药物化学非甾体抗炎药专家讲座.pptx

第四章 非甾体抗炎药药物化学非甾体抗炎药第1页概概 述述本章药品大多数含有解热、镇痛、抗炎三种本章药品大多数含有解热、镇痛、抗炎三种作用作用 。解热作用：降低了下丘脑体温调整中枢兴奋解热作用：降低了下丘脑体温调整中枢兴奋性，使发烧病人体温下降。性，使发烧病人体温下降。镇镇痛痛作作用用：作作用用于于外外周周神神经经，对对慢慢性性钝钝痛痛有有效效，牙牙痛痛、头头痛痛、关关节节痛痛，无无麻麻醉醉性性、成成瘾瘾性。性。抗炎作用：无菌性炎症抗炎作用：无菌性炎症 。药物化学非甾体抗炎药第2页炎症起因 细胞膜磷脂 花生四烯酸环氧合酶环内过氧化物前列腺素PGE2PG血栓素脂氧酶解热镇痛、风湿和类风湿性关节炎白三烯药物化学非甾体抗炎药第3页第一节 解热镇痛药Antipyretic Analgesics 用于降温人体适宜体温约 37C;前列腺素(PG)合成抑制；治标不治本，6h后体温升高，配合抗菌消炎药使用；药物化学非甾体抗炎药第4页解热解热镇痛药作用部位镇痛药作用部位作用于下丘脑体温作用于下丘脑体温调整中枢，调整中枢，使发烧体温降至正常。使发烧体温降至正常。对正常体温无影响。对正常体温无影响。药物化学非甾体抗炎药第5页解热解热镇痛镇痛药作用部位药作用部位作用于外周抑制环氧合酶作用于外周抑制环氧合酶对牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节对牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等常见慢性钝痛有良好作用。痛等常见慢性钝痛有良好作用。药物化学非甾体抗炎药第6页解热镇痛药与镇痛药比较解热镇痛药与镇痛药比较药物化学非甾体抗炎药第7页解热镇痛药分类解热镇痛药分类按结构分为三大类按结构分为三大类 水杨酸类：阿司匹林（解热、镇痛、消炎）水杨酸类：阿司匹林（解热、镇痛、消炎）苯胺类：扑热息痛（解热、镇痛、无消炎作用）苯胺类：扑热息痛（解热、镇痛、无消炎作用）吡唑酮类：安乃近（解热、镇痛、消炎吡唑酮类：安乃近（解热、镇痛、消炎）药物化学非甾体抗炎药第8页一.水杨酸类Salicylic Acid公元前15世纪：咀嚼柳树皮1860：法国人 Kolbe 合成水杨酸 1875：水杨酸钠用于临床有解热、镇痛、消炎、抗风湿作用，毒副作用有解热、镇痛、消炎、抗风湿作用，毒副作用大大，现仅作为外用药，治疗一些皮肤病，现仅作为外用药，治疗一些皮肤病药物化学非甾体抗炎药第9页阿司匹林发觉1899，Bayer,Hoffmann，Aspirin 较强解热、镇痛、消炎作用。能选择性地使细胞内环氧合酶乙酰化，抑制环氧合酶活性。影响下丘脑中枢致热因子前列腺素合成，使体温中枢恢复调整体温正常反应。药物化学非甾体抗炎药第10页阿司匹林结构与理化性质乙醇易溶、氯仿、乙醚溶解；水微溶；溶于氢氧化钠和碳酸钠水溶液药物化学非甾体抗炎药第11页阿司匹林不稳定性1）易于水解药物化学非甾体抗炎药第12页Aspirin判别反应2）现象判别：Aspirin+NaCO3/H2O-澄清溶液-稀 硫酸-白色沉淀和酸气药物化学非甾体抗炎药第13页Aspirin判别反应1）颜色判别：H2O/加热+FeCI3紫堇色药物化学非甾体抗炎药第14页Aspirin不稳定性2）轻易氧化:醌式结构，光、热、金属离子催化反应，淡黄-红棕-深棕-兰黑药物化学非甾体抗炎药第15页Aspirin原料药储存 