药物对机体的作用药效学专家讲座.pptx

第二章第二章 药品对机体作用药品对机体作用-药效学药效学药物对机体的作用药效学第1页药品基本作用药品基本作用药品不产生新功效药品只能经过调整机体组织器官原有生理、生化功效而发挥作用药品基本作用：兴奋和抑制使原有功效水平升高兴奋使原有功效水平降低抑制药物对机体的作用药效学第2页药品作用与效应(Action vs.Effect)action=how the drug works(初始作用)usually by enhancing or inhibiting cell functioneffect=consequence of drug action on body药物对机体的作用药效学第3页Example:阿斯匹林作用作用抑制前列腺素合成酶抑制前列腺素合成酶效应效应解热解热&镇痛镇痛在不一样作用水平上可能表现出不一样兴奋与抑制在不一样作用水平上可能表现出不一样兴奋与抑制药物对机体的作用药效学第4页药品作用选择性Selectivity:药品只作用于特定靶点或靶器官程度取决于：亲和力 与 反应性选择性高:作用更准确，副作用更少药-靶结合能力结合后引发产生能力药物对机体的作用药效学第5页治疗作用（治疗作用（therapeutic action)对因治疗对因治疗 对症治疗对症治疗 (补充治疗补充治疗)不良反应不良反应(Adverse drug reaction,ADR)与用药目标无关，并造成对病人不利反应。与用药目标无关，并造成对病人不利反应。药品作用两重性药物对机体的作用药效学第6页1 副作用副作用(side effect,副反应，副反应，side reaction)在治疗剂量时，出现与治疗目标无关在治疗剂量时，出现与治疗目标无关不适反应不适反应.2 毒性反应毒性反应(toxic reaction)剂量过大或蓄积过多发生危害性反应剂量过大或蓄积过多发生危害性反应3 后遗效应后遗效应(residual effect)停停药药以以后后血血药药浓浓度度已已降降至至阈阈浓浓度度以以下下时仍残余生物效应时仍残余生物效应4 停药反应停药反应 (withdrawal reaction,反跳反跳rebound reaction)停药以后原有疾病加重停药以后原有疾病加重药物对机体的作用药效学第7页5 变态反应变态反应(过敏反应，过敏反应，allergic reaction)机机体体受受药药品品刺刺激激后后发发生生异异常常免免疫疫反反应应。（与原有效应、剂量无关）（与原有效应、剂量无关）6 特异质反应特异质反应(idiosyncrasy)7 与与遗遗传传相相关关，反反应应性性质质可可能能与与常常人人不一样不一样 (与原有效应、剂量相关与原有效应、剂量相关)药物对机体的作用药效学第8页受体理论受体理论受受体体(receptor)：存存在在于于细细胞胞膜膜上上、胞胞浆浆内内或或细细胞胞核核上上大大分分子子蛋蛋白白质质，能能识识别别、传传递递信信息息并并引发效应细胞成份。引发效应细胞成份。配体配体(ligand)内源性内源性神经递质、激素等神经递质、激素等外源性外源性 药品药品能与受体特异性结合物质药物对机体的作用药效学第9页受体认定所需特征受体认定所需特征饱和性饱和性 （数量有限）（数量有限）特异性特异性 （专一对象）（专一对象）可逆性可逆性 （结合可解离、可置换）（结合可解离、可置换）高亲和力高亲和力 （内源性配体生理浓度）（内源性配体生理浓度）结构专一性结构专一性 （对配体有高度识别力）（对配体有高度识别力）立体选择性立体选择性 （构象要求严格，光学异构体差异大）（构象要求严格，光学异构体差异大）区域分布性区域分布性 （不一样组织不一样区域，分布不一样）（不一样组织不一样区域，分布不一样）亚细胞或分子特征亚细胞或分子特征 （亚型）（亚型）配体结合试验资料与药理活性相关性配体结合试验资料与药理活性相关性生物体存在内源性配体生物体存在内源性配体药物对机体的作用药效学第10页1878年年 