药物合成反应专家讲座.pptx

Organic Reactions for Drug Synthesis第七章第七章 还原反应还原反应 Reduction Reaction 药物合成反应第1页Organic Reactions for Drug Synthesis化学反应化学反应无机化学：研究无机化合物性质和反应无机化学：研究无机化合物性质和反应各种单质，合金各种单质，合金各种氧化物，氢化物，硫化物各种氧化物，氢化物，硫化物各种酸、碱、盐类各种酸、碱、盐类有机化学：研究碳氢化合物性质和反应有机化学：研究碳氢化合物性质和反应组成生命主要物质组成生命主要物质氨基酸，核苷酸，脂肪酸氨基酸，核苷酸，脂肪酸糖类，烃类，脂类，醇类，胺类糖类，烃类，脂类，醇类，胺类小分子聚合组成大分子小分子聚合组成大分子药物合成反应第2页Organic Reactions for Drug Synthesis氧化反应和还原反应共同存在氧化反应和还原反应共同存在一个物质被氧化，另一个物质一个物质被氧化，另一个物质被还原被还原无机化学：无机化学：氧化：失去电子氧化：失去电子还原：得到电子还原：得到电子第一节、氧化还原反应概述第一节、氧化还原反应概述药物合成反应第3页Organic Reactions for Drug Synthesis氧化还原反应氧化还原反应有机化学：价位不变，电子云密度改变有机化学：价位不变，电子云密度改变氧化：失去氢原子，或增加氧原子氧化：失去氢原子，或增加氧原子还原：得到氢原子，或失去氧原子还原：得到氢原子，或失去氧原子药物合成反应第4页Organic Reactions for Drug Synthesis有机化学还原反应有机化学还原反应药物合成反应第5页Organic Reactions for Drug Synthesis有机化合物还原反应机理有机化合物还原反应机理亲核反应：亲核加成亲核反应：亲核加成金属氢化物对羰基化合物还原如LiAlH4,LiBH4,NaBH4,等药物合成反应第6页Organic Reactions for Drug Synthesis有机化合物还原反应机理有机化合物还原反应机理亲核反应：亲核加成亲核反应：亲核加成金属氢化物对羰基化合物还原金属氢化物对羰基化合物还原如如LiAlH4,LiBH4,NaBH4,等等金属氢化物对不饱和氮化合物还原金属氢化物对不饱和氮化合物还原如硝基，氰基，肟如硝基，氰基，肟烷氧基铝对羰基化合物还原烷氧基铝对羰基化合物还原甲酸及其衍生物对醛、酮还原胺化甲酸及其衍生物对醛、酮还原胺化水合肼对醛、酮还原（水合肼对醛、酮还原（Wolff-Kishner)药物合成反应第7页Organic Reactions for Drug Synthesis有机化合物还原反应机理有机化合物还原反应机理亲电反应：亲电加成亲电反应：亲电加成硼烷制备硼烷制备硼烷对不饱烃化合物还原硼烷对不饱烃化合物还原硼烷对羰基化合物还原硼烷对羰基化合物还原（不还原酰氯）（不还原酰氯）药物合成反应第8页Organic Reactions for Drug Synthesis有机化合物还原反应机理有机化合物还原反应机理自由基反应机理自由基反应机理电子从活泼金属表面转移到被还原基团，形成负离子电子从活泼金属表面转移到被还原基团，形成负离子和自由基，从介质获取质子，然后再动金属表面获取和自由基，从介质获取质子，然后再动金属表面获取一个电子，再从溶剂中获取一个质子。一个电子，再从溶剂中获取一个质子。氢化还原机理氢化还原机理氢化氢解机理氢化氢解机理药物合成反应第9页Organic Reactions for Drug Synthesis有机化合物还原反应机理有机化合物还原反应机理自由基反应机理自由基反应机理碱金属芳香环还原（碱金属芳香环还原（Birch reduction)Na/液氨将芳香环还原成非共轭二烯，自由基机理同上液氨将芳香环还原成非共轭二烯，自由基机理同上活泼金属对羰基化合物还原活泼金属对羰基化合物还原 锌锌-汞齐还原醛、酮汞齐还原醛、酮Mg还原酮形成还原酮形成pinacolNa还原羧酸酯形成酮醇（还原羧酸酯形成酮醇（acylion condensation 