密闭、避光、干燥和阴凉处药物化学非甾体抗炎药第16页Aspirin合成1）合成盐酸，醋酸，对甲苯磺酸副反应：苯酚引发；酸酐药物化学非甾体抗炎药第17页Aspirin合成与杂质检验2）检验：水杨酸检验:FeCI3乙酰水杨酸酐（甲芬酸氟芬酸氯芬酸药物化学非甾体抗炎药第64页甲芬那酸Mefenamic acid2-（2，3-二甲基苯基）氨基苯甲酸与水杨酸类药品相比无显著优势，与水杨酸类药品相比无显著优势，与水杨酸类药品相比无显著优势，与水杨酸类药品相比无显著优势，且副作用较多，如胃肠道刺激、且副作用较多，如胃肠道刺激、且副作用较多，如胃肠道刺激、且副作用较多，如胃肠道刺激、粒细胞缺乏、血小板降低性紫斑粒细胞缺乏、血小板降低性紫斑粒细胞缺乏、血小板降低性紫斑粒细胞缺乏、血小板降低性紫斑以及神经症状等，在临床上应用以及神经症状等，在临床上应用以及神经症状等，在临床上应用以及神经症状等，在临床上应用已大大降低。已大大降低。已大大降低。已大大降低。药物化学非甾体抗炎药第65页甲芬那酸理化性质白色结晶，味苦无臭。乙醚略溶，乙醇、氯仿微溶，水不溶Mp.230-231C药物化学非甾体抗炎药第66页甲芬那酸代谢葡醛酸酯-OH,_COOH药物化学非甾体抗炎药第67页甲芬那酸药理及药效风湿和类风湿性关节炎副作用大，嗜睡、眩晕、头痛、恶心、贫血和胃溃疡药物化学非甾体抗炎药第68页芬那酸类药品构效关系芬那酸类药品构效关系-SAR药物化学非甾体抗炎药第69页三、芳基烷酸类：芳基乙酸类芳基丙酸类药物化学非甾体抗炎药第70页1、芳基乙酸类吲哚美辛发觉药物化学非甾体抗炎药第71页有些关节炎病人色氨酸代谢不正常药物化学非甾体抗炎药第72页经三年，个化合物，350个吲哚类经临床计2300例评价，66.5%有良好疗效药物化学非甾体抗炎药第73页吲哚美辛Indometacin消炎痛药物化学非甾体抗炎药第74页 Indometacin理化性质类白色或微黄色结晶性粉末，无臭无味；溶于丙酮，不溶于水，溶于NaOH水溶液；Mp.158-162C药物化学非甾体抗炎药第75页Indometacin代谢10%,-OGlu50%,-OH酰胺水解口服吸收快速，2-3小时达峰值药物化学非甾体抗炎药第76页Indometacin药效消炎镇痛-为保泰松25倍：对炎症疼痛有显著效果解热-强于阿斯匹林：癌症发烧和其它不易控制发烧副作用大，30-50%胃肠道刺激和引发溃疡；头痛、眩晕和造血系统损害；药物化学非甾体抗炎药第77页吲哚美辛：作用机制：不是反抗5-羟色胺，而是抑制前列腺素合成对中枢神经系统影响大：精神抑郁，幻觉，精神错乱等。药物化学非甾体抗炎药第78页吲哚美辛类构效关系吲哚美辛类构效关系-SAR药物化学非甾体抗炎药第79页舒林酸 抗炎效果是吲哚美辛1/2，镇痛效果强于吲哚美辛药物化学非甾体抗炎药第80页Prodrug起效慢、作用时间长。副作用小，耐受性好。药物化学非甾体抗炎药第81页双氯芬酸钠Diclofenac Sodium2-(2,6-二氯苯基)氨基苯乙酸钠药物化学非甾体抗炎药第82页双氯芬酸钠理化性质淡黄色结晶，无臭；易溶于水、乙醇；药物化学非甾体抗炎药第83页双氯芬酸钠药效1974于日本上市,120个国家先后使用抗炎、解热和镇痛；镇痛活性为Aspirin40倍，解热为350倍。