药物化学抗肿瘤专家讲座.pptx

第七章第七章抗肿瘤药抗肿瘤药Antineoplasticagents1药物化学抗肿瘤第1页恶性肿瘤：恶性肿瘤：常见病和多发病；常见病和多发病；死亡率第二位。死亡率第二位。肿瘤组织生化特点：肿瘤组织生化特点：恶性肿瘤异常增生，生长快；恶性肿瘤异常增生，生长快；pH值低，组织中巯基化合物多；值低，组织中巯基化合物多；组织中富还原酶，缺氧化酶组织中富还原酶，缺氧化酶。2药物化学抗肿瘤第2页 肿瘤治疗方法：肿瘤治疗方法：手术治疗手术治疗放射治疗放射治疗药品治疗药品治疗 抗肿瘤药介绍抗肿瘤药介绍基础研究推进抗肿瘤药品发展。基础研究推进抗肿瘤药品发展。3药物化学抗肿瘤第3页抗肿瘤药分类抗肿瘤药分类-按靶点按靶点 以以DNA为作用为作用靶药品靶药品 如烷化剂和抗代谢物如烷化剂和抗代谢物以有丝分裂过程为作用靶药品以有丝分裂过程为作用靶药品 如一些天然抗肿瘤活性成如一些天然抗肿瘤活性成份份4药物化学抗肿瘤第4页抗肿瘤药分类抗肿瘤药分类-作用原理和起源作用原理和起源 烷化剂烷化剂 抗代谢物抗代谢物 抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素 抗肿瘤植物药有效成份抗肿瘤植物药有效成份 抗肿瘤金属化合物抗肿瘤金属化合物 其它类抗肿瘤药其它类抗肿瘤药5药物化学抗肿瘤第5页第一节生物烷化剂第一节生物烷化剂BioalkylatingAgents定定义义：能能形形成成缺缺电电子子活活泼泼中中间间体体。P221毒毒副副反反应应：对对其其它它增增生生较较快快正正常常细细胞胞可可产产生生抑抑制制作作用用，会会产产生生许许多多严严重重毒毒副反应。同时易产生耐药性。副反应。同时易产生耐药性。6药物化学抗肿瘤第6页烷化剂分类烷化剂分类-化学结构化学结构 P222P222 氮芥类氮芥类 乙撑亚胺类乙撑亚胺类 亚硝基脲类亚硝基脲类 磺酸酯及多元醇类磺酸酯及多元醇类 金属铂类配合物金属铂类配合物 三嗪和肼类三嗪和肼类7药物化学抗肿瘤第7页本类药品占有主要地位，含有本类药品占有主要地位，含有高度活性，能以共价键与高度活性，能以共价键与DNA、RNA和一些酶分子关键部位相结合和一些酶分子关键部位相结合，使细胞结构和功效发生变异使细胞结构和功效发生变异，使细使细胞分裂受抑制而死亡胞分裂受抑制而死亡。大多数属细胞周期大多数属细胞周期非特异性药非特异性药品品。选择性低选择性低，毒性大毒性大，又称又称细胞细胞毒类毒类。8药物化学抗肿瘤第8页一、氮芥类一、氮芥类为一类含有为一类含有双双-(-氯乙基氯乙基)氨基氨基即即氮芥基化合物。氮芥基化合物。通式通式:CH2CH2ClRNCH2CH2Cl载体部分载体部分烷基化部分烷基化部分(抗肿瘤抗肿瘤)9药物化学抗肿瘤第9页依据载体结构类型，氮芥类可分依据载体结构类型，氮芥类可分为为脂肪氮芥、芳香氮芥、氨基酸脂肪氮芥、芳香氮芥、氨基酸氮芥、杂环氮芥、甾体氮芥氮芥、杂环氮芥、甾体氮芥。10药物化学抗肿瘤第10页盐酸盐酸氮芥氮芥Chlormethine（脂肪氮芥）（脂肪氮芥）HCl化学名化学名:N-甲基甲基-N-(2-氯乙基氯乙基)-2-氯氯乙胺盐酸盐乙胺盐酸盐（一）结构和命名（一）结构和命名11药物化学抗肿瘤第11页芥子气芥子气:第一次世界大战作为毒气。