药理学β-内酰胺类抗生素专家讲座.pptx

第三十六章第三十六章-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 -内内酰酰胺胺类类抗抗生生素素系系指指化化学学结结构构中中含含有有-内内酰酰胺胺环环基基团团一一类类抗抗生生素素。包包含含青青霉霉素素类类、头头孢孢菌菌素素类类、其其基基本本结结构构前前者者为为6-氨氨基基青青霉霉烷烷酸酸（6-APA，后后者者为为7-氨氨基基头头孢孢烷酸（烷酸（7-ACA）。）。作作用用机机制制：主主要要是是抑抑制制细细菌菌细细胞壁生物合成。胞壁生物合成。药理学-内酰胺类抗生素第1页1抑抑制制转转肽肽酶酶活活性性，阻阻止止黏黏肽肽交交叉叉连连接接，使使细细菌菌细细胞胞壁壁缺缺损损，水水分分内内渗渗，菌菌体体膨膨胀胀、破破裂裂、死死亡亡。其其作作用用靶靶位位是是青青霉霉素素结结合合蛋蛋白（白（PBPs）。）。2 2激发细菌自溶酶激发细菌自溶酶（autolysinsautolysins）活性活性，促进菌体裂解死亡。促进菌体裂解死亡。内酰胺类内酰胺类抗菌机制：抗菌机制：药理学-内酰胺类抗生素第2页 产产生生水水解解酶酶。缺缺乏乏自自溶溶酶酶。使使菌菌体体自自溶溶降降低低。内内酰酰胺胺酶酶与与药药品品结结合合。使使之之停停留留在在胞胞浆浆膜膜外外而而不不能能抵抵达达作作用用靶靶位位（PBPsPBPs）发发挥挥抗抗菌菌作作用用。改改变变菌菌膜膜通通透透性性。使使该该类类抗抗生生素素不不能能进进入入菌菌体体内内。加加速速药药品品外外排排。改改变变PBPsPBPs。使使内内酰酰胺类对胺类对PBPsPBPs亲和力降低。亲和力降低。【耐药机制】【耐药机制】药理学-内酰胺类抗生素第3页一、天然青霉素一、天然青霉素 由青霉菌培养液提取由青霉菌培养液提取取得，含有5 5种种（X、F、G、K、双氢F），其中其中以青霉素青霉素G G性质较稳定，作用最强，稳定，作用最强，低毒价廉，是当是当前治疗敏感菌所致各种感染首选药。前治疗敏感菌所致各种感染首选药。第一节第一节天然青霉素天然青霉素 药理学-内酰胺类抗生素第4页 钠钠盐盐或或钾钾盐盐晶晶粉粉，室室温温中中稳稳定定，易易溶溶于于水水，但但水水溶溶液液室室温温中中不不稳稳定定易易被被酸酸、碱碱、醇醇、氧氧化化剂剂、金金属属离离子子分分解解破破坏坏，且且可可生生成具抗原降解产物，故成具抗原降解产物，故需现用现配需现用现配。青霉素青霉素G（苄青霉素）（苄青霉素）主要优点：主要优点：杀菌作用强、毒性低。杀菌作用强、毒性低。缺缺点点：不不耐耐酸酸、不不耐耐酶酶，耐耐药药现现象象极极为为普普遍遍，抗抗菌谱窄；可引发过敏反应甚至过敏性休克。菌谱窄；可引发过敏反应甚至过敏性休克。药理学-内酰胺类抗生素第5页【体内过程】【体内过程】不不耐耐酸酸，口口服服吸吸收收少少且且不不规规则则，肌肌注注易易吸吸收收，有有效效血血药药浓浓度度可可维维持持4-6h4-6h，透透过过脑脑脊脊液液和和房房水水但但浓浓度度低低，但但在在炎炎症症时时可可到到达达有有效效浓浓度度，几几乎乎以以原原型型从从肾肾排排泄泄。与与丙丙磺磺舒舒适适用用，可可与与青青霉霉素素G G竞竞争争肾肾小管分泌。小管分泌。药理学-内酰胺类抗生素第6页抗菌谱抗菌谱 为快速杀菌药。