药物化学专题知识讲座专家讲座.pptx

药品化学药品化学Medicinal Chemistry 药物化学专题知识讲座第1页第一章 绪论(Introduction)(Introduction)一一、药品化学研究对象和任务、药品化学研究对象和任务 （Scopeand purpose of MC）1、药品：（、药品：（drug,medicine）:对疾病含有预治疗或诊疗作用，或可调整机体生理功效物质。2、化学药品、化学药品(medicine、drug、chemical)对疾病含有预治疗或诊疗作用，或可调整机体生理功效符合药品质量标准并经政府相关部门同意化合物。药物化学专题知识讲座第2页3、分类：（按药品起源）、分类：（按药品起源）中药和天然药品中药和天然药品尤其以植物更为主要，比如吗吗 啡：啡：罂粟浆果浓缩物即阿片中提取物紫杉醇：紫杉醇：从紫杉树皮中分离得到治疗卵巢癌等实体瘤。生物制品（微生物和生化药品）生物制品（微生物和生化药品）比如:抗生素青霉素G HMG-COA还原酶抑制剂-洛伐他汀药物化学专题知识讲座第3页化学药品化学药品包含无机药品、合成药品和半合成药品无机药品无机药品：氯化铵（NH4Cl）-祛痰药 碳酸氢钠(NaCO3)-抗酸剂合成药品：合成药品：（以化工原料）用化学合成方法取得全合成和半合成化学药品。阿司匹林、氧氟沙星、磺胺药品、卡托普利 阿莫西林、地塞米松、头孢类抗生素药品化学研究对象就是化学药品，也包含从天然药品化学研究对象就是化学药品，也包含从天然药品中提取出有效成份或单体或经过发酵方法得药品中提取出有效成份或单体或经过发酵方法得到抗生素和半合成抗生素。到抗生素和半合成抗生素。药物化学专题知识讲座第4页4、药品化学、药品化学定义：定义：药品化学是一门化学学科，也包括到生物学、医学和制药科学。它主要硕士物活性物质发觉、设计、确证和制备，并在分子水平上研究其代谢和作用机理，建立结构与活性关系。MC is an interdisplinary research area in corporating synthetic or chemistry,biochemistry,pharmacology,molecular biology and pharmaceutical chemistry in the search for better drugs.Medicinal chemistry 简写简写 medchem早期也称 Pharmaceutical chemistry 简写简写 pharmacochem药物化学专题知识讲座第5页5、药品化学任务、药品化学任务（1）、为有效利用现有化学药品提供理论基础。）、为有效利用现有化学药品提供理论基础。为临床用药时各个步骤提供怎样确保药品质量或改进药效化学知识。药品使用药品使用 青霉素G药品保留药品保留 VC 阿司匹林 药物化学专题知识讲座第6页剂型选择剂型选择 普鲁卡因 青霉素G分析检验（药品分析）分析检验（药品分析）药物化学专题知识讲座第7页结构修饰结构修饰化学结构修饰化学结构修饰-保持药品基本结构，仅在官能团上作一些修改，以改进药品缺点。药物化学专题知识讲座第8页（2）、研究化学药品合成原理和路线，选择和设计适合研究化学药品合成原理和路线，选择和设计适合国情产业化工艺。国情产业化工艺。为化学药品提供生产路线，研究制造化学药品新原料，新工艺，新技术，新方法和新试剂是主要内容。提升产品质量和产量，改进合成路线和工艺，降低生产成本是其中步骤。（3）、创制新药、发觉含有深入研究开发前景先导化合）、创制新药、发觉含有深入研究开发前景先导化合物。