第一次世界大战作为毒气。（二）发觉（二）发觉结构改造结构改造:12药物化学抗肿瘤第12页烷基化部分烷基化部分（双（双-氯乙胺基）氯乙胺基）抗肿瘤活性功效基。抗肿瘤活性功效基。载体部分载体部分（本品载体为（本品载体为甲基甲基)。体内吸收、分布等药代动力学体内吸收、分布等药代动力学性质。性质。HCl13药物化学抗肿瘤第13页（三）（三）作用机理作用机理本类药品在体内能形成本类药品在体内能形成缺缺e活泼活泼中间体或其它活泼亲电性基团中间体或其它活泼亲电性基团，再与再与生物大分子生物大分子(DNA、RNA或一些主要酶或一些主要酶类类)中中含有丰富含有丰富e基团基团(-NH2，-SH，-OH，-COOH，-PO4)进行亲电反应共进行亲电反应共价结合价结合，使其丧失活性或使使其丧失活性或使DNA分子分子断裂断裂。14药物化学抗肿瘤第14页氮芥类烷基化历程氮芥类烷基化历程(SN2):15药物化学抗肿瘤第15页16药物化学抗肿瘤第16页交叉连结交叉连结17药物化学抗肿瘤第17页 缺缺点点:只只对对淋淋巴巴癌癌有有效效，对对造造血血器器官官毒毒性性大大！不不能能口口服服，选择性差。选择性差。18药物化学抗肿瘤第18页（四）稳定性（四）稳定性盐酸氮芥水溶液不稳定盐酸氮芥水溶液不稳定，在在pH7以上分解而失活以上分解而失活。所以注射所以注射剂剂pH须保持在须保持在3.05.0。19药物化学抗肿瘤第19页（五）结构修饰（五）结构修饰1.降低降低N上上e云密度来降低氮芥反应性云密度来降低氮芥反应性，到达降低毒性作用到达降低毒性作用，也降低了抗肿也降低了抗肿瘤作用瘤作用。（。（如：如：氧氮芥氧氮芥P224）2.将将N上上R基进行变换基进行变换，用芳香环取用芳香环取代原结构中脂肪烃甲基代原结构中脂肪烃甲基，得到得到芳香芳香氮芥氮芥。（。（如：如：苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥P225）20药物化学抗肿瘤第20页溶肉瘤素溶肉瘤素Sarcolysin（氨基酸氮芥）（氨基酸氮芥）氮甲氮甲(甲酰溶肉瘤素甲酰溶肉瘤素)Formylmerphalan中国中国21药物化学抗肿瘤第21页环磷酰胺环磷酰胺(癌得星癌得星)Cyclophosphamide化学名化学名:P-N，N-双双(-氯乙基氯乙基)氨氨基基-1-氧氧-3-氮氮-2-磷杂环已烷磷杂环已烷-P-氧化物一氧化物一水合物水合物H2O（一）结构（一）结构22药物化学抗肿瘤第22页结构特征结构特征:在在氮氮芥芥N上上连连有有一一个个吸吸e基基团团(环环状状磷磷酰酰胺胺内内酯酯)，可可使使N上上e云云密密度度降降低低，可可降低降低N亲核性及烷基化能力亲核性及烷基化能力。H2O23药物化学抗肿瘤第23页（二）作用（二）作用前药：前药：在在肿肿瘤瘤组组织织中中，磷磷酰酰胺胺酶酶活活性性高高于于正正常常组组织织，所所以以合合成成了了一一些些含含磷磷酰酰胺胺基基前前体体药药品品，这这类类药药品品可可被被磷磷酰酰胺胺酶酶催催化化裂裂解解成成具具活活性性去去甲甲氮氮芥芥HN(CH2CH2Cl)2发发挥挥作作用用（增增加加了了选选择性、降低毒性）择性、降低毒性）。