药物效应动力学专题知识培训专家讲座.pptx

第一节药品效应动力学Pharmacodynamics2024/10/211药物效应动力学专题知识培训第1页学习要求与目标（一）熟悉药品作用选择性（一）熟悉药品作用选择性（二）掌握药品作用两重性（二）掌握药品作用两重性1治疗作用治疗作用2不良反应分类、概念及其特点。不良反应分类、概念及其特点。（三）药品量效关系（三）药品量效关系掌握概念：阈浓度、安全有效范围、惯用量、效能、效价（强度）掌握概念：阈浓度、安全有效范围、惯用量、效能、效价（强度）、治疗指数。、治疗指数。3 3LDLD5050、EDED5050、TITI三者定义及其相互关系。三者定义及其相互关系。（四）了解药品作用机理：特异性药品和非特异性药品（四）了解药品作用机理：特异性药品和非特异性药品作用机理作用机理（五）熟悉受体概念及类型、受体作用基本方式与调整，（五）熟悉受体概念及类型、受体作用基本方式与调整，亲和力、内在活性、亲和力、内在活性、掌握激动药、拮抗药、配体等概掌握激动药、拮抗药、配体等概念）。念）。2024/10/212药物效应动力学专题知识培训第2页主要内容1 1、药品作用基本规律、药品作用基本规律2 2、药品机制、药品机制选择性选择性二重性二重性差异性差异性量效关系量效关系构效关系构效关系（重点（重点）（重点（重点）2024/10/213药物效应动力学专题知识培训第3页药品基本作用Basic Effects of Drugs2024/10/214药物效应动力学专题知识培训第4页药品作用副反应副反应毒性反应毒性反应后遗效应后遗效应停药反应停药反应变态反应变态反应特异质反应特异质反应N对因治疗N对症治疗N补充(替换)治疗治疗作用不良反应对机体不对机体不利、不符利、不符用药目标用药目标三、二重性（治疗作用和不良反应）三、二重性（治疗作用和不良反应）(Therapeutic Effects and Adverse Reactions)2024/10/215药物效应动力学专题知识培训第5页治疗剂量出现与治疗无关作用治疗剂量出现与治疗无关作用1.副反应副反应 (Side reaction)、是在治疗剂量下产生；是在治疗剂量下产生；、是药品本身所固有作用。、是药品本身所固有作用。、产生原因是药品选择性作用差、产生原因是药品选择性作用差,作用范围作用范围广泛。广泛。、对机体影响轻。、对机体影响轻。、副作用普通是可预料，但不能够防止。、副作用普通是可预料，但不能够防止。能够想法减轻，比如麻黄碱能够想法减轻，比如麻黄碱2024/10/216药物效应动力学专题知识培训第6页口干口干唾液分泌 心率心率 解除迷走神经对心脏抑制 解痉解痉内脏平滑肌松弛阿 托 品(Atropine)M受体阻断药当某一效应被用作治疗目标时，其它效应就成了副当某一效应被用作治疗目标时，其它效应就成了副作用。伴随用药目标改变，副作用发生改变。作用。伴随用药目标改变，副作用发生改变。扩瞳扩瞳抑制瞳孔括约肌抑制瞳孔括约肌2024/10/217药物效应动力学专题知识培训第7页2.2.毒性反应毒性反应(Toxic reaction,Toxicity)急性毒性(Acute toxicity)，LD50慢性毒性(Chronic toxicity)致畸胎(Teratogenesis)致癌(Carcinogenesis)致突变(Mutagenesis)用量过大或过久对机体功效、形态产生损害用量过大或过久对机体功效、形态产生损害 药理作用延伸药理作用延伸损害肝、肾、损害肝、肾、造血系统、内造血系统、内分泌系统分泌系统损害神经系统、呼损害神经系统、呼吸系统、循环系统吸系统、循环系统2024/10/218药物效应动力学专题知识培训第8页特点特点 较严重；较严重；可预知；可预知；应防止。应防止。2.2.毒性反应毒性反应(Toxic reaction,Toxicity)用量过大或过久对机体功效、形态产生损用量过大或过久对机体功效、形态产生损害害 药理作用延伸药理作用延伸仅靠增加剂量或延长疗程而增加疗效是不可仅靠增加剂量或延长疗程而增加疗效是不可取，也是有危险。取，也是有危险。2024/10/219药物效应动力学专题知识培训第9页 3.