偶姻缩合）偶姻缩合）活泼金属对不饱和氮化合物还原活泼金属对不饱和氮化合物还原硝基、肟、偶氮化合物从结束表面取得电子，从介质中取得质子硝基、肟、偶氮化合物从结束表面取得电子，从介质中取得质子含硫化合物对不饱和氮化合物还原含硫化合物对不饱和氮化合物还原硫为电子供体，水或醇介质为质子供体硫为电子供体，水或醇介质为质子供体活泼金属（如活泼金属（如Na,Li）脱卤素、硫）脱卤素、硫活泼金属为电子供体，介质为质子供体活泼金属为电子供体，介质为质子供体药物合成反应第10页Organic Reactions for Drug Synthesis有机化合物还原反应机理有机化合物还原反应机理非均相催化反应机理非均相催化反应机理过程：底物分子向催化剂表面活性中心扩散、吸附、加氢、解吸、向介质扩散过程：底物分子向催化剂表面活性中心扩散、吸附、加氢、解吸、向介质扩散 机理：机理：催化转移氢化：供氢体为有机化合，如环己烯，四氢化萘，乙醇，异丙醇催化转移氢化：供氢体为有机化合，如环己烯，四氢化萘，乙醇，异丙醇药物合成反应第11页Organic Reactions for Drug Synthesis不一样官能团加氢难易次序表不一样官能团加氢难易次序表(易易难难)药物合成反应第12页Organic Reactions for Drug Synthesis不一样官能团加氢难易次序表不一样官能团加氢难易次序表(易易难难)药物合成反应第13页Organic Reactions for Drug Synthesis不一样官能团加氢难易次序表不一样官能团加氢难易次序表(易易难难)药物合成反应第14页Organic Reactions for Drug Synthesis第二节、不饱和烃还原第二节、不饱和烃还原 1.多相（非均相）催化氢化法多相（非均相）催化氢化法（催化剂（催化剂 Ni,Pd,Pt）非均相催化氢化五个连续步骤非均相催化氢化五个连续步骤a:a:作用物分子向催化剂界面扩散作用物分子向催化剂界面扩散;b:b:作用物分子向催化剂表面吸附作用物分子向催化剂表面吸附(物理和化学物理和化学););c:c:作用物分子向催化剂表面发生化学反应作用物分子向催化剂表面发生化学反应;d:d:产物分子在催化剂表面解析产物分子在催化剂表面解析;e:e:产物分子由催化剂界面向介质扩展。产物分子由催化剂界面向介质扩展。一，一，炔、烯烃还原炔、烯烃还原药物合成反应第15页Organic Reactions for Drug Synthesis普通决速步骤主要为吸附和解吸两步普通决速步骤主要为吸附和解吸两步物理吸附物理吸附(范德华吸附范德华吸附):作用物分子在作用物分子在cat表面浓集，表面浓集，为物理作用力，无选择性多分子吸附。为物理作用力，无选择性多分子吸附。化学吸附：化学键引发，形成新化学键，生成活化吸化学吸附：化学键引发，形成新化学键，生成活化吸附中间物，降低活化能，使氢化进行。附中间物，降低活化能，使氢化进行。多相催化氢化法多相催化氢化法药物合成反应第16页Organic Reactions for Drug Synthesis活化中心：活化中心：催化剂表面晶格上有很高活性特定部位，如：催化剂表面晶格上有很高活性特定部位，如：原子、离子。有若干原子有规则排列而成一原子、离子。有若干原子有规则排列而成一个小区域。作用物分子结构与活性中心结构个小区域。作用物分子结构与活性中心结构间有一定几何对应关系，才能发生化学吸附，间有一定几何对应关系，才能发生化学吸附，表现出催化活性。表现出催化活性。催化剂催化剂药物合成反应第17页Organic Reactions for Drug Synthesis多相催化氢化反应历程多相催化氢化反应历程(1)H1)H2 2在在catcat表面活性中心发生化学吸附表面活性中心发生化学吸附;(2)C=C+cat -(2)C=C+cat -络合物络合物;(3)(3)活化活化H H 半氢化状态中间物半氢化状态中间物;(4)H(4)H2 2进行顺式加成进行顺式加成 烷烃。烷烃。药物合成反应第18页Organic Reactions for Drug Synthesis镍（镍（Nickle）催化剂）催化剂:Raney 镍，载体镍，还原镍等镍，载体镍，还原镍等特点：价廉易得，还原范围广特点：价廉易得，还原范围广Raney镍镍(活性镍活性镍)：多孔海绵状骨架结构金属微：多孔海绵状骨架结构金属微粒粒(比表面积大比表面积大)中性或弱碱性中性或弱碱性：还原炔、烯、硝基、氰基，羰基、：还原炔、烯、硝基、氰基，羰基、芳杂环，芳稠环，芳杂环，芳稠环，C-X,C-S等；等；不还原羧酸、酯、酰胺、苯不还原羧酸、酯、酰胺、苯等；等；酸性下无活性酸性下无活性催化剂催化剂药物合成反应第19页Organic