Langley 提出受体物质提出受体物质1909年年 Ehrlich 提出提出 Receptor1933年年 Clark：提出占领学说，之后：提出占领学说，之后Ariens进行修正进行修正 提出内在活性概念，出现速率学说、二态学说、提出内在活性概念，出现速率学说、二态学说、第二信使学说第二信使学说70年代：电鳐电器官中分离出年代：电鳐电器官中分离出Ach受体受体8090年代：分子水平年代：分子水平 纯化纯化分子克隆化分子克隆化 AA序列序列受体构型确实定受体构型确实定 测定功效区段测定功效区段重组入细胞膜重组入细胞膜 发展成受体药理学发展成受体药理学受体理论发展受体理论发展药物对机体的作用药效学第11页配体受体结合：化学性配体受体结合：化学性构象互补构象互补相互吸引（范德华力、离子相互吸引（范德华力、离子键、氢键、共价键）键、氢键、共价键）配体配体-受体复合物受体复合物 传递信号，传递信号，引发生理生化效应引发生理生化效应药物对机体的作用药效学第12页受体及亚型命名受体及亚型命名已知已知内源性配体内源性配体：按特异配体命：按特异配体命名（组胺受体）名（组胺受体）尚不知内源性配体：按相关研究尚不知内源性配体：按相关研究药品命名（阿片受体）药品命名（阿片受体）亚型：用字母和阿拉伯数字命名亚型：用字母和阿拉伯数字命名药物对机体的作用药效学第13页受体存在部位分类：受体存在部位分类：细胞膜受体细胞膜受体 Ach Ach、adradr、DADA、HisHis、阿片、胰岛素受体等、阿片、胰岛素受体等胞浆受体胞浆受体 肾上腺皮质激素、肾上腺皮质激素、性激素等性激素等胞核受体胞核受体 甲状腺素受体甲状腺素受体药物对机体的作用药效学第14页信号转导方式等分类信号转导方式等分类离子通道关联受体离子通道关联受体G G蛋白偶联受体蛋白偶联受体酪氨酸激酶活性相关受体酪氨酸激酶活性相关受体基因调整表示受体基因调整表示受体药物对机体的作用药效学第15页激动药结合区域激动药结合区域膜外膜外膜内膜内激动药结合区域激动药结合区域 Ligand-gated ion channel receptors药物对机体的作用药效学第16页G蛋白偶联蛋白偶联CN激动药结合区域激动药结合区域膜外膜外膜内膜内 G-protein coupled recptors药物对机体的作用药效学第17页激动药结合区域激动药结合区域膜外膜外膜内膜内催化结构区域催化结构区域Tyrosine kinase-linked receptor药物对机体的作用药效学第18页激动药结合区域激动药结合区域膜外膜外膜内膜内DNA结合区域结合区域转录激活区域转录激活区域载体载体+药品药品载体载体-药品复合物药品复合物载体载体+药品药品载体载体 Intracellular receptors(核受体)药物对机体的作用药效学第19页第二信使第二信使：cAMPcAMP、Ca2+Ca2+、肌醇磷脂、肌醇磷脂、cGMPcGMP等等亚型分布和特殊功效亚型分布和特殊功效一细胞各种受体一细胞各种受体一药品多受体作用一药品多受体作用突触前膜和突触后膜分布突触前膜和突触后膜分布(反馈反馈调整调整)药物对机体的作用药效学第20页调整：调整：与配体作用过程中相关数与配体作用过程中相关数目和亲和力改变称受体调整目和亲和力改变称受体调整下调（下调（衰减性调整、耐受衰减性调整、耐受）和上）和上调（上增性调整、反跳）调（上增性调整、反跳）同种调整：同种调整：配体使本身受体改变配体使本身受体改变异种调整：异种调整：配体对其它受体进行配体对其它受体进行调整调整药物对机体的作用药效学第21页受体学说受体学说从锁钥假说发展而来从锁钥假说发展而来占领学说占领学说 药效与药品占领受体数成正比，可逆，药效与药品占领受体数成正比，可逆，药浓度与效应服从质量作用定律（药浓度与效应服从质量作用定律（19371937）备用受体学说备用受体学说 