H2O24药物化学抗肿瘤第24页 （三）合成（三）合成:P227结晶水结晶水:合合成成产产物物为为油油状状物物，在在丙丙酮酮中中和和水反应生成水合物而结晶析出。水反应生成水合物而结晶析出。25药物化学抗肿瘤第25页油状物或粘稠物处理油状物或粘稠物处理26药物化学抗肿瘤第26页（四）稳定性（四）稳定性本品不稳定易水解，故制成粉本品不稳定易水解，故制成粉针剂，临用时新鲜配制。针剂，临用时新鲜配制。27药物化学抗肿瘤第27页噻噻替派替派Thiotepa（膀胱癌首选药）（膀胱癌首选药）二、乙撑亚胺类二、乙撑亚胺类乙撑亚胺（活性）乙撑亚胺（活性）对酸不稳定（不能对酸不稳定（不能口服）口服）肝中被代谢成替派肝中被代谢成替派（前药）（前药）28药物化学抗肿瘤第28页三、亚硝基脲类三、亚硝基脲类特点：特点：抗瘤谱广抗瘤谱广脂溶性大，易透过脂溶性大，易透过B-B-B延迟性骨髓抑制作用延迟性骨髓抑制作用29药物化学抗肿瘤第29页卡莫司汀卡莫司汀(卡氮芥卡氮芥)Carmustine(BCNU)30药物化学抗肿瘤第30页异氰酸酯异氰酸酯发挥发挥氨甲酰化作用氨甲酰化作用乙烯正碳离子乙烯正碳离子发挥烷化作用发挥烷化作用31药物化学抗肿瘤第31页洛莫司汀洛莫司汀Lomustine司莫司汀司莫司汀Semustine尼莫司汀尼莫司汀Nimustine卡莫司汀卡莫司汀Carmustine32药物化学抗肿瘤第32页白消安白消安(二甲磺酸丁酯二甲磺酸丁酯)Busulfan用于慢性粒细胞白血病用于慢性粒细胞白血病四、磺酸酯类四、磺酸酯类33药物化学抗肿瘤第33页五、金属铂类配合物五、金属铂类配合物顺铂顺铂Cisplatin结构：结构：化学名化学名:(Z)-二氨二氯铂二氨二氯铂34药物化学抗肿瘤第34页发发觉觉1969.顺顺铂铂(顺顺氯氯铂铂氨氨)，开开始始了了金金属属配配合合物抗肿瘤研究。物抗肿瘤研究。制备制备原料原料:六氯铂酸二钾六氯铂酸二钾（P233）。）。稳定性稳定性-室温室温反式体反式体本品加热至本品加热至170转为转为反式反式，溶解度降低，溶解度降低，颜色改变。颜色改变。继续加热至继续加热至270熔融，分解出铂。熔融，分解出铂。对光和空气不敏感，室温下可长久贮存。对光和空气不敏感，室温下可长久贮存。稳稳定定性性-水水溶溶液液水水溶溶液液不不稳稳定定，水水解解转转化化为为反式反式、生成水合物、低聚物。生成水合物、低聚物。35药物化学抗肿瘤第35页制剂制剂含有甘露醇和含有甘露醇和NaCl冷冻干燥粉针剂冷冻干燥粉针剂临床作用临床作用治疗睾丸癌、卵巢瘤一线药品。治疗睾丸癌、卵巢瘤一线药品。研究方向研究方向寻找高效低毒药品；寻找高效低毒药品；研究构效关系；研究构效关系；探索铂配合物分子水平抗癌作用机制。探索铂配合物分子水平抗癌作用机制。卡铂、奥沙利铂卡铂、奥沙利铂P23436药物化学抗肿瘤第36页铂类配合物构效关系铂类配合物构效关系P234平面正方形或八面体构型平面正方形或八面体构型配位体须适当水解率配位体须适当水解率烷基铂胺或环烷基铂胺取代烷基铂胺或环烷基铂胺取代37药物化学抗肿瘤第37页第二节抗代谢药品第二节抗代谢药品AntimetabolicAgents作用作用抑制抑制DNA合成中所需叶酸、合成中所需叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷合成路径，抑制嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷合成路径，抑制肿瘤细胞生存与复制所必需代谢路径，肿瘤细胞生存与复制所必需代谢路径，造成肿瘤细胞死亡。