用药剂量小，每次25mg，口服吸收快速，2小时达最高血浓副作用小药物化学非甾体抗炎药第84页Diclofenac Sodium药理 细胞膜磷脂 花生四烯酸环氧合酶环内过氧化物前列腺素PGE2PG血栓素脂氧酶1231抑制AA释放和再吸收2抑制环氧酶系统33 抑制脂氧酶系统白三烯药物化学非甾体抗炎药第85页双氯芬酸钠代谢双氯芬酸钠代谢药物化学非甾体抗炎药第86页COX类类型与作用型与作用COX-1 存在于血管、胃、存在于血管、胃、肾肾等等组织组织中中,参加血参加血管舒管舒缩缩、血小板聚集、胃黏膜血流、胃黏液分、血小板聚集、胃黏膜血流、胃黏液分泌及泌及肾肾功效等功效等调调整整;COX-2 需需经诱导经诱导 各种各种损伤损伤因子因子 细细胞因子胞因子 生成蛋白生成蛋白酶酶，PG,致炎介致炎介质质炎症炎症药物化学非甾体抗炎药第87页COX-1：广泛分布各种组织中，正常情况下保持：广泛分布各种组织中，正常情况下保持着稳定水平，各组织产生着稳定水平，各组织产生PG也保持着相对恒定浓也保持着相对恒定浓度，以确保细胞正常活性。度，以确保细胞正常活性。COX1组成性酶组成性酶。COX-2：在机体组织内分布极少，但在风湿性关：在机体组织内分布极少，但在风湿性关节炎病人滑液中可测到，其基因可因细胞因子、节炎病人滑液中可测到，其基因可因细胞因子、细菌毒素、致炎物质刺激而突然表示。细菌毒素、致炎物质刺激而突然表示。COX2为为诱诱导性酶导性酶。药物化学非甾体抗炎药第88页非甾体抗炎药大都含有胃肠道刺激副作用，而且这种副作用与抗炎作用是平行。原认为与酸性药品对胃部刺激相关，但作成非酸性前药或用制剂方法改变吸收部位，都只能部分地降低这些副作用。药物化学非甾体抗炎药第89页当代研究认为药品被吸收后全身分布，在抑制炎症部位前列腺素合成同时，也抑制了胃粘膜中前列腺素合成。前列腺素对动物和人体胃酸分泌有很强抑制作用，可保护胃粘膜。故长久大剂量使用非甾体抗炎药，会使胃酸分泌过多，造成溃疡甚至出血。药物化学非甾体抗炎药第90页2、芳基丙酸类：布洛芬开发4-异丁基苯乙酸药物化学非甾体抗炎药第91页布洛芬开发-甲基，消炎作用增强，毒性减小药物化学非甾体抗炎药第92页布洛芬Ibuprofen2-（4-异丁基苯基）丙酸药物化学非甾体抗炎药第93页Ibuprofen性质白色结晶性粉末，有异臭，无味；溶解性：溶于丙酮、乙醇、乙醚；不溶于水；结构:S(+)R(-)药物化学非甾体抗炎药第94页 Ibuprofen代谢 代谢：异丁基氧化1小时达峰值，广泛分布，t1/2=24h S(+)R(-)，体内可转化，1994年S(+)上市-OH-COOH药物化学非甾体抗炎药第95页布洛芬代谢布洛芬代谢药物化学非甾体抗炎药第96页 Ibuprofen药效治疗风湿和类风湿关节炎等炎症；解热和镇痛；-为阿斯匹林16-32倍；胃肠反应少，患者耐受性好，乐于服用；轻度消化不良，皮疹；药物化学非甾体抗炎药第97页布洛芬衍生物布洛芬衍生物药物化学非甾体抗炎药第98页布洛芬衍生物布洛芬衍生物药物化学非甾体抗炎药第99页芳基丙酸类构效关系芳基丙酸类构效关系-SAR药物化学非甾体抗炎药第100页萘普生 Naproxen 药物化学非甾体抗炎药第101页萘普生 Naproxen性质溶解性：溶于甲醇、氯仿；不溶于水；立体结构：S(+)药物化学非甾体抗炎药第102页药物化学非甾体抗炎药第103页胃肠道刺激性：较强：阿司匹林、吲哚美辛等中等：萘普生等较小：舒林酸等药物化学非甾体抗炎药第104页萘普酮Nambumetone非酸性NSAIDs代谢为乙酸类化合物选择性好 萘丁美酮是非酸性前体药品。经小肠吸收，在肝脏首过代谢为类似萘普生活性代谢物6-甲氧基-2-萘乙酸，故将其列为芳基乙酸类药品。该代谢物对环氧合酶-2（COX-2）有选择性抑制作用。药物化学非甾体抗炎药第105页构效关系1、羧基是抗炎活性基团；2、有一个平面芳香环或芳杂环；3、芳环上能够引入另一个疏水性基团。药物化学非甾体抗炎药第106页四.