药物代谢动力学专题知识宣讲专家讲座.pptx

第 二 章 药品代谢动力学Pharmacokinetics药物代谢动力学专题知识宣讲第1页掌握w药品在体内跨膜转运规律和影响原因w吸收、首关消除、肝药酶及肝肠循环w生物利用度w一级消除动力学概念、特点、基本公式w半衰期、表观分布容积、稳态血药浓度药物代谢动力学专题知识宣讲第2页熟悉w主动转运、易化扩散w分布：血浆蛋白结合率、药品与血浆蛋白结合特点、再分布、血脑屏障、胎盘屏障w生物转化：药酶抑制剂、药酶诱导剂w零级消除动力学概念、特点、基本公式w消除速率常数、血浆去除率、负荷剂量药物代谢动力学专题知识宣讲第3页药品代谢动力学药品代谢动力学(pharmacokinetics)Pharmacokinetics简称药动学，主要研究药品体内过程及体内药品浓度随时间改变规律。药物代谢动力学专题知识宣讲第4页第一节第一节 药品体内过程药品体内过程Process of Drug in the Body药品经过给药部位进入直至排出机体过程。药品体内过程包含药品吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)和排泄(excretion)，即ADME四个基本过程。代谢和排泄都是药品在体内逐步消失过程，统称为消除(elimination)。药物代谢动力学专题知识宣讲第5页药物代谢动力学专题知识宣讲第6页一、药品转运转运类型w主动转运 Active Transportw简单扩散w易化扩散被动转运Passive Transport药物代谢动力学专题知识宣讲第7页Active Transport逆浓度差转运逆浓度差转运消耗能量消耗能量需要载体需要载体饱和性饱和性竞争性竞争性药物代谢动力学专题知识宣讲第8页需要载体需要载体饱和性饱和性竞争性竞争性易化扩散易化扩散Facilitated diffusion顺浓度差转运顺浓度差转运不消耗能量不消耗能量药物代谢动力学专题知识宣讲第9页不需要载体不需要载体无饱和性无饱和性无竞争性无竞争性简单扩散简单扩散Simple diffusion顺浓度差转运顺浓度差转运不消耗能量不消耗能量药物代谢动力学专题知识宣讲第10页Simple diffusion主要影响原因主要影响原因为体内大多数药品转运方式 主要受到药品溶解性和解离性等理化特征影响脂溶性强药品轻易跨膜转运水溶性强药品难于跨膜转运药物代谢动力学专题知识宣讲第11页离子障 ion trapping 离子型药品被限制在使其变成离子膜那一侧，不可自由穿透。即非离子型即分子型脂溶性好，可自由穿透。药物代谢动力学专题知识宣讲第12页许多药品是弱酸或弱碱性弱酸性或弱碱性药品离子化程度由其pKa及其所在溶液pH而定。pKa:药品在溶液中50离子化时pH药物代谢动力学专题知识宣讲第13页Handerson-Hasselbalch公式药物代谢动力学专题知识宣讲第14页吸收 Absorptionw药品自给药部位经细胞组成屏蔽膜进入血液循环过程w药品作用快慢与其吸收速度相关药物代谢动力学专题知识宣讲第15页（一）胃肠道给药方式 吸收部位口服（per os）小肠粘膜舌下（sublingual）颊粘膜直肠（per rectum）直肠粘膜首关消除 first pass elimination药物代谢动力学专题知识宣讲第16页First Pass Elimination 药品在肠道吸收后，经过门脉进入肝脏，部分药品在经过肠黏膜及肝脏时被灭活代谢，使进入体循环药量降低，药效也随之下降现象药物代谢动力学专题知识宣讲第17页（二）注射给药（二）注射给药w静脉注射intravenous injection,ivw静脉滴注intravenous infusion,iv in dropw肌内注射intramuscular injection，imw皮下注射subcutaneous injection,sc药物代谢动力学专题知识宣讲第18页（三）呼吸道给药 吸收快速，不受首过影响（四）经皮给药药物代谢动力学专题知识宣讲第19页分布 Distribution药品经过血液循环向全身各部输送过程 影响原因：体液pH和药品理化性质与组织蛋白亲和力局部血流量血浆蛋白结合率特殊细胞屏障（血脑、血眼、胎盘）药物代谢动力学专题知识宣讲第20页体液体液pH与药品与药品pKa胞内pH7,胞外pH74 弱酸性药在胞外稍高，弱碱性药胞内稍多 中毒时，碱化血液，弱酸性药从脑血，再肾排出药物代谢动力学专题知识宣讲第21页与组织亲和力与组织亲和力大多数药品在体内分布是不均匀，展现一定器官选择性药品一个储存现象不可逆组织结合与药品不良反应相关药物代谢动力学专题知识宣讲第22页器官血流量与再分布药品再分布 