为快速杀菌药。G+球球菌菌：如如对对溶溶链链菌菌、肺肺炎炎球球菌菌、草草绿绿色色链链球球菌菌、不不产产生生酶酶金金葡葡菌菌及及多多数数表表皮葡菌等作用强。皮葡菌等作用强。G+杆杆菌菌：如如白白喉喉杆杆菌菌、炭炭疽疽杆杆菌菌及及革兰阳性厌氧杆菌革兰阳性厌氧杆菌敏感。敏感。【药理作用】药理学-内酰胺类抗生素第7页 G G-球球菌菌：对对脑脑膜膜炎炎球球菌菌和和淋淋球球菌菌敏敏感，但易耐药。感，但易耐药。其其它它：如如螺螺旋旋体体（梅梅毒毒、钩钩端端、回回归归热热），鼠鼠咬咬热热螺螺菌菌、放放线线杆杆菌菌等等高高度度敏感。敏感。对真菌、立克次氏体、病毒和原虫无效。对真菌、立克次氏体、病毒和原虫无效。金金葡葡菌菌、肺肺炎炎球球菌菌、脑脑膜膜炎炎球球菌菌和和淋淋球球菌菌对该药易产生耐药。对该药易产生耐药。药理学-内酰胺类抗生素第8页青霉素青霉素G G作用特点：作用特点：1.1.对对繁繁殖殖期期细细菌菌作作用用强强，对对静静止止期期细细菌菌作作用弱；用弱；2.2.对对G G+菌作用强，对菌作用强，对G G-杆菌作用弱杆菌作用弱;3.3.对人和动物毒性小，对真菌无效；对人和动物毒性小，对真菌无效；4.4.不不宜宜与与四四环环素素、氯氯霉霉素素及及大大环环内内酯酯类类等等速效抑菌剂适用。速效抑菌剂适用。药理学-内酰胺类抗生素第9页临临床床应应用用 对对青青霉霉素素敏敏感感病病原原体体引引发发感感染均为首选。染均为首选。1.链球菌感染链球菌感染咽咽炎炎、扁扁桃桃体体炎炎、猩猩红红热热、蜂蜂窝窝组组织织炎炎、败败血血症症等等；对对草草绿绿色色链链球球菌菌引引发发细细菌菌性性心心内内膜膜炎炎，宜与宜与SM 或或GM适用。适用。2.脑膜炎双脑膜炎双球菌球菌和其它敏感菌引发脑膜炎和其它敏感菌引发脑膜炎大剂量治疗有效，对脑膜大剂量治疗有效，对脑膜炎双球菌引发流脑常与炎双球菌引发流脑常与SD适用。适用。3.螺旋体引发感染螺旋体引发感染钩端螺旋体、梅毒、回归热。钩端螺旋体、梅毒、回归热。治疗梅毒除早期轻症者外应采治疗梅毒除早期轻症者外应采取大剂量治疗。取大剂量治疗。4.G+杆菌引发感染杆菌引发感染破伤风、白喉、炭疽病，青霉素破伤风、白喉、炭疽病，青霉素G只只对细菌有效，对细菌外毒素无作用，对细菌有效，对细菌外毒素无作用，应与对应抗毒素适用。应与对应抗毒素适用。5.肺炎球菌感染：如大叶肺炎、中耳炎等肺炎球菌感染：如大叶肺炎、中耳炎等药理学-内酰胺类抗生素第10页1.过敏反应过敏反应（变态反应变态反应）（最为常见）（最为常见）普通过敏反应：药热、药疹、血清病型普通过敏反应：药热、药疹、血清病型反应等反应等 过敏性休克（最严重）过敏性休克（最严重）：表现冷汗、四表现冷汗、四肢冰凉、呼吸困难、发绀、血压下降、昏迷。肢冰凉、呼吸困难、发绀、血压下降、昏迷。抢救不及时可危及生命。抢救不及时可危及生命。过敏性休克发生与剂量、给药路径无关。过敏性休克发生与剂量、给药路径无关。【不良反应不良反应】药理学-内酰胺类抗生素第11页 致致敏敏物物质质：青青霉霉素素降降解解产产物物青青霉霉噻噻唑唑蛋蛋白白、青青霉霉烯烯酸酸、青青霉霉素素或或6-APA高分子聚合物。高分子聚合物。其其降降解解产产物物作作为为半半抗抗原原，进进入入体体内内后后与与蛋蛋白白质质或或多多肽肽分分子子结结合合成成为为全全抗抗原原，刺刺激激机机体体产产生生抗抗体体，抗抗原原抗抗体结合引发各种类型过敏反应。