Reactions for Drug SynthesisRaney Ni制备制备Ni-Al+6NaOHNi+2Na3AlO3+3H2不一样条件制得不一样型号W1-W8活性检验：干燥Raney Ni空气中自燃保留：乙醇覆盖，低温保留催化剂催化剂药物合成反应第20页Organic Reactions for Drug Synthesis钯钯(Pd，Palladium)催化剂：催化剂：载体钯：加入多孔物质载体（活性炭、载体钯：加入多孔物质载体（活性炭、CaCOCaCO3 3、BaSOBaSO4 4、硅藻土、硅藻土、AlAl2 2O O3 3)，增大比表面，增大活性。，增大比表面，增大活性。特点：催化活性大，常温常压，适应于中性或酸性反特点：催化活性大，常温常压，适应于中性或酸性反应条件应条件催化剂催化剂药物合成反应第21页Organic Reactions for Drug Synthesis铂（铂（Pt,Platinum）催化剂）催化剂:催化剂催化剂不适合有机硫、胺类物质氢化不适合有机硫、胺类物质氢化药物合成反应第22页Organic Reactions for Drug Synthesis影响多相氢化原因影响多相氢化原因药物合成反应第23页Organic Reactions for Drug Synthesis抑制剂抑制剂：引入少许物质使催化剂活性在某首先受：引入少许物质使催化剂活性在某首先受到抑制，但经过适当处理之后能够恢复，则称为到抑制，但经过适当处理之后能够恢复，则称为阻化，使催化剂阻化物质称为抑制剂。阻化，使催化剂阻化物质称为抑制剂。如如Lindlar Lindlar 催化剂催化剂 Pd/CaCO3+Pd/CaCO3+喹啉喹啉毒剂：毒剂：因为引入少许杂质使催化剂活性不可逆地因为引入少许杂质使催化剂活性不可逆地大大降低，甚至完全丧失，此现象称催化剂中毒，大大降低，甚至完全丧失，此现象称催化剂中毒，使催化剂中毒物质称毒剂。使催化剂中毒物质称毒剂。如如有机硫、磷、砷有机硫、磷、砷等化物使等化物使Pd,PtPd,Pt中毒中毒催化剂钝化和中毒催化剂钝化和中毒药物合成反应第24页Organic Reactions for Drug Synthesisc.溶剂及介质酸碱度溶剂及介质酸碱度惯用：a)有机胺或含氮芳杂环氢化，通常选取HOAC为溶剂-防催化剂中毒Ni:中性或弱碱性介质中性或弱碱性介质Pd,Pt中性或弱酸性介质中性或弱酸性介质影响多相氢化原因影响多相氢化原因药物合成反应第25页Organic Reactions for Drug Synthesisb)介质酸碱度，不但影响反应速度和选择性，而且影响产物立体构型乙醇乙醇乙醇乙醇+10%HCl53%93%47%7%影响多相氢化原因影响多相氢化原因药物合成反应第26页Organic Reactions for Drug Synthesis立体化学特征：顺式加成，立体化学特征：顺式加成，而且是从位阻较小一面去进行加成。而且是从位阻较小一面去进行加成。多相氢化特征多相氢化特征药物合成反应第27页Organic Reactions for Drug Synthesis2.均相催化反应均相催化反应催化剂：催化剂：(Ph3P)3RhCl,TTC(氯化氯化(三苯瞵三苯瞵)合合铑铑)、(Ph3P)3RuCl(氯化氯化(三苯瞵三苯瞵)合合钌钌)等金属络合等金属络合物物溶剂：苯，乙醇，丙酮溶剂：苯，乙醇，丙酮反应：末端双键易氢化反应：末端双键易氢化,单取代双取代三单取代双取代三取代四取代取代四取代不饱和烃还原不饱和烃还原 药物合成反应第28页Organic Reactions for Drug Synthesis均相催化反应均相催化反应药物合成反应第29页Organic Reactions for Drug Synthesis3.3.转移氢化转移氢化用有机物作为供氢体用有机物作为供氢体惯用催化转移氢化供氢体：环己烯、环己惯用催化转移氢化供氢体：环己烯、环己二烯、四氢化萘、乙醇、异丙醇。二烯、四氢化萘、乙醇、异丙醇。供氢体供氢体受氢体受氢体不饱和烃还原不饱和烃还原 药物合成反应第30页Organic Reactions for Drug Synthesis4.用二亚胺（偶氨）或肼（氧化）还原用二亚胺（偶氨）或肼（氧化）还原 (C=C(C=C取代基增多，氢化显著下降取代基增多，氢化显著下降)药物合成反应第31页Organic Reactions for Drug Synthesis(饱和烃饱和烃)5.5.