redistribution血管心肝脑脂肪 药品先分布于血流量大组织器官，随即向其它组织器官转移这种现象药物代谢动力学专题知识宣讲第23页血浆蛋白结合率w血中与蛋白结合药品占总药量百分数wD D D+P DPD+P DPw暂时失活、可逆性、动态平衡、暂时储库w特异性低、竞争结合、置换现象w血浆蛋白过少或变质，蛋白结合率，易中毒药物代谢动力学专题知识宣讲第24页特殊细胞屏障 一些器官组织特殊解剖结构限制药品转运而形成特殊屏障w血脑屏障(blood-brain barrier)w血眼屏障(blood-ocular barrier)w胎盘屏障(placental barrier)药物代谢动力学专题知识宣讲第25页血脑屏障w在组织学上由血-脑、血-脑脊液及脑脊液-脑三种屏障组成。w高脂溶性药品可经过脂质膜转运进入中枢神经系统。w在脑膜炎或脑炎时，对药品通透性可增加。药物代谢动力学专题知识宣讲第26页血眼屏障u循环血液与眼球内组织液之间屏障u包含血房水屏障、血视网膜屏障等结构u使全身给药时药品在眼球内难以到达有效浓度u大部分眼病有效药品治疗是局部给药药物代谢动力学专题知识宣讲第27页胎盘屏障胎盘屏障w胎儿胎盘绒毛与孕妇子宫血窦间屏障。w全部药品均能从孕妇体内经过胎盘进入胎儿体内，只是程度、快慢差异。w妊娠期应尽可能防止用药,尤其对胎儿有影响药品,以策安全。药物代谢动力学专题知识宣讲第28页(三)生物转化(biotransformation)药品作为外源性物质在体内发生化学结构改变称为生物转化或药品代谢主要器官肝脏本质：药品在体内温和环境中经酶促作用产生生物化学反应形成新化合物药物代谢动力学专题知识宣讲第29页生物转化过程 相 氧化(oxidation)、还原(reduction)、水解(hydrolysis)，极性增加，大多数药品失活主要酶：肝药酶(cytochrome P450,CYP)相 结合(conjugation)，极性深入增加主要酶：葡萄糖醛酸转移酶药物代谢动力学专题知识宣讲第30页 肝药酶 即肝微粒体细胞色素P-450酶系统，由70余种同功酶组成，是一类非专一性酶，主要存在于肝细胞内质网中，参加数百种药品生物转化。药物代谢动力学专题知识宣讲第31页主要特点 w生物转化主要酶w选择性低、活性有限w变异性较大，个体差异大w易受药品诱导或抑制（药品相互作用）药物代谢动力学专题知识宣讲第32页酶诱导和酶抑制能够增强CYP酶活性药品称为酶诱导剂(enzyme inducer)能够减弱CYP 酶活性药品称为酶抑制剂(enzyme inhibiter)适用药品时，酶诱导剂可使适用药品效应减弱，而酶抑制剂可使适用药品效应增强药物代谢动力学专题知识宣讲第33页(四)排泄 Excretion药品及其代谢物经机体排泄或分泌器官排出体外过程称为药品排泄。主要器官：肾脏 药物代谢动力学专题知识宣讲第34页排泄特点排泄特点：u大多为被动转运，少数属于主动转运u药品或代谢物浓度较高时既含有治疗价值，同时又会造成不良反应u排泄器官功效障碍时均能引发排泄速率减慢，使药品蓄积、血浓度增加而造成中毒，此时应依据排泄速率减慢程度调整用药剂量或给药间隔药物代谢动力学专题知识宣讲第35页1肾脏排泄 Renal excretion 肾小球滤过(glomerular filtration)或和肾小管主动分泌(active tubule secretion)进入肾小管腔内，此时，非离子化药品可再透过生物膜由肾小管被动重吸收(passive tubule reabsorption)。药物代谢动力学专题知识宣讲第36页filtrationreabsorptionsecretion药物代谢动力学专题知识宣讲第37页影响肾脏排泄原因改变尿液pH值能够显著改变弱酸性或弱碱性药品解离度，从而调整药品重吸收程度 经肾小管主动分泌药品，假如将由同一载体转运药品适用时，可发生竞争性抑制(competitive inhibition)现象（丙磺舒+青霉素）药物代谢动力学专题知识宣讲第38页2.胆汁排泄 Biliary excretion 肝肠循环 hepato-enteral circulation 由肝细胞分泌到胆汁中一些与葡萄糖醛酸结合型代谢产物，经胆汁排泄到小肠后被肠道细菌水解成为原型药品，又被肠粘膜上皮细胞重吸收由肝门静脉进入全身循环这种现象药物代谢动力学专题知识宣讲第39页3.