体结合引发各种类型过敏反应。药理学-内酰胺类抗生素第12页详细问询过敏史：详细问询过敏史：皮皮肤肤过过敏敏试试验验：凡凡首首次次注注射射或或停停用用3天天后后再再用用者者，或或用用药药过过程程中中批批号号更更换换时时作作皮皮试试，反应阳性者禁用。反应阳性者禁用。严格掌握适应症，防止严格掌握适应症，防止滥用和滥用和局部用药局部用药防止防止饥饿时饥饿时给药，给药，注射后观察注射后观察30分钟分钟防治办法：防治办法：药理学-内酰胺类抗生素第13页青霉素现配现用青霉素现配现用做做好好抢抢救救准准备备。一一旦旦出出现现过过敏敏性性休休克克马马上上停停药药并并皮皮下下或或i.m0.1%AD0.51.0mg，严严重重者者静静注注或或心心内内注注射射，必必要要时时可可加加用糖皮质激素和抗组织胺药。用糖皮质激素和抗组织胺药。吸吸氧氧、人人工工呼呼吸吸、同同时时输输液液，给给予予升升压药等。压药等。药理学-内酰胺类抗生素第14页2.赫氏反应：赫氏反应：治疗梅毒、钩端螺旋体、治疗梅毒、钩端螺旋体、炭疽过程中出现发冷、发烧、头痛、炭疽过程中出现发冷、发烧、头痛、局部症状加剧等现象。局部症状加剧等现象。3.局局部部刺刺激激：i.m引引发发局局部部疼疼痛痛、红红肿肿、硬结。硬结。4 4水水电电解解质质紊紊乱乱 钾钾、钠钠盐盐大大量量静静脉脉注注射射易易引引发高血钾、高血钠症。发高血钾、高血钠症。药理学-内酰胺类抗生素第15页第二节第二节半合成青霉素半合成青霉素 青霉素青霉素G杀菌力强，毒性低，但窄谱，不耐杀菌力强，毒性低，但窄谱，不耐酸，金葡菌易耐药及有过敏反应，故进行结构改酸，金葡菌易耐药及有过敏反应，故进行结构改造得到各种半合成青霉素。造得到各种半合成青霉素。青青霉霉素素V（苯苯氧氧甲甲青青霉霉素素），抗菌弱，不宜用于严重感染。抗菌弱，不宜用于严重感染。2.2.耐酸耐酸耐酶耐酶青霉素青霉素 1.1.耐酸耐酸 苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林（异恶唑类）苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林（异恶唑类）对对G+菌不及青霉素菌不及青霉素G，对，对G-肠道菌无显著作用。肠道菌无显著作用。耐酶耐酶主要用于耐青霉素主要用于耐青霉素G金葡菌感染金葡菌感染,双氯西林最强。双氯西林最强。耐酸耐酸口服吸收好，食物影响其吸收，宜空腹服。口服吸收好，食物影响其吸收，宜空腹服。药理学-内酰胺类抗生素第16页3.3.广谱青霉素广谱青霉素 对对G+、G-都有杀菌作用，都有杀菌作用，耐酸不耐酶耐酸不耐酶，可口服。，可口服。氨氨苄苄西西林林：对对G+不不及及青青霉霉素素G，但但对对G-如如伤伤寒寒、大大肠肠、变变形形杆杆菌菌感感染染有有效效。主主要要用用于于伤伤寒寒、副副伤伤寒及尿路和呼吸道感染。寒及尿路和呼吸道感染。与青霉素与青霉素G有交叉过敏。有交叉过敏。阿阿莫莫西西林林（羟羟氨氨苄苄西西林林）：耐耐酸酸力力强强，口口服服吸吸收收好好，抗抗菌菌谱谱和和活活性性与与氨氨苄苄西西林林相相同同。血血药药浓浓度度高高，易进入支气管分泌液，故对慢支较氨苄西林优。