硼氢化反应硼氢化反应药物合成反应第32页Organic Reactions for Drug Synthesis反应速度反应速度:abc:abc硼氢化反应硼氢化反应位阻对反应影响：位阻对反应影响：药物合成反应第33页Organic Reactions for Drug Synthesis X=-OCH X=-OCH3 3 91%9%91%9%当当X X为供电子基时，更有利于为供电子基时，更有利于1-1-硼化物生成硼化物生成硼氢化反应硼氢化反应底物对反应影响：底物对反应影响：药物合成反应第34页Organic Reactions for Drug Synthesis 57%43%57%43%95%5%95%5%硼氢化反应硼氢化反应底物对反应影响：底物对反应影响：BH3药物合成反应第35页Organic Reactions for Drug Synthesis硼氢化反应硼氢化反应利用底物对反应影响制备醇利用底物对反应影响制备醇药物合成反应第36页Organic Reactions for Drug Synthesis二，芳烃还原反应二，芳烃还原反应1.催化氢化催化氢化(高压高温条件下）高压高温条件下）芳稠环（如萘，蒽，菲芳稠环（如萘，蒽，菲)氢化活性大于苯环，吸电子取代苯环氢化氢化活性大于苯环，吸电子取代苯环氢化活性大于苯：活性大于苯：ArOH ArNH2 ArH ArCOOH ArCH3药物合成反应第37页Organic Reactions for Drug Synthesis2.Birch2.Birch反应（伯奇还原）反应（伯奇还原）芳香化合物用碱金属（钠、钾或锂）在液氨与醇（乙醇、异芳香化合物用碱金属（钠、钾或锂）在液氨与醇（乙醇、异丙醇或仲丁醇）混合液中还原，苯环可被还原成非共轭丙醇或仲丁醇）混合液中还原，苯环可被还原成非共轭1 1，4-4-环己二烯化合物。环己二烯化合物。芳烃还原反应芳烃还原反应药物合成反应第38页Organic Reactions for Drug SynthesisBirch反应（伯奇还原）反应（伯奇还原）药物合成反应第39页Organic Reactions for Drug Synthesis芳香环上供电子基取代(-OCH3,-N(CH3)2),-R等主要生成1-取代基-1,4-环己二烯20%80%Birch反应（伯奇还原）反应（伯奇还原）药物合成反应第40页Organic Reactions for Drug Synthesis当当苯环上苯环上有有吸电子基取代吸电子基取代(-(-COONaCOONa等等)，主要生，主要生成成1-1-取代基取代基-2 2,5 5-环己二烯环己二烯Birch反应（伯奇还原）反应（伯奇还原）药物合成反应第41页Organic Reactions for Drug Synthesis第三节第三节 醛、酮还原反应醛、酮还原反应1.Clemmensen还原（酸性条件下反应还原（酸性条件下反应)Zn-Hg 活性活性Zn醛酮还原：最适合芳香醛酮还原：最适合芳香-脂肪混酮还原；脂肪混酮还原；芳环上连有羟基、甲氧基对反应有利芳环上连有羟基、甲氧基对反应有利一一,还原成烃反应还原成烃反应药物合成反应第42页Organic Reactions for Drug SynthesisClemmensen还原反应机理还原反应机理酮酸酯还原酮酸酯还原药物合成反应第43页Organic Reactions for Drug Synthesis-酮酸酯只能被还原为酮酸酯只能被还原为-HO;-HO;-酮酸酯能很好被还原为亚甲基。酮酸酯能很好被还原为亚甲基。酮酸酯还原酮酸酯还原药物合成反应第44页Organic Reactions for Drug Synthesis,-,-不饱和醛酮同时被还原，孤立不饱和醛酮同时被还原，孤立双键不受影响。双键不受影响。,-,-不饱和醛、不饱和醛、酮、酯还原酮、酯还原药物合成反应第45页Organic Reactions for Drug Synthesis2.Wolff-Kishner黄鸣龙还原（碱性条件下还原）黄鸣龙还原（碱性条件下还原）醛、酮还原成烃醛、酮还原成烃药物合成反应第46页Organic Reactions for Drug Synthesisa,ba,b-不饱和醛还原时可能发生双键位移不饱和醛还原时可能发生双键位移Wolff-Kishner黄鸣龙还原黄鸣龙还原药物合成反应第47页Organic Reactions for Drug SynthesisWolff-Kishner黄鸣龙还原黄鸣龙还原反应机理反应机理药物合成反应第48页Organic Reactions for Drug SynthesisWolff-Kishner黄鸣龙还原黄鸣龙还原药物合成反应第49页Organic Reactions for Drug Synthesis对高温或强碱敏感基团，不能采取上述方法。