肠道排泄主要为未被吸收口服药品随胆汁排泄到肠道药品由肠粘膜主动分泌排入肠道药品药物代谢动力学专题知识宣讲第40页4 肺排泄w是一些挥发性药品主要排泄路径w影响原因：药品血中溶解度 肺血流量 呼吸速率药物代谢动力学专题知识宣讲第41页5.5.其它路径排泄其它路径排泄许多药品可经过唾液、乳汁、汗液、泪液排泄临床意义：在临床上就可测定唾液中药浓度来进行血药浓度监测。弱碱性药品在乳汁中可达较高浓度，经过哺乳进入婴儿体内产生药效或不良反应。药物代谢动力学专题知识宣讲第42页第三节 房室模型 Compartment Modelw是药动学研究中按药品在体内转运速率差异，以试验与理论相结合设置数学模型w是一个抽象地假设机体是一个不分详细器官或组织、只按药品转运速率划分为不一样房室系统药物代谢动力学专题知识宣讲第43页一室模型和二室模型药物代谢动力学专题知识宣讲第44页一室模型 one compartment modelw假定身体由一个房室组成，给药后药品马上均匀地分布于整个房室，并以一定速率从该室消除w单次静注给药时，时量(对数浓度)曲线呈单指数消除药物代谢动力学专题知识宣讲第45页二室模型 two compartment modelw假定身体由两个房室组成，即中央室(血流丰富器官如心、肝、肾)和周围室(血流量少器官如骨、脂肪)w单次静注给药时，时量(对数浓度)曲线呈双指数衰减即分为分布相和消除相药物代谢动力学专题知识宣讲第46页第四节第四节 体内药量改变时间过程体内药量改变时间过程u药品体内过程造成在不一样器官、组织、体液间药品浓度随时间改变而改变，此称药品时量关系u时间为横坐标，药品浓度(或对数浓度)为纵坐标绘制图形，称为药品浓度时间曲线图(concentration-time curve，C-T)，也称时量曲线。药物代谢动力学专题知识宣讲第47页代代谢谢排排泄泄相相吸吸收收分分布布相相潜伏期潜伏期 单次血管外给药药时曲线使用期使用期残留期残留期药物代谢动力学专题知识宣讲第48页w药品经血管外给药吸收后血药浓度最大值称为药峰浓度(peak concentration,Cmax)w到达药峰浓度所需时间即为达峰时间(peak time,tmax)w反应药品吸收快慢主要指标药物代谢动力学专题知识宣讲第49页血药浓度血药浓度-时间曲线下面积时间曲线下面积 area under the curve，AUCu横坐标轴和药时曲线之间所围成面积u简称曲线下面积u表示吸收进入血循环药品相对量u求参数，如CL、生物利用度药物代谢动力学专题知识宣讲第50页第五节 药品消除动力学u代谢和排泄都是药品在体内逐步消失过程，统称为消除（elimination）u体内某一部位药品降低速度dx/dt与该部位药量C关系符合：dC/dt=-kCN（N0）药物代谢动力学专题知识宣讲第51页恒比消除（一级速率过程）first-order rate process单位时间内体内药品按恒定百分比消除公式为：(1)公式中指数为1，所以称此速率类型为一级速率或一级动力学 (first-order kinetics)药物代谢动力学专题知识宣讲第52页first-order kinetics 药代动力学特征u药品消除速率与当初药量或浓度一次方成正比（恒比消除）uC-t图为指数衰减曲线，lgC-t图为直线w同一药品t1/2恒定，与剂量无关（t1/2=0.693/k),增加剂量不能延长药品作用维持时间w 大多数药品按此消除药物代谢动力学专题知识宣讲第53页first-order kinetics Concentration-time curve and logarithm concentration-time curve of the first-order kinetics.药物代谢动力学专题知识宣讲第54页恒量消除（零级速率过程）zero-order rate process单位时间内体内药品按恒定量消除。公式为：因其C指数为零，所以称为零级速率或零级动力学(zero-order kinetics)。药物代谢动力学专题知识宣讲第55页zero-order kinetics 药代动力学特征u药品消除速率与当初药量或浓度无关（恒量消除）uC-t图为直线，lgC-t图为指数衰减曲线 t1/2与当初药量或浓度相关，并与之成正比（t1/2=C0/2k0),t1/2随C下降而缩短（剂量依赖半衰期）发生于体内药量相对过高时药物代谢动力学专题知识宣讲第56页zero-order kinetics Concentration-time curve and logarithm concentration-time curve of the zero-order kinetics.