后遗效应后遗效应（Residual effect）停药后残留药品在阈浓度下引发生物效应停药后残留药品在阈浓度下引发生物效应长久用糖皮质激素长久用糖皮质激素肾上腺皮质功肾上腺皮质功效低下，连续数月效低下，连续数月用苯巴比妥催眠用苯巴比妥催眠 次晨头晕、次晨头晕、困倦困倦2024/10/2110药物效应动力学专题知识培训第10页 4.变态反应变态反应（Allergy,allergic reaction）特点特点:与剂量无关，与剂量无关，很小量即可引发很小量即可引发;与原有效应无关与原有效应无关;用药理拮抗药解救无效用药理拮抗药解救无效;仅见于少数特异质病人。仅见于少数特异质病人。反应程度差异大，反应程度差异大，临床表现因人、因药不一样而异。临床表现因人、因药不一样而异。少数人对药品产生病理性免疫应答反应少数人对药品产生病理性免疫应答反应2024/10/2111药物效应动力学专题知识培训第11页5.停药反应停药反应 (Withdrawal reaction)突然停药后原有疾病加重突然停药后原有疾病加重 也称反跳也称反跳 (Rebound reaction)长久服用可乐定停药次日血压即急长久服用可乐定停药次日血压即急剧升高剧升高2024/10/2112药物效应动力学专题知识培训第12页 6.特异质反应特异质反应（idiosyncrasy）特异质病人对某种药品反应异常增高特异质病人对某种药品反应异常增高遗传性遗传性 G-6-PD（葡萄糖（葡萄糖6磷酸脱氢磷酸脱氢酶）缺乏者服用磺胺后可致溶血酶）缺乏者服用磺胺后可致溶血特点：特点：A是药理遗传异常所致反应是药理遗传异常所致反应A与药品原有药理作用一致，用药理拮与药品原有药理作用一致，用药理拮抗药解救有效抗药解救有效 A反应严重程度与剂量成百分比。反应严重程度与剂量成百分比。2024/10/2113药物效应动力学专题知识培训第13页7.继发反应(secondary reaction)如：二重感染如：二重感染药品发挥治疗作用所引发不良后果药品发挥治疗作用所引发不良后果8.药品依赖性(drug dependence)病人连续使用药品后产生一个不可停用渴求病人连续使用药品后产生一个不可停用渴求现象现象生理依赖性：生理依赖性：（成瘾性）（成瘾性）重复使用药品后造成身体适重复使用药品后造成身体适应状态应状态精神依赖性：精神依赖性：（习惯性）（习惯性）在精神上形成周期性不间断在精神上形成周期性不间断使用药品欲望使用药品欲望2024/10/2114药物效应动力学专题知识培训第14页第二章第二章 四、四、药品量效关系药品量效关系Dose-effect Relationship2024/10/2115药物效应动力学专题知识培训第15页1、剂量概念A、剂量：是指天天用药量。（每次用量）剂量：是指天天用药量。（每次用量）B、依据药品效应剂量由小到大分为：依据药品效应剂量由小到大分为：最小有效量：即刚能引发效应阈剂量。（对应最小有效量：即刚能引发效应阈剂量。（对应最小有效浓度）最小有效浓度）惯用量：对大多数人最适宜治疗剂量，又称为惯用量：对大多数人最适宜治疗剂量，又称为治疗量。有效而且不良反应少、小。治疗量。有效而且不良反应少、小。极量：药典中要求治疗剂量极限。极量：药典中要求治疗剂量极限。最小中毒量：即刚能引发中毒剂量。（对应最最小中毒量：即刚能引发中毒剂量。（对应最小中毒浓度）小中毒浓度）最小致死量：即刚能引发死亡剂量。（对应最最小致死量：即刚能引发死亡剂量。（对应最小致死浓度）小致死浓度）2024/10/2116药物效应动力学专题知识培训第16页2、量效关系（Dose-effect Relationship）在在一定范围一定范围内，效应随剂量增加而内，效应随剂量增加而增加。增加。量效关系能够用曲线表示量效关系能够用曲线表示-量效曲线量效曲线2024/10/2117药物效应动力学专题知识培训第17页3、量效曲线（Dose response curve）2024/10/2118药物效应动力学专题知识培训第18页药品浓度药品浓度效应强度效应强度100%50%0最小有效最小有效浓度（阈浓度（阈浓度）浓度）半数有效量半数有效量(EC50或或ED50)引发引发50%阳性反应或阳性反应或 产生产生50%最大效应量最大效应量量效曲线意义量效曲线意义2024/10/2119药物效应动力学专题知识培训第19页A 半数中毒量半数中毒量（TD50或或TC50）使使50%试验对象发生毒性反应量试验对象发生毒性反应量A 半数致死量半数致死量（LD50或或LC50）引发引发50%试验对象死亡量试验对象死亡量4.