先对高温或强碱敏感基团，不能采取上述方法。先转变成腙，再加入叔丁醇钾二甲基亚砜溶液，于转变成腙，再加入叔丁醇钾二甲基亚砜溶液，于温和条件下放氮。温和条件下放氮。Wolff-Kishner黄鸣龙还原黄鸣龙还原药物合成反应第50页Organic Reactions for Drug Synthesis1.金属氢化合物还原剂金属氢化合物还原剂 LiAlH4 、KBH4 (1)LiAlH4为还原剂为还原剂醛、酮还原反应醛、酮还原反应二二,还原成醇反应还原成醇反应药物合成反应第51页Organic Reactions for Drug SynthesisLiAlH4为还原剂为还原剂药物合成反应第52页Organic Reactions for Drug Synthesis金属氢化合物还原剂金属氢化合物还原剂 药物合成反应第53页Organic Reactions for Drug SynthesisNaBH4,KBH4,LiBH4药物合成反应第54页Organic Reactions for Drug Synthesis2.2.异丙醇铝为还原剂（异丙醇铝为还原剂（Meerwein-Ponndorf-VerleyMeerwein-Ponndorf-Verley）米尔魏因米尔魏因-庞多夫庞多夫-韦莱韦莱 醛、酮还原反应醛、酮还原反应药物合成反应第55页Organic Reactions for Drug SynthesisCRROAlO(OPri)2C(Me)2H+ORRCHC(Me)2i)2(OPrOAlORRCHC(Me)2i)2(OPrOAl(Me)2CO+i)2(OPrAlCHRRi PrOHCHORRAl(OPri)3+OH异丙醇铝为还原剂异丙醇铝为还原剂Meerwein-Ponndorf-VerleyMeerwein-Ponndorf-Verley反应机理：反应机理：药物合成反应第56页Organic Reactions for Drug Synthesis影响反应原因：影响反应原因：1 1)本反应为可逆反应：增大还原剂量及蒸去丙酮，本反应为可逆反应：增大还原剂量及蒸去丙酮，有利反应有利反应。2 2)加入一定量加入一定量AlClAlCl3 3，提升反应速度和收率提升反应速度和收率。3 3)1,3-1,3-二酮，二酮，-酮酯酮酯(易烯醇化易烯醇化)等羰基化合物，等羰基化合物，含酸性羟基，羧基等酸性基团羰基化合物其羟基、含酸性羟基，羧基等酸性基团羰基化合物其羟基、羧基易与异丙醇铝成铝盐，抑制反应。羧基易与异丙醇铝成铝盐，抑制反应。4 4)异丙醇铝具碱性，可催化一些活性亚甲基或异丙醇铝具碱性，可催化一些活性亚甲基或-活活性氢羰基化合物发生分子间缩合副反应性氢羰基化合物发生分子间缩合副反应。Meerwein-Ponndorf-VerleyMeerwein-Ponndorf-Verley反应反应药物合成反应第57页Organic Reactions for Drug SynthesisMeerwein-Ponndorf-VerleyMeerwein-Ponndorf-Verley反应反应不还原烯烃，炔烃，硝基，氰基，卤素等基团不还原烯烃，炔烃，硝基，氰基，卤素等基团药物合成反应第58页Organic Reactions for Drug Synthesis(92%)(92%)(天麻素中间体天麻素中间体)3.3.催化氢化还原催化氢化还原醛、酮还原反应醛、酮还原反应脂肪醛比较难氢化，芳香醛在温和条件下被脂肪醛比较难氢化，芳香醛在温和条件下被Raney Raney 镍能氢化成醇镍能氢化成醇药物合成反应第59页Organic Reactions for Drug Synthesis4.4.脂环酮立体选择性还原脂环酮立体选择性还原醛、酮还原反应醛、酮还原反应药物合成反应第60页Organic Reactions for Drug Synthesis竖向进攻横向进攻R R小，试剂体积小，小，试剂体积小，易竖向进攻；易竖向进攻；R R大，试剂体积大，大，试剂体积大，易横向进攻。