苯并噻嗪类1,2-苯并噻嗪类昔康类oxicam:长期有效消炎镇痛药药物化学非甾体抗炎药第107页已上市已上市1,2-苯并噻嗪类苯并噻嗪类 药品药品药物化学非甾体抗炎药第108页吡罗昔康Piroxicam炎痛昔康药物化学非甾体抗炎药第109页 Piroxicam理化性质类白色和微黄绿色结晶，无臭无味；溶于氯仿，不溶于水，在酸中溶解，碱中略溶；药物化学非甾体抗炎药第110页Piroxicam药效口服吸收完全，对风湿性与类风湿性关节炎疗效与阿斯匹林、吲哚美辛和萘普生相等不良反应小，患者耐受性良好用药剂量小，作用时间长；20mg,1qd 药物化学非甾体抗炎药第111页美洛昔康 美洛昔康含有较强抗炎活性，可有效地治疗类风湿关节炎和骨关节炎。美洛昔康对与炎症相关COX-2抑制活性较对COX-1抑制活性强，因而含有很好抗炎作用和较少胃肠道和肾脏副作用。药物化学非甾体抗炎药第112页1,2-苯并噻嗪类药品结构特征苯并噻嗪类药品结构特征药物化学非甾体抗炎药第113页统计每年需开关于非甾体抗炎药品处方约：7亿30%40%会产生胃肠道副作用10%患者需停药0人死亡100000人需住院治疗药物化学非甾体抗炎药第114页 近年来发觉，环氧合酶COX有两种形式（同功酶）存在，即COX-1和COX-2，它们作用不一样。COX-2是一个诱导酶，在炎症部位被诱导使活性增高，从而使炎症组织前列腺素含量增加，产生炎症。药物化学非甾体抗炎药第115页 研究选择性抑制COX-2非甾体抗炎药则能防止药品对胃肠道副作用，现已经有选择性抑制COX-2药品上市，如赛利昔布（Celecoxib）和罗非昔布（Rofecoxib）。赛 利 昔 布 对 COX-2抑 制 作 用 是 对COX-1400倍。据报导其胃肠道副作用与抚慰剂相当。药物化学非甾体抗炎药第116页赛利昔布罗非昔布药物化学非甾体抗炎药第117页塞利昔布塞利昔布(Celecoxib)l治疗类风湿性关节炎和治疗类风湿性关节炎和l骨关节炎引发疼痛。骨关节炎引发疼痛。药物化学非甾体抗炎药第118页罗非昔布罗非昔布(Rofecoxib)用于骨关节炎治疗。用于骨关节炎治疗。未见胃肠道副作用报道。未见胃肠道副作用报道。药物化学非甾体抗炎药第119页思索题试写出阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、双氯芬酸钠、布洛芬、萘普生、比洛昔康结构、化学名及临床用途。阿司匹林临床用途及副作用有哪些？怎样对其进行结构改造？药物化学非甾体抗炎药第120页思索题简述非甾体抗炎药作用机制叙述芳基丙酸类抗炎药构效关系阿司匹林合成药物化学非甾体抗炎药第121页一、单项选题：一、单项选题：1 以下环氧酶抑制剂，哪个对胃肠道副作用较小a.布洛芬 b.双氯酚酸 c.塞利西布 d.萘普生 e.酮洛芬2 以下非甾体抗炎药品中，那个药品代谢物含有抗炎活性a.布洛芬 b.双氯酚酸 c.塞利西布 d.萘普生 e.保泰松药物化学非甾体抗炎药第122页一、单项选题：一、单项选题：3以下非甾体抗炎药品中哪个是前药？a.萘普酮 b.双氯芬酸钠 c.塞利西布 d.萘普生 e.阿司匹林4临床上使用布洛芬为何种异构体a.左旋体 b.右旋体 c.内消旋体 d.外消旋体e.30%左旋体和70%右旋体混合物。药物化学非甾体抗炎药第123页一、单项选题：一、单项选题：5设计吲哚美辛化学结构是依于a.组胺 b.5-羟色胺 c.慢反应物质 d.赖氨酸 e.组胺酸6芳基丙酸类药品最主要临床作用是a.中枢兴奋 b抗癫痫 c降血脂 d抗病毒 e消炎镇痛药物化学非甾体抗炎药第124页药物化学非甾体抗炎药第125页