药品安全性评价药品安全性评价A治疗指数治疗指数(Therapeutic Index,TI)=LD50/ED5032024/10/2120药物效应动力学专题知识培训第20页治疗指数治疗指数(Therapeutic Index)表示药品表示药品安全性安全性效应效应死亡死亡2024/10/2121药物效应动力学专题知识培训第21页效能效能(maximum efficacy)药品浓度药品浓度效应强度效应强度作用强度作用强度（potency）产生最大效应能力产生最大效应能力反应药品内在活性反应药品内在活性引发等效反应相对浓度或剂引发等效反应相对浓度或剂量量药品产生同一效应剂量比较药品产生同一效应剂量比较5.效能、效价(药效评价)2024/10/2122药物效应动力学专题知识培训第22页构效关系构效关系 药品结构与药理效应（或药理活药品结构与药理效应（或药理活性、药理作用）之间关系称之为性、药理作用）之间关系称之为构效构效关系关系(structure activity relationship)了解药品构效关系，有利于指导了解药品构效关系，有利于指导临床用药、发觉药品新用途、设计临床用药、发觉药品新用途、设计研制新药。研制新药。2024/10/2123药物效应动力学专题知识培训第23页五、构效关五、构效关系系（structure-activity relationship）药品取代部位和替换基团361417吗啡吗啡-OH-OH-H-CH3可待因可待因-OCH3-OH-H-CH3烯丙吗啡烯丙吗啡-OH-OH-H-CH2CH=CH2纳洛酮纳洛酮-OH=O-OH C7-C8为单键-CH2CH=CH22024/10/2124药物效应动力学专题知识培训第24页 结结 论论N化学结构相同药品，其药理效应相同或相反 化学结构相同药品可经过同一机制发挥作用，引发相同或相反效应。N药品结构改变可影响药品效应 药品结构改变，包含其基本骨架、侧链长短、立体异构（手性药品）、几何异构（顺式或反式）改变均可影响药品理化性质，进而影响药品体内过程，影响药效乃至毒性。2024/10/2125药物效应动力学专题知识培训第25页第第 二二 节节药品作用机制药品作用机制Mechanisms of Drug Action第二章第二章2024/10/2126药物效应动力学专题知识培训第26页药品作用机制药品作用机制药品作用机制回答：药品在何处、以何种方式药品作用机制回答：药品在何处、以何种方式产生对应药理作用？产生对应药理作用？理化反应理化反应 参加参加/干扰细胞代谢干扰细胞代谢 影响生理物质转运影响生理物质转运 影响酶活性影响酶活性 作用与离子通道作用与离子通道 影响免疫机制影响免疫机制 非特异性作用非特异性作用 改变改变pH值、值、改变渗透压改变渗透压补充补充补充补充：如铁、：如铁、锌、钙、锌、钙、Vit等等干扰干扰干扰干扰：5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶影响影响Na+-K+、Na+-H+交换交换 如新斯明、如新斯明、奥美拉唑、卡奥美拉唑、卡托普利、尿激托普利、尿激酶等酶等钠通道阻滞药、钠通道阻滞药、钙通道阻滞药、钙通道阻滞药、钾通道开放药钾通道开放药等等环孢素、雷公环孢素、雷公藤、糖皮质激藤、糖皮质激素等素等作用于受体作用于受体2024/10/212024/10/212727药物效应动力学专题知识培训第27页End of 1st session 受体理论受体理论2024/10/2128药物效应动力学专题知识培训第28页 药品与受体药品与受体Interaction of Drug and Receptor第二章第二章2024/10/2129药物效应动力学专题知识培训第29页(任何能与药品结合产生药理作用细胞上大分子Definition of Receptor 一、受体概念一、受体概念2024/10/2130药物效应动力学专题知识培训第30页激动药激动药（Agonist）现有亲和力又有内在活性药品现有亲和力又有内在活性药品 =100部分激动药部分激动药(Partial agonist)0%100%拮抗药拮抗药（Antagonist）有较强亲和力，而无内在有较强亲和力，而无内在活性药品活性药品 =0 二、作用于受体药品分类二、作用于受体药品分类（重点重点）2024/10/2131药物效应动力学专题知识培训第31页 降低其亲和力，而不改变内在活性降低其亲和力，而不改变内在活性 增加激动药剂量后量效曲线平行右移增加激动药剂量后量效曲线平行右移竞争性拮抗药竞争性拮抗药(Competitive antagonist)与激动药竞争同一受体，可逆性结合与激动药竞争同一受体，可逆性结合2024/10/2132药物效应动力学专题知识培训第32页激动药激动药 递增剂量递增剂量竞争性拮抗药竞争性拮抗药激动药激动药 剂量比剂量比对数浓度（激动药对数浓度（激动药）最大效应（最大效应（%）2024/10/2133药物效应动力学专题知识培训第33页非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药 (Noncompetitive antagonist,Irreversible antagonist)在拮抗药作用下，激动药亲和力和在拮抗药作用下，激动药亲和力和内在活性均降低，内在活性均降低，增加剂量也不能增加剂量也不能恢复到无拮抗药时恢复到无拮抗药时Emax2024/10/2134药物效应动力学专题知识培训第34页激动药激动药药品对数浓度药品对数浓度最大效应（最大效应（%）竞争性拮抗药竞争性拮抗药非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药2024/10/2135药物效应动力学专题知识培训第35页三、受体类型三、受体类型(Receptor classes)1.Ligand gated ion channels(ionotropic)2.G-protein-coupled receptors 3.Receptors with tyrosine kinase activity4.Intracellular receptors门控离子通道型受体（离子通道型受体门控离子通道型受体（离子通道型受体)(G 蛋白耦联受体蛋白耦联受体)(细胞内受体细胞内受体)(具酪氨酸激酶活性受体具酪氨酸激酶活性受体)2024/10/2136药物效应动力学专题知识培训第36页1.门控离子通道型受体门控离子通道型受体（离子通道型受（离子通道型受体，体，Ligand-Gated Channels）受体受体：N-Ach、GABA、兴奋性氨基、兴奋性氨基酸（甘氨酸、谷氨酸、天门冬氨酸）酸（甘氨酸、谷氨酸、天门冬氨酸）2024/10/2137药物效应动力学专题知识培训第37页2.G-蛋白偶联受体蛋白偶联受体 (G protein-coupled receptor)最多，其作用需最多，其作用需G-蛋白参加蛋白参加M-R,-R、-R等等2024/10/2138药物效应动力学专题知识培训第38页3.具酪氨酸激酶活性受体具酪氨酸激酶活性受体（Receptors with tyrosine kinase activity）l 细胞外段，与配体结合区细胞外段，与配体结合区l 中间段，穿透细胞膜中间段，穿透细胞膜l 细胞内段，酪氨酸激酶细胞内段，酪氨酸激酶配体：配体：胰岛素、胰岛素样生长因子、上皮生胰岛素、胰岛素样生长因子、上皮生长因子、血小板生长因子、淋巴因子长因子、血小板生长因子、淋巴因子2024/10/2139药物效应动力学专题知识培训第39页4.细胞内受体细胞内受体（Intracellular Receptor）配体配体 皮质激素、性激素、皮质激素、性激素、Vit.D 甲状腺激素甲状腺激素2024/10/2140药物效应动力学专题知识培训第40页脱敏(desensitization):(向下调整向下调整)受体数目降低受体数目降低 长久用激动药 后反应性下降七、受体调整七、受体调整 维持机体内环境稳定非特异性脱敏：对某类激动药 脱敏后，对其它受体激动药 也反应性下降 特异性脱敏：仅对某类激动药 脱敏 2024/10/2141药物效应动力学专题知识培训第41页增敏增敏（hypersensitization）(向上调整向上调整)受体数目增加受体数目增加 长久用拮抗药后反应性增强长久用拮抗药后反应性增强第二节第二节2024/10/2142药物效应动力学专题知识培训第42页Thanks!2024/10/2143药物效应动力学专题知识培训第43页