易横向进攻。脂环酮立体选择性还原脂环酮立体选择性还原药物合成反应第61页Organic Reactions for Drug Synthesis三三.羰基化合物双分子还原偶联反应羰基化合物双分子还原偶联反应羰基化合物还原偶联是合成频哪醇经典方法。还原羰基化合物还原偶联是合成频哪醇经典方法。还原剂惯用镁汞齐或铝汞齐。剂惯用镁汞齐或铝汞齐。醛、酮还原反应醛、酮还原反应药物合成反应第62页Organic Reactions for Drug Synthesis羰基化合物双分子还原偶联反应羰基化合物双分子还原偶联反应药物合成反应第63页Organic Reactions for Drug Synthesis四四.还原胺化反应还原胺化反应醛、酮还原反应醛、酮还原反应1.反应机理反应机理药物合成反应第64页Organic Reactions for Drug Synthesis2.Leuckart-Wallach（楼加脱反应（楼加脱反应)还原胺化反应还原胺化反应醛、酮在过量甲酸或其衍生物存在下还原胺化反应醛、酮在过量甲酸或其衍生物存在下还原胺化反应药物合成反应第65页Organic Reactions for Drug Synthesis2.Leuckart-Wallach（楼加脱反应（楼加脱反应)还原胺化反应还原胺化反应醛、酮在过量甲酸或其衍生物存在下还原胺化反应醛、酮在过量甲酸或其衍生物存在下还原胺化反应药物合成反应第66页Organic Reactions for Drug Synthesis3.Eschweiler-Clarke(3.Eschweiler-Clarke(埃谢伟勒埃谢伟勒-克拉克克拉克)反应反应还原胺化反应还原胺化反应醛、酮在过量甲酸存在下，甲醛与伯胺或仲胺还原胺化反应醛、酮在过量甲酸存在下，甲醛与伯胺或仲胺还原胺化反应药物合成反应第67页Organic Reactions for Drug Synthesis3.Eschweiler-Clarke(3.Eschweiler-Clarke(埃谢伟勒埃谢伟勒-克拉克克拉克)反应反应还原胺化反应还原胺化反应醛、酮在过量甲酸存在下，甲醛与伯胺或仲胺还原胺化反应醛、酮在过量甲酸存在下，甲醛与伯胺或仲胺还原胺化反应药物合成反应第68页Organic Reactions for Drug Synthesis第四节第四节 羧酸及其衍生物还原羧酸及其衍生物还原 1.Rosenmund1.Rosenmund罗森蒙德反应：催化氢化选择罗森蒙德反应：催化氢化选择性还原酰氯得到醛反应。性还原酰氯得到醛反应。钯催化剂用硫喹啉毒化后，将酰氯进行催钯催化剂用硫喹啉毒化后，将酰氯进行催化氢化还原，生成对应醛化氢化还原，生成对应醛一，酰氯还原一，酰氯还原药物合成反应第69页Organic Reactions for Drug Synthesis反应物分子中存在硝基、卤素、酯基等基团时，反应物分子中存在硝基、卤素、酯基等基团时，不受影响。不受影响。RosenmundRosenmund罗森蒙德反应罗森蒙德反应药物合成反应第70页Organic Reactions for Drug Synthesis2.2.金属复氢化合物为还原剂金属复氢化合物为还原剂 LiAlHOC(CH LiAlHOC(CH3 3)3 3 3 3/Glyme(/Glyme(乙二醇二甲醚乙二醇二甲醚)多用在多用在芳香族酰氯还原，芳香族酰氯还原，硝基、双键、氰基、酯基等不受硝基、双键、氰基、酯基等不受影响影响药物合成反应第71页Organic Reactions for Drug Synthesis二，酯及酰胺还原二，酯及酰胺还原1 1 酯还原成醇酯还原成醇1 1）金属复氢化合物为还原剂）金属复氢化合物为还原剂 (a)LiAlH(a)LiAlH4 4酯:LiAiH4=1:0.5 得伯醇酯:LiAiH4=1:0.25 得醛羧酸及其衍生物还原羧酸及其衍生物还原 药物合成反应第72页Organic Reactions for Drug Synthesis酯还原成醇酯还原成醇药物合成反应第73页Organic Reactions for Drug Synthesis酯还原成醇酯还原成醇（C)(KBH4 or NaBH4)/AlCl3(1:1)比比NaBH4还原能力强还原能力强NaBHNaBH4 4酰基苯胺酰基苯胺 酰基苯胺硼氢化钠酰基苯胺硼氢化钠还原酯有效试剂，选择性好。