造成肿瘤细胞死亡。抗抗代代谢谢药药品品vs烷烷化化剂剂抗抗代代谢谢药药品品抗抗瘤瘤谱较烷化剂窄，交叉耐药性相对少。谱较烷化剂窄，交叉耐药性相对少。38药物化学抗肿瘤第38页抗代谢药品介绍抗代谢药品介绍嘧啶拮抗剂、嘌呤拮抗剂、嘧啶拮抗剂、嘌呤拮抗剂、叶酸拮抗剂。叶酸拮抗剂。临床应用临床应用治疗白血病、绒毛上皮瘤及实体瘤。治疗白血病、绒毛上皮瘤及实体瘤。抗代谢物结构特点抗代谢物结构特点与与代代谢谢物物很很相相同同，是是将将代代谢谢物物结结构构作作细细微微改改变变而而得得。Ex:利利用用生生物物e等等排排原原理理，以以F或或CH3代代替替H，S；CH2代代替替O、NH2；SH代代替替OH等。等。39药物化学抗肿瘤第39页一、嘧啶拮抗剂一、嘧啶拮抗剂氟尿嘧啶氟尿嘧啶Fluorouracil（一）结构（一）结构化化学学名名:5-氟氟-2，4(1H，3H)-嘧嘧啶啶二二酮酮15643240药物化学抗肿瘤第40页结构特点：结构特点：尿嘧啶衍生物尿嘧啶衍生物电子等排概念电子等排概念尿嘧啶尿嘧啶U氟尿嘧啶氟尿嘧啶5-FU41药物化学抗肿瘤第41页（二）合成（二）合成合成路线合成路线:P23742药物化学抗肿瘤第42页（三）作用机理（三）作用机理dUMP脱氧尿苷酸脱氧尿苷酸U尿嘧啶尿嘧啶43药物化学抗肿瘤第43页44药物化学抗肿瘤第44页5氟脱氧尿苷酸氟脱氧尿苷酸5氟尿嘧啶氟尿嘧啶45药物化学抗肿瘤第45页C-F键稳定键稳定氟不能脱去形成氟不能脱去形成CH346药物化学抗肿瘤第46页（四）应用（四）应用抗瘤谱抗瘤谱:较广，治疗实体瘤首选药。较广，治疗实体瘤首选药。不良反应不良反应:严重消化道反应和骨髓抑制。严重消化道反应和骨髓抑制。（五）结构改造五）结构改造P2381、3位位N上上取取代代，成成为为Fluorouracil前前药药。如如：替替加加氟氟(Tegafur)，在在体体内内转转为为5-FU，毒性低毒性低。47药物化学抗肿瘤第47页盐酸盐酸阿糖胞苷阿糖胞苷CytarabineHydrochloride抑制抑制DNA多聚酶多聚酶易脱氨基失活易脱氨基失活HCl48药物化学抗肿瘤第48页作用机理作用机理:在体内转化为活性三磷在体内转化为活性三磷酸阿糖胞苷，磷酸阿糖胞苷经过抑制酸阿糖胞苷，磷酸阿糖胞苷经过抑制DNA多聚酶及少许掺入多聚酶及少许掺入DNA，阻止阻止DNA合成合成，抑制细胞生长抑制细胞生长。应用应用:急性粒细胞白血病急性粒细胞白血病。49药物化学抗肿瘤第49页二、嘌呤拮抗剂二、嘌呤拮抗剂主要是主要是次黄嘌呤次黄嘌呤和和鸟嘌呤鸟嘌呤衍生物。衍生物。