。药物化学外周神经系统药物第94页代表药品：咪唑斯汀不具中枢镇静作用，但优于其它第二代H1受体拮抗剂含有双重作用：组胺H1受体拮抗剂；有效抑制其它炎性介质释放。不良反应极少，无显著抗胆碱能样作用，对体重影响极弱，尤其是当剂量增加达推荐剂量4倍也未发觉显著心脏副作用。主要代谢路径为在肝中葡萄糖醛酸化，不经450代谢，且其代谢物无抗组胺活性。药物化学外周神经系统药物第95页咪唑斯汀合成药物化学外周神经系统药物第96页组胺H1受体拮抗剂结构特点药物化学外周神经系统药物第97页 第五节第五节 局部麻醉药局部麻醉药 Local AnestheticsLocal Anesthetics药物化学外周神经系统药物第98页全身麻醉药和局部麻醉药麻醉药分为全身麻醉药和局部麻醉药。全身麻醉药作用于中枢神经系统，包含吸入性麻醉药和静脉注射麻醉药，使其受到可逆性抑制，从而使意识、感觉尤其是痛觉消失和骨骼肌松弛。局部麻醉药作用于神经末梢或神经干，可逆性地阻断感觉神经冲动传导，在意识清醒条件下引发局部组织暂时痛觉消失，方便顺利地进行外科手术。药物化学外周神经系统药物第99页局部麻醉药以普鲁卡因为代表酯类和以利多卡因为代表酰胺类为主。还包含氨基醚类、氨基酮类、氨基甲酸酯类、脒类等各种结构类型。构效关系不显著。局麻药发展提供了从天然活性产物入手进行药化研究经典例证。药物化学外周神经系统药物第100页 1860年从古柯树叶中提取到一个生物碱，命名年从古柯树叶中提取到一个生物碱，命名为可卡因（为可卡因（Cocaine），），1884年作为局麻药应用。年作为局麻药应用。可卡因有兴奋中枢作用，已成为国际上主要毒品可卡因有兴奋中枢作用，已成为国际上主要毒品之一。之一。药物化学外周神经系统药物第101页用其它羧酸代替，麻醉作用降低或消失药效基团。甲氧羰基去掉有活性，说明并非必需基团。把双环打开，仍有活性，说明双环结构并非必需基团。N上甲基去掉有活性，说明并非必需基团。药物化学外周神经系统药物第102页18901890年证实苯佐卡因含年证实苯佐卡因含有局部麻醉作用。有局部麻醉作用。19041904年开发出了普鲁卡因。年开发出了普鲁卡因。至此，局麻药基本结构得至此，局麻药基本结构得以确认。以确认。药物化学外周神经系统药物第103页1.苯甲酸酯类局麻药化学名：化学名：4-氨基苯甲酸氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯盐酸（二乙氨基）乙酯盐酸盐盐临床广泛应用，含有良好局部麻醉作用，毒性低，临床广泛应用，含有良好局部麻醉作用，毒性低，无成瘾性；用于浸润麻醉、阻滞麻醉、腰麻等。无成瘾性；用于浸润麻醉、阻滞麻醉、腰麻等。盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因药物化学外周神经系统药物第104页性 质判别：芳香族第一胺反应 在稀盐酸中与亚硝酸钠生成重氮盐，加碱性-萘酚试液，生成猩红色偶氮染料。在酸性下与对二甲氨基苯甲醛缩合形成黄色Schiff碱。芳伯胺基易被氧化变色，pH及温度升高、紫外线、氧、重金属离子等均可加速氧化。所以，在注射剂制备中要控制pH和温度，通入惰性气体，加入抗氧剂及金属离子掩蔽剂等稳定剂。药物化学外周神经系统药物第105页盐酸普鲁卡因合成盐酸普鲁卡因合成药物化学外周神经系统药物第106页Procaine易水解失效，不易贮存且连续时间短，需对其进易水解失效，不易贮存且连续时间短，需对其进行结构改造。行结构改造。苯环上以其它基苯环上以其它基团取代，因空间团取代，因空间位阻和电性效应位阻和电性效应使酯基水解减慢，使酯基水解减慢，作用增强，如氯作用增强，如氯普鲁卡因。普鲁卡因。氨基以烷氨基取氨基以烷氨基取代，局麻作用和代，局麻作用和毒性均增加，如毒性均增加，如丁卡因。丁卡因。侧链碳链改变，侧链碳链改变，使麻醉作用时间使麻醉作用时间延长，稳定性增延长，稳定性增加。加。以以S代替酯键代替酯键中中O，则脂溶，则脂溶性增中大，显性增中大，显效快。效快。药物化学外周神经系统药物第107页其它同类药品药物化学外周神经系统药物第108页利多卡因，1943年首次合成，比普鲁卡因强29倍，维持时间延长一倍，毒性也对应增大；含有抗心律失常作用，还用于治疗室性心动过速和频发室性早搏。酰胺键代替酯键，而且胺基和羰基位置交换，组成了酰胺类局部麻醉药基本结构。2.酰胺类局麻药药物化学外周神经系统药物第109页N-(2,6-二甲苯基)-2-(二乙氨基)乙酰胺盐酸盐酰胺键比酯键稳定，且酰胺键两个邻位上都有甲基取代，有空间位阻，从而不易水解，体内酶解速度比较慢，所以比普鲁卡因作用强、维持时间长和毒性大。性质药物化学外周神经系统药物第110页利多卡因合成药物化学外周神经系统药物第111页盐酸达克罗宁，刺激大，仅作表面麻醉药。以电子等排体CH2代替O，得到氨基酮类。3.氨基酮类局麻药氨基酮类局麻药药物化学外周神经系统药物第112页局部麻醉药构效关系亲脂性部分亲脂性部分可为芳烃、芳杂环，以苯环作用较强。可为芳烃、芳杂环，以苯环作用较