还原酯有效试剂，选择性好。药物合成反应第74页Organic Reactions for Drug Synthesis酯还原成醇酯还原成醇1 1 酯还原成醇酯还原成醇2 2）金属钠为还原剂）金属钠为还原剂药物合成反应第75页Organic Reactions for Drug Synthesis2.2.酯和酰胺还原成醛酯和酰胺还原成醛氢化二异丁基铝氢化二异丁基铝（DIBAH)将酯还原成醛将酯还原成醛氢化二乙氧基铝锂，氢化三乙氧基铝锂将酰胺氢化二乙氧基铝锂，氢化三乙氧基铝锂将酰胺 还原成醛还原成醛羧酸及其衍生物还原羧酸及其衍生物还原 药物合成反应第76页Organic Reactions for Drug Synthesis3.酯双分子还原偶联反应酯双分子还原偶联反应-羟基酮，羟基酮，acyloin condensation偶姻缩合偶姻缩合在非质子溶剂中进行，形成负离子自由基二聚，在非质子溶剂中进行，形成负离子自由基二聚，在质子溶剂中形成单体醇在质子溶剂中形成单体醇羧酸及其衍生物还原羧酸及其衍生物还原 药物合成反应第77页Organic Reactions for Drug Synthesis3.酯双分子还原偶联反应酯双分子还原偶联反应-羟基酮，羟基酮，acyloin condensation偶姻缩合偶姻缩合羧酸及其衍生物还原羧酸及其衍生物还原 药物合成反应第78页Organic Reactions for Drug Synthesis4.酰胺还原成胺酰胺还原成胺（1）LiAlH4为还原剂，为还原剂，金属复氢化物是化学还金属复氢化物是化学还原酰胺为胺主要试剂，其中以氢化铝锂最为惯原酰胺为胺主要试剂，其中以氢化铝锂最为惯用。用。药物合成反应第79页Organic Reactions for Drug Synthesis4.酰胺还原成胺酰胺还原成胺（1）LiAlH4为还原剂为还原剂药物合成反应第80页Organic Reactions for Drug Synthesis 氯苯达诺氯苯达诺地恩丙胺中间体地恩丙胺中间体抗肿瘤药三尖杉酯碱中间体抗肿瘤药三尖杉酯碱中间体药物合成反应第81页Organic Reactions for Drug Synthesis硼氢化钠只有在与乙酸形成酰氧硼氢化钠后才硼氢化钠只有在与乙酸形成酰氧硼氢化钠后才能够有效地还原酰胺为胺，如苯甲酰胺合成。能够有效地还原酰胺为胺，如苯甲酰胺合成。（2 2）硼氢化钠为还原剂）硼氢化钠为还原剂酰胺还原成胺酰胺还原成胺 76%药物合成反应第82页Organic Reactions for Drug Synthesis（3 3）乙硼烷为还原剂）乙硼烷为还原剂乙硼烷是还原酰胺良好试剂。底物活性：乙硼烷是还原酰胺良好试剂。底物活性：N N,N N-二取代酰胺二取代酰胺 N N-单取代酰胺单取代酰胺 未取代酰胺；脂肪族酰胺未取代酰胺；脂肪族酰胺 芳香族酰胺。分芳香族酰胺。分子中硝基、酯基和卤素等基团不受影响，双键被还原。子中硝基、酯基和卤素等基团不受影响，双键被还原。酰胺还原成胺酰胺还原成胺 97%药物合成反应第83页Organic Reactions for Drug Synthesis1.1.还原成胺还原成胺 1)1)催化氢化催化氢化 H H2 2/Pt Ni Pd/Pt Ni Pd三，三，腈还原腈还原羧酸及其衍生物还原羧酸及其衍生物还原 药物合成反应第84页Organic Reactions for Drug Synthesis2)LiAlH2)LiAlH4 4为还原剂为还原剂 RCN:LiAlHRCN:LiAlH4 4=1:0.5=1:0.53)BH3)BH3 3为还原剂为还原剂腈还原腈还原药物合成反应第85页Organic Reactions for Drug Synthesis四四,羧酸及酸酐还原羧酸及酸酐还原药物合成反应第86页Organic Reactions for Drug Synthesis B B2 2H H6 6可还原可还原COOH-CHCOOH-CH2 2OHOH，对其它官能团无影响，对其它官能团无影响羧酸及酸酐还原羧酸及酸酐还原药物合成反应第87页Organic Reactions for Drug Synthesis硝基化合物还原是取得胺主要方法；硝基化合物还原是取得胺主要方法；硝基化合物还原成胺经过亚硝基、羟胺硝基化合物还原成胺经过亚硝基、羟胺或偶氮化合物等中间过程，故还原硝基或偶氮化合物等中间过程，故还原硝基方法也适合还原上述化合物；方法也适合还原上述化合物；惯用方法有惯用方法有催化加氢法催化加氢法、活泼金属法活泼金属法、含硫化合物法含硫化合物法和和金属复氢化合物法金属复氢化合物法等。