物。新药研究与开发是药品化学主要任务。新药研究与开发过程可分为两个阶段：研究阶段研究阶段和开发阶段开发阶段。新药研究阶段也称新药发觉，这一阶段主要是为了发觉可能成为药品化合物，也称新化合物实体（NCE）。新药开发则是在得到NCE后，经过一系列研究与评价使其成为上市新药。药物化学专题知识讲座第9页新化学实体（新化学实体（NCE、New Chemical Entities）含有知识产权创新药品。先导化合物先导化合物（Lead Compound）含有能够作为改造起点新结构类型化合物。是指有独特结构含有一定活性化合物，能够用来进行结构改造从而取得预期药理作用药品。原料药：原料药：是指能提供给制剂学家（和制剂企业）做成不一样剂型药品“原料”（固体或液体），实际上是最主要真正药品，但它不能直接用于临床。制剂药：制剂药：是将原料药经对应制剂技术，并加入不一样辅料而得到不一样剂型药品，它可在SFDA（英文）同意后进入医药市场，提供给临床使用药品。药物化学专题知识讲座第10页新药新药:在我国要求,国内没有上市销售药品为新药,它包含了含有知识产权创新药品和国内没有上市而国外已上市药品。新药发觉新药发觉：也称新药研究阶段，也即先导化合物发觉和优化。这是关键一步。、从天然产物（植物、抗生素或微生物、内源性活性物资）中发觉、从天然产物（植物、抗生素或微生物、内源性活性物资）中发觉 紫杉醇发觉从微生物中：青霉素G发觉；洛伐他汀发觉 药物化学专题知识讲座第11页、从化工产品或现有药品中发觉或改进：、从化工产品或现有药品中发觉或改进：利尿药-磺胺类碳酸酐抑制剂降血糖药-磺酰脲类药药物化学专题知识讲座第12页、依据生理病理机制设计，即合理药品设计，或新药设计（进行药品筛、依据生理病理机制设计，即合理药品设计，或新药设计（进行药品筛选）。选）。新药设计是指经过科学构思和方法，提出含有特定药理活性新化学实体或新先导化合物结构，并依据初步筛选结果进行结构优化，以取得新药，这是科学地发觉或创造新药主要过程。合理药品设计（Rational Drug Design)计算机辅助药品设计（Computer-Aided Drug Design）虚拟药品筛选（Drug Screening in Silicon）H2 受体拮抗剂-西咪替丁 ACEI抑制剂-卡托普利药物化学专题知识讲座第13页新药开发新药开发 一个NCE在确证其结构和初步药效后，即进入药品开发阶段，经过各种评价使其成为可上市药品。药品发觉强调学术价值和技术意义，而药品开发强调市场价值和实用意义。药品开发阶段分为三个阶段:临床前临床前(preclinical)研究研究临床临床(clinical)研究研究新药注册新药注册(registration)每年，世界上新化学实体约40-50个左右，大多数都来自于美国、日本、英国、德国等发达国家。每一个NCE从化合物申请专利开始到开发上市需要平均大约10-12年，花费约3-5亿美元。药物化学专题知识讲座第14页近年来世界上每年上市NCE药物化学专题知识讲座第15页、临床前研究、临床前研究 新药研究开发需要而形成由多个分支组成综合性科学。药品从发觉到供临床应用前必须经过临床前新药研究，必须做工作很多，主要有以下内容：A、药品工艺学（合成、制剂）和新药化学结构确定及其相关研究。B、药品质量研究，质量标准制订。C、药效学和普通药理作用评价。D、毒理学（安全性）评价。另外，还需要进行体内生化代谢和药代动力学研究等。药物化学专题知识讲座第16页、临床研究、临床研究 临床前研究大多数生物学试验都是在动物中进行，临床研究以人为试验对象。