药物代谢动力学专题知识宣讲第57页非线性消除（米曼氏速率）少部分药品小剂量时以一级速率消除，而在大剂量时以零级速率消除。描述这类药品消除速率需要将两种速率类型结合起来，通常以米-曼氏方程式描述，即Michaelis-Menten方程式。药物代谢动力学专题知识宣讲第58页第六节 药动学参数及其意义Pharmacokinetic Parameters药物代谢动力学专题知识宣讲第59页表观分布容积(Apparent volume of distribution，Vd)假设体内药品均匀分布时，由血药浓度推算得到药品分布体液容积，单位惯用Lkg，也有用L静注推注时：式中D为已知给药量，C为初始浓度；D和C则是任意时间体内药量与血药浓度。药物代谢动力学专题知识宣讲第60页Vd意义u用来估算血容量及体液量u反应药品分布广泛性或与组织结合程度u依据药品分布容积调整剂量药物代谢动力学专题知识宣讲第61页血浆去除率(Plasma clearance，CL)单位时间内机体或某消除器官能消除相当于多少容积血浆中所含药品，单位为：Lh-1或Lkgh-1。CL总CL肝CL肾CL其它反应机体去除药品能力，与机体肝、肾等去除药品器官功效状态亲密相关药物代谢动力学专题知识宣讲第62页生物利用度(bioavailability，F)药品经血管外(extravascular,ev)给药后能被吸收进入体循环百分数绝对生物利用度相对生物利用度药物代谢动力学专题知识宣讲第63页生物利用度速度药物代谢动力学专题知识宣讲第64页半衰期 (half-life，t1/2)w血浆中药品浓度下降二分之一所需时间w按一级速率消除药品t1/2为一恒定值w按一级速率消除药品，单次给药后，经45个t1/2体内药量基本消除完成；每间隔一个t1/2用药一次，则给药45个t1/2后体内药品累积量可到达稳态浓度水平w会因年纪、合并用药、疾病等原因而改变药物代谢动力学专题知识宣讲第65页稳态血药浓度稳态血药浓度 属于一级动力学消除药品，在恒量恒速重复屡次给药45个t1/2后，给药量与消除量到达动态平衡，体内药品总量不再增加而到达稳定状态，曲线趋向平稳，此时血药浓度称为稳态血药浓度(steady state concentration，Css)，也称为坪值(plateau)。药物代谢动力学专题知识宣讲第66页在到达Css时，血药浓度伴随给药路径不一样可有程度不一样波动幅度，其最高值称峰浓度(Cssmax)，最低值称谷浓度(Cssmin)静脉滴注给药血药浓度上升最为平稳而且无波动静脉注射给药或其它路径给药在药品吸收速度很快时，血药浓度波动幅度最大，在给药间隔为t1/2时，可到达Cssmax二分之一药物代谢动力学专题知识宣讲第67页峰浓度峰浓度(Cssmax)谷浓度谷浓度(Cssmin)Fig.3-11 Schematic representation of fundamental Fig.3-11 Schematic representation of fundamental pharmacokinitic relationships for repeated administration of pharmacokinitic relationships for repeated administration of drugs.In the figure:(A)a drug is adiminstered in one dose at drugs.In the figure:(A)a drug is adiminstered in one dose at interval of interval of t1/2,and(B)a drug is given in two doses firstly t1/2,and(B)a drug is given in two doses firstly and then added in one dose at intervals of t1/2.and then added in one dose at intervals of t1/2.药物代谢动力学专题知识宣讲第68页稳态浓度意义w其高低与给药总量成正比w其波动幅度与给药间隔成正比w到达稳态浓度时间与t1/2成正比药物代谢动力学专题知识宣讲第69页负荷剂量负荷剂量(loading dose)给药法给药法u为了使血药浓度快速到达所需要水平，在常规给药前应用一次剂量。u其实际上是将Css时体内药品累计量加上每次给药量看成负荷剂量一次性给药，再按每次给药量维持，每次给药量恰好等于Css时体内药品消除量。药物代谢动力学专题知识宣讲第70页