等。第五节第五节 含氮化合物还原含氮化合物还原 一一,硝基还原硝基还原药物合成反应第88页Organic Reactions for Drug Synthesis1.1.活泼金属为还原剂活泼金属为还原剂 1)1)铁为还原剂铁为还原剂特点:只还原-NO2选择性高,还原能力强硝基还原硝基还原药物合成反应第89页Organic Reactions for Drug Synthesis铁为还原硝基机理铁为还原硝基机理硝基还原硝基还原药物合成反应第90页Organic Reactions for Drug Synthesis2)Zn2)Zn、SnSn为还原剂为还原剂 硝基还原硝基还原药物合成反应第91页Organic Reactions for Drug Synthesis2.2.含硫化合物还原剂含硫化合物还原剂 1)1)硫化物硫化物 NaNa2 2S S、NaNa2 2S S2 2、(NH(NH4 4)2 2S S、NaHSNaHS硝基还原硝基还原位阻小位阻小先被还原先被还原-OH,RO-邻位邻位硝基先被还原硝基先被还原药物合成反应第92页Organic Reactions for Drug Synthesis硝基还原硝基还原(2)(2)含氧硫化物含氧硫化物连二亚硫酸钠连二亚硫酸钠(Na(Na2 2S S2 2O O4 4)，工业上叫保险粉，在酸性条，工业上叫保险粉，在酸性条件下不稳定，需要在碱性条件下还原件下不稳定，需要在碱性条件下还原药物合成反应第93页Organic Reactions for Drug Synthesis96%非那西丁非那西丁3.3.催化氢化还原催化氢化还原 :镍，钯，铂等镍，钯，铂等硝基还原硝基还原Bamberger rearrangement药物合成反应第94页Organic Reactions for Drug Synthesis4.4.金属氢化物还原金属氢化物还原 LiAlHLiAlH4 4,NaBH,NaBH2 2S S3 3能有效还原硝基，不过能有效还原硝基，不过NaBHNaBH4 4 不不能还原硝基能还原硝基硝基还原硝基还原药物合成反应第95页Organic Reactions for Drug Synthesis4.4.金属氢化物还原金属氢化物还原 LiAlHLiAlH4 4,NaBH,NaBH2 2S S3 3能有效还原硝基，不过能有效还原硝基，不过NaBHNaBH4 4 不不能还原硝基能还原硝基硝基还原硝基还原药物合成反应第96页Organic Reactions for Drug Synthesis肟可被氢化铝锂、硼氢化钠肟可被氢化铝锂、硼氢化钠(高温下高温下)、硼烷、硼烷、金属铁、钠及催化加氢法还原肟为胺。金属铁、钠及催化加氢法还原肟为胺。含氮化合物还原含氮化合物还原 二二,肟、亚胺化合物还原肟、亚胺化合物还原药物合成反应第97页Organic Reactions for Drug Synthesis含氮化合物还原含氮化合物还原 三三,偶氮、叠氮化合物还原偶氮、叠氮化合物还原偶氮、叠氮化合物经过氮氮键断裂形成胺偶氮、叠氮化合物经过氮氮键断裂形成胺ACE 抑制剂，降压药抑制剂，降压药Benazepril药物合成反应第98页Organic Reactions for Drug Synthesis第六节第六节 氢解反应氢解反应一一,脱卤氢解脱卤氢解（1）催化氢化）催化氢化 氢解反应包括氢解反应包括C-X断裂，断裂，X通常代表杂原子通常代表杂原子药物合成反应第99页Organic Reactions for Drug Synthesis电子云密度小电子云密度小卤素易被裂解卤素易被裂解脱卤氢解脱卤氢解药物合成反应第100页Organic Reactions for Drug Synthesis(b)(b)金属复氢化合物金属复氢化合物(LiAlH(LiAlH4 4)脱卤氢解脱卤氢解药物合成反应第101页Organic Reactions for Drug SynthesisR=H,CH3 X=O,N,S苄基与苄基与N或或O相连时，反应次序为相连时，反应次序为：氢解反应氢解反应二二,脱苄基氢解脱苄基氢解药物合成反应