临床前研究工作基本完成后，必须向国家新药评审部门申请临床研究。临床试验是评价新药关键阶段，临床研究分为四期：临床研究分为四期：期临床：期临床：初步临床药理学和人体安全性评价试验，观察新药耐受程度和药代动力学。期临床：期临床：治疗作用初步评价阶段，包含对适应证作用和安全性，以及为期临床研究设计和给药计量提供依据。期临床：期临床：治疗作用确诊阶段，深入验证药品治疗作用和安全性，评价利益和风险关系，为注册申请取得同意提供充分依据。普通为随机盲法对照试验。期临床：期临床：新药上市后有申请新药证书人自行进行应用研究阶段，考查上市后药品疗效和不良反应等。药物化学专题知识讲座第17页、新药注册（申报新药证书和生产批文）、新药注册（申报新药证书和生产批文）在期临床研究完成后，必定新药疗效、疗程、使用方法、用量、剂型、适应证以及毒副作用等，必须向国家食品药品监督管理局申请新药生产（在美国称NDA），经审评符合相关要求，国家食品药品监督管理局发给新药证书和药品生产同意文号，只有在取得新药证书和同意文号后，该药品才能够销售。新药上市后监察（包含新药上市后监察（包含期临床期临床）新药上市后，继续搜集相关疗效和毒副作用情况阶段。搜集这方面资料和注意市场信息反馈，建立新药情报档案，为以后制订计划、研究和发展新品种提供参考。新药制备工艺改进和优化：新药制备工艺改进和优化：为了深入处理原料起源可能改变，或降低合成方面成本，或降低污染等原因所进行后续研究。药物化学专题知识讲座第18页二、药品化学发展及现实状况二、药品化学发展及现实状况1、药品起源（利用天然药品经验时期）、药品起源（利用天然药品经验时期）19世纪前几千年前，药品起源于人类生存和在大自然中进行竞争需要。一样，我国中草药在药品发展史上对中华民族健康兴盛做出了主要贡献。2、19世纪天然药品和有机化学相互促进了药品世纪天然药品和有机化学相互促进了药品化学化学 形成形成1805年从阿片中提纯了吗啡，后又从古柯碱叶中得到可卡因，从此人类开始了长达200年从天然产物中寻找新药并试图改造其结构药品化学研究。同时人类也从有机化合物中寻找活性物质，1869年发觉了具镇静作用水合氯醛（应用到20世纪60年代），1899年发觉解热镇痛药阿司匹林（应用至今），于是药品化学作为一门学科也开始形成。药物化学专题知识讲座第19页19世纪前半世纪，化学家开始研究天然药品有效成份。比如：1805年，分离出吗啡 1832年，分离出可待因1833年得到阿托品 1855年，分离得到可卡因药物化学专题知识讲座第20页3、20世纪药品化学百年发展史世纪药品化学百年发展史A、新生物筛选模型和结构测定仪器为、新生物筛选模型和结构测定仪器为20世纪里程碑发展奠定了基础世纪里程碑发展奠定了基础B、天然产物结构改造第一成功例子、天然产物结构改造第一成功例子“普鲁卡因普鲁卡因”C、从染料到磺胺药发展和抗代谢学说、从染料到磺胺药发展和抗代谢学说药物化学专题知识讲座第21页D、青霉素发觉以及当今抗生素发展、青霉素发觉以及当今抗生素发展E、从阿司匹林到心脑血管疾病药品发展、从阿司匹林到心脑血管疾病药品发展 1964年最早上市-受体阻断剂药物化学专题知识讲座第22页1975年最早上市钙通道阻滞剂硝苯地平1977年最早上市ACEI卡托普利1978年筛选微生物发酵产物对HMG-COA还原酶具显著抑制作用洛伐他汀，治疗高胆固醇症-冠心病，开辟了一个微生物不但仅是抗菌、抗原虫或抗肿瘤药，而且能够是酶抑制剂或心脑血管疾病药品新时代 药物化学专题知识讲座第23页 80年代最早应用溶栓药品及小剂量阿司匹林（环氧化COX-2抑制剂）作为抗血小板药品。