亲和力和内在活性，占领部分受亲和力和内在活性，占领部分受体可发挥最大效应，其余为贮备受体，被占而无效体可发挥最大效应，其余为贮备受体，被占而无效为静息受体（为静息受体（19501950年代）年代）速率学说速率学说 结合速率常数结合速率常数 k1 k1和解离速率常数和解离速率常数k2k2间间平衡（平衡（19611961）变构学说变构学说 静息态和活化态间互变，药品分子诱静息态和活化态间互变，药品分子诱导契合导契合能动受体学说能动受体学说 受体本身数目和亲和力也会发生受体本身数目和亲和力也会发生改变改变药物对机体的作用药效学第22页药效学概述药物对机体的作用药效学第23页 药品药品 亲和力亲和力 内在活性内在活性 表现表现激动剂激动剂 有有 强强 受体兴奋受体兴奋阻断剂阻断剂 有有 无无 受体不兴奋受体不兴奋,阻断激动剂作用阻断激动剂作用 部分部分 有有 弱弱 无激动剂无激动剂:受体弱兴奋受体弱兴奋激动剂激动剂 有激动剂有激动剂:阻断阻断(似竞争性似竞争性)药物对机体的作用药效学第24页受体受体D+R DR E K1K2K2K1=KD 即DRDRKD=K1为结合速率为结合速率K2为解离速率为解离速率（1）亲亲和和力力(affinity)用用 KD 表表示示，也也是是解解离离常数常数设设受受体体总总数数为为RT,RT=R+DR R=RT-DRKD=D(RT DR)DR药物对机体的作用药效学第25页当DKD时DR/RT=100%,DR=RT当 D =KD时,DR/RT=50%亲和力当D=0 时，DR=0，效应（E）为零。经推导得：DR D RT KD +D E DR D Emax RT KD +D =药物对机体的作用药效学第26页 KD 单位为摩尔。单位为摩尔。KD值越大，亲和力越小值越大，亲和力越小亲和力指数：亲和力指数：pD2=logKD(与亲和力成正比与亲和力成正比)（2）内在活性内在活性 0 1 E DR Emax RT =药物对机体的作用药效学第27页E10050EC50CE(%)10050EC50 x EC50y EC50z C xyzabc 药品内在活性及其药品内在活性及其 与受体亲和力与受体亲和力 对量效关系影响对量效关系影响a,b,c三药三药pD2相同，相同，但但Emax递减。递减。反应内在活性大小反应内在活性大小x,y,z三药三药Emax相同，相同，但但pD2递减递减反应亲和力大小反应亲和力大小药物对机体的作用药效学第28页四、作用于受体药品分类四、作用于受体药品分类1、激动剂（、激动剂（agonist）完全激动剂完全激动剂(full agonist)：亲和力大，内在活性亲和力大，内在活性()=1 pD2 部分激动剂部分激动剂(partial agonist)：亲和力可能大，但内在活性低亲和力可能大，但内在活性低 0 1,Emax 小。小。单用表现激动作用，与激动剂适用单用表现激动作用，与激动剂适用 可能出现竞争性可能出现竞争性拮抗作用拮抗作用药物对机体的作用药效学第29页人支气管样本沙美特罗对福莫特罗松弛作用抑制。以氨甲胆碱人支气管样本沙美特罗对福莫特罗松弛作用抑制。以氨甲胆碱1 mol/L-1保持张力，无保持张力，无()与有与有(部分激动剂部分激动剂 拮抗剂）拮抗剂）去甲肾上腺素去甲肾上腺素对映体：对映体：S-S-萘普生和萘普生和R-R-萘普生、奎萘普生、奎宁和奎尼丁、氯霉素宁和奎尼丁、氯霉素药物对机体的作用药效学第41页药品剂量与效应关系药品剂量与效应关系量量效效关关系系(dose-response relationshi）药药理理效效应与剂量在一定范围内成百分比关系应与剂量在一定范围内成百分比关系 剂剂量量与与其其血血药药浓浓度度成成正正变变关关系系，血血药药浓浓度度与与药药效效成成正正变变关关系系，所所以以惯惯用用浓浓度度效效应应关系，为临床用药提供参考。关系，为临床用药提供参考。