腺嘌呤腺嘌呤(A)鸟嘌呤鸟嘌呤(G)6-巯基嘌呤巯基嘌呤6-MP次黄嘌呤次黄嘌呤hypoxanthine50药物化学抗肿瘤第50页（一）结构（一）结构 化学名化学名:6-6-嘌呤硫醇一水合物嘌呤硫醇一水合物巯嘌呤巯嘌呤(6-巯基嘌呤巯基嘌呤)Mercaptopurine(6-MP).H2O51药物化学抗肿瘤第51页次黄嘌呤核苷酸次黄嘌呤核苷酸(肌苷酸肌苷酸)IMP（一）作用机理（一）作用机理52药物化学抗肿瘤第52页IMPAMPGMP次黄嘌呤核苷酸次黄嘌呤核苷酸(肌苷酸肌苷酸)腺嘌呤核苷酸腺嘌呤核苷酸鸟苷酸鸟苷酸53药物化学抗肿瘤第53页6-巯基嘌呤核苷酸巯基嘌呤核苷酸6-巯基嘌呤巯基嘌呤巯嘌呤巯嘌呤54药物化学抗肿瘤第54页AMPGMP6-巯基嘌呤巯基嘌呤核苷酸核苷酸55药物化学抗肿瘤第55页。磺巯嘌呤钠磺巯嘌呤钠(溶癌呤溶癌呤)SulfomercaprineSodium中国中国（三）应用（三）应用各种急性白血病。各种急性白血病。（四）结构改造（四）结构改造56药物化学抗肿瘤第56页磺嘌呤钠水溶性遇酸和巯基化合物磺嘌呤钠水溶性遇酸和巯基化合物均易分成均易分成巯嘌呤巯嘌呤(6-MP)。肿瘤组织肿瘤组织pH低、巯基化合物含量高。低、巯基化合物含量高。57药物化学抗肿瘤第57页 三、三、叶酸拮抗剂叶酸拮抗剂叶酸在体内先还原为四氢叶酸，叶酸在体内先还原为四氢叶酸，作为辅酶参加核酸生物合成。叶酸缺乏，作为辅酶参加核酸生物合成。叶酸缺乏，白细胞降低，所以叶酸拮抗剂可用于缓白细胞降低，所以叶酸拮抗剂可用于缓解解急性白血病急性白血病。58药物化学抗肿瘤第58页2-氨基氨基-4-羟羟基基-6-甲基喋呤甲基喋呤对氨基对氨基苯甲酸苯甲酸谷氨酸谷氨酸蝶呤酸蝶呤酸叶酸59药物化学抗肿瘤第59页氨蝶呤氨蝶呤(白血宁白血宁)Aminopterin叶酸中蝶啶基中叶酸中蝶啶基中-OH被被-NH2取代后叶酸衍生物取代后叶酸衍生物。叶酸叶酸60药物化学抗肿瘤第60页甲氨蝶呤甲氨蝶呤Methotrexate(MTX)叶酸拮抗剂叶酸拮抗剂:与二氢叶酸还原酶亲和力与二氢叶酸还原酶亲和力比二氢叶酸强比二氢叶酸强1000倍，可阻断二氢叶酸转倍，可阻断二氢叶酸转变为四氢叶酸。变为四氢叶酸。61药物化学抗肿瘤第61页二氢叶酸二氢叶酸还原酶还原酶甲氨蝶呤甲氨蝶呤（二（二氢叶酸还氢叶酸还原酶抑制剂）原酶抑制剂）叶酸叶酸62药物化学抗肿瘤第62页稳稳定定性性:在在强强酸酸性性水水溶溶液液中中不不稳稳定定，酰酰胺胺基基水水解解，生生成成谷谷氨氨酸酸及及蝶蝶呤呤酸酸而而失活。失活。应用：急性白血病。应用：急性白血病。63药物化学抗肿瘤第63页抗代谢药品：抗代谢药品：改变代谢底物改变代谢底物(Parametabolite)结构结构得得到抗代谢物到抗代谢物(Antimetabolite)。竞争性地竞争性地抑制靶酶抑制靶酶正常功效。正常功效。掺入掺入DNA或或RNA中：中：形成伪生物大分子，造成形成伪生物大分子，造成致死合成致死合成(LethalSynthesis)。64药物化学抗肿瘤第64页小小结结掌握掌握抗肿瘤药类别。掌握盐酸氮芥、抗肿瘤药类别。掌握盐酸氮芥、环磷酰胺、氟尿嘧啶、巯嘌呤、结环磷酰胺、氟尿嘧啶、巯嘌呤、结构、化学名称、理化性质及作用机构、化学名称、理化性质及作用机理。理。熟悉熟悉卡莫司汀、白消安、顺铂、盐卡莫司汀、白消安、顺铂、盐酸阿糖胞苷、甲氨蝶呤结构、性质。酸阿糖胞苷、甲氨蝶呤结构、性质。65药物化学抗肿瘤第65页