90年代起心脑血管疾病新药研究占全世界新药研制30%以上。-受体阻断剂 钙通道阻滞剂 血管担心素转换酶抑制剂(ACEI)羟甲戊乙酰辅酶A还原酶抑制剂（HMG-CoA还原酶抑制剂）药物化学专题知识讲座第24页F、从水合氯醛、巴比妥类、苯并二氮杂卓到非苯并二氮杂卓类中枢抑制药品、从水合氯醛、巴比妥类、苯并二氮杂卓到非苯并二氮杂卓类中枢抑制药品发展发展 药物化学专题知识讲座第25页G、从肾上腺素分离到内源性活性物质应用、从肾上腺素分离到内源性活性物质应用药物化学专题知识讲座第26页H、肿瘤、肿瘤-“世纪病世纪病”和抗肿瘤和抗爱滋病药品发展和抗肿瘤和抗爱滋病药品发展药物化学专题知识讲座第27页三、药品化学和新药研究进展三、药品化学和新药研究进展 因为计算机技术、生物技术、合成及分离技术广泛应用，以及细胞学、酶学、分子生物学发展与药品化学深入相互渗透，当代药品化学以分子生物学及计算机科学作为支撑，表现出以下特点：1、寻找新药品靶点，建立新生物筛选模型，尽可能正确无误地发觉新药。2、应用计算机辅助新药设计和组合化学、高通量筛选，进行合理性新药设计，加紧先导化合物寻找、优化和侯选药品确实定。3、加强基础研究投入，重组和改革体制，加速应用基础研究到应用产业进展。药物化学专题知识讲座第28页四、药品命名药品命名（Nomenclature of Drug Substances）通用名（汉语拼音）规则：通用名（汉语拼音）规则：汉字名尽可能与英文名对应，以音译为主，长音节可减缩，且顺口。如 Cimetidine 西咪替丁 Amoxicillin 阿莫西林化学名称（汉字及英文）化学名称（汉字及英文）：英文化学名是国际通用名称，只有用化学命名法命名药品才是最准确命名，不可能有任何误解与混杂。（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂环3，2，0庚烷-2-甲酸钠盐 Monosodium(2S,5R,6R)-3,3-dimethyl-7-oxo-6(phenylacetyl)amino-4-thia-1-azabicyclo3.2.0heptane-2-carboxylic acid药物化学专题知识讲座第29页商品名商品名：按照中国新药评审要求，对商品名有一些要求，如商品名应高雅、规范、不庸俗，不能暗示药品作用和用途。商品名能够申请保护。比如：地西泮(安定)药物化学专题知识讲座第30页天然药品化学分类：糖和苷、苯丙素、醌、黄酮、萜（1-4萜）、甾体、生物碱、我们集团产品分别含有哪些天然产物成份？一清药物化学专题知识讲座第31页植物体内物植物体内物植物体内物植物体内物质质代代代代谢谢与生物合成与生物合成与生物合成与生物合成过过程程程程三三羧酸循酸循环（TCA）丁丁酮二酸二酸-酮戊二酸戊二酸 丁二酸丁二酸鞣酸鞣酸类CO2 H2Oh/叶叶绿素素 磷酸磷酸烯醇式丙醇式丙酮酸酸甲戊二甲戊二羟酸酸丙丙酮酸酸乙乙酰辅酶A丙二酸丙二酸单酰辅酶A赤藻糖赤藻糖4-磷酸磷酸葡萄糖代葡萄糖代谢莽草酸莽草酸苯丙素苯丙素类芳香族氨基酸芳香族氨基酸脂肪族氨基酸脂肪族氨基酸嘌呤、呤、嘧啶脂肪酸脂肪酸类萜 类甾甾 醇醇胡胡萝卜素卜素类-氨基乙氨基乙酰丙酸丙酸核苷核苷核苷酸核苷酸类醌 类胆胆 碱碱卟啉啉类前列腺素前列腺素类脂肪族及芳脂肪族及芳香族聚香族聚酮类生物碱生物碱类肽 类含氮化合物含氮化合物香豆素、木香豆素、木 脂（脂（质）素）素黄黄酮类药物化学专题知识讲座第32页谢 谢！药物化学专题知识讲座第33页