药物对机体的作用药效学第42页 效能效能 (efficacy,Emax)当当效效应应增增强强到到一一定定程程度度时时，再再增增加加剂剂量量或或浓浓度度，效效应应不不再再增增强强，此此时时效效应应称称Emax，也称效能，也称效能 Emax反应药品内在活性强弱反应药品内在活性强弱 半效能浓度半效能浓度 EC50 引发引发50%最大效应药品浓度或剂量最大效应药品浓度或剂量 药物对机体的作用药效学第43页强度强度 or 效价效价(potency)引引发发一一定定效效应应药药品品剂剂量量或或浓浓度度相相对对比比值值 普通采取普通采取50%效应量效应量 反应药品与受体亲和力大小反应药品与受体亲和力大小 值小强度大值小强度大 评评价价一一个个药药品品需需从从效效能能和和效效价价两两个个方方面分析面分析药物对机体的作用药效学第44页药品剂量与效应关系药品剂量与效应关系量量效效关关系系(dose-response relationshi）药药理理效效应应与与剂剂量量在在一一定定范范围围内内成成百百分分比比关系关系 剂剂量量与与其其血血药药浓浓度度成成正正变变关关系系，血药浓度与药效成正变关系，所以血药浓度与药效成正变关系，所以惯用惯用 浓度浓度效应关系，为临床用药效应关系，为临床用药提供参考。提供参考。药物对机体的作用药效学第45页1 剂量剂量 （DOSE）阈剂量阈剂量 threshold dose(最最小小有有效效量量 minimal effective dose)有效量有效量 effective dose (惯用量，治疗量惯用量，治疗量 therapeutic dose)最小中毒量最小中毒量 minimal toxic dose致死量致死量 lethal dose 药物对机体的作用药效学第46页药物对机体的作用药效学第47页100效应效应(%)500 2 4 6 8 10 12 算术尺度算术尺度 0 3 10 30 100 对数尺度对数尺度EmaxKD量反应量效曲线量反应量效曲线2量效曲线量效曲线1)量反应量反应 （graded response）药物对机体的作用药效学第48页 2）质反应质反应 quantal response,all-or-none response 药理效应为全或无反应药理效应为全或无反应 50 70 100 200反应数反应数(%)100 80 60 40 20剂量剂量(对数尺度对数尺度)药物对机体的作用药效学第49页 半数有效量半数有效量 ED50 引发引发50%用药个体出现阳性反应用药个体出现阳性反应药品剂量或浓度药品剂量或浓度半数致死量半数致死量 LD50 引发引发50%动物出现死亡剂量动物出现死亡剂量药物对机体的作用药效学第50页质反应：以反应阴性率（无）以反应阴性率（无）或阳性率（有）为统计量或阳性率（有）为统计量半数有效量（半数有效量（EDED5050）半数致死量（半数致死量（LDLD5050）治疗指数（治疗指数（TITI）=LD=LD5050/ED/ED5050安全指数安全指数=LD=LD5 5/ED/ED9595安全范围安全范围=（LDLD1 1-ED-ED9999）/ED/ED9999 100%100%药物对机体的作用药效学第51页治疗指数=C,B安全范围C,B100D有效量量效关系中毒量量效关系治疗指数=A,B安全范围=B,A100505010050ABC药物对机体的作用药效学第52页小结小结药品基本作用药品基本作用:兴奋、抑制兴奋、抑制药动学药动学:ADME 药效学：两重性药效学：两重性(治疗作用治疗作用+不良反应不良反应)量效关系量效关系:剂量、效能与效价、剂量、效能与效价、LD50与与ED50，TI作用原理：受体原理（亲和力、内在活作用原理：受体原理（亲和力、内在活性、激动剂、阻断剂、部分激动剂）性、激动剂、阻断剂、部分激动剂）药物对机体的作用药效学第53页END!药物对机体的作用药效学第54页