易进入支气管分泌液，故对慢支较氨苄西林优。4.4.抗铜绿甲单胞菌（绿脓杆菌）青霉素抗铜绿甲单胞菌（绿脓杆菌）青霉素 羧苄西林羧苄西林、磺苄西林、哌拉西林等。、磺苄西林、哌拉西林等。特点：除对特点：除对G+、G-菌都有作用外，菌都有作用外，对铜绿甲单胞菌和变形杆菌作用强对铜绿甲单胞菌和变形杆菌作用强 5.5.主要用于主要用于G-菌青霉素类菌青霉素类美西林、替莫西林美西林、替莫西林 主要用于主要用于G-性菌感染治疗（如尿路感性菌感染治疗（如尿路感染），对一些肠球菌有很好作用。染），对一些肠球菌有很好作用。药理学-内酰胺类抗生素第17页第三节第三节头孢菌素类抗生素头孢菌素类抗生素 与与青青霉霉素素G G比比特特点点：化化学学结结构构相相同同，都都有有一一个个内内酰酰胺胺环环。理理化化特特征征相相同同，抗抗菌菌机机制制相相同同。抗抗菌菌谱谱较较广广。耐耐酶酶。过敏反应较少。可口服过敏反应较少。可口服药理学-内酰胺类抗生素第18页头孢菌素类药品：头孢菌素类药品：第第一一代代：头头孢孢氨氨苄苄（）、头头孢孢唑唑啉啉（）、头头孢孢拉拉定定（）、头头孢孢噻噻吩吩（I）、头头孢孢噻噻啶（啶（）。）。第二代：头孢呋辛、第二代：头孢呋辛、头孢孟多、头孢克洛。头孢孟多、头孢克洛。第第三三代代：头头孢孢噻噻肟肟、头头孢孢哌哌酮酮、头头孢孢他他定定、头孢曲松头孢曲松第四代：头孢匹罗、头孢吡肟、头孢利定第四代：头孢匹罗、头孢吡肟、头孢利定药理学-内酰胺类抗生素第19页特点：特点：对对G+菌：菌：第一代第一代 第二代第二代 第三代第三代 对对G一一菌：菌：第三代第三代 第二代第二代 第一代第一代 肾毒性：肾毒性：第一代第一代 第二代第二代 第三代（无）第三代（无）对酶稳定性：对酶稳定性：第三代第三代 第二代第二代 第一代第一代 第四代头孢菌素对第四代头孢菌素对G+菌、菌、G一一菌都有高效，菌都有高效，对对-内酰胺酶高度稳定内酰胺酶高度稳定药理学-内酰胺类抗生素第20页临床应用临床应用第第一一代代：主主要要用用于于G+菌菌、耐耐青青霉霉素素G金金葡葡菌菌感感染染（呼呼吸吸道道、尿尿路路、皮皮肤肤及及软软组组织织感感染染）。惯惯用用头头孢孢氨氨苄苄、头头孢孢拉拉定定、头头孢孢唑唑啉（啉（i.m）。）。第第二二代代：可可作作为为G-菌菌感感染染首首选选药药，惯惯用用头头孢呋辛及头孢孟多。孢呋辛及头孢孟多。口服用头孢克洛。口服用头孢克洛。药理学-内酰胺类抗生素第21页第三代：第三代：口服用于口服用于G-菌所致各系统中度感染；菌所致各系统中度感染；注射用于耐药注射用于耐药G-菌所致严重感染；混合感染且菌所致严重感染；混合感染且病情危重者如病情危重者如败血症、脑膜炎、骨髓炎、肺炎败血症、脑膜炎、骨髓炎、肺炎等等。惯用头孢噻肟惯用头孢噻肟、头孢哌酮，头孢他定，其、头孢哌酮，头孢他定，其中头孢他定为抗绿脓杆菌最强抗生素。中头孢他定为抗绿脓杆菌最强抗生素。第四代：第四代：用于对其它抗生素耐药细菌引发各用于对其它抗生素耐药细菌引发各系统严重感染或其它抗生素治疗无效严重感系统严重感染或其它抗生素治疗无效严重感染。染。惯用头孢吡肟、头孢匹罗。惯用头孢吡肟、头孢匹罗。药理学-内酰胺类抗生素第22页【不良反应不良反应】毒性低，不良反应少。毒性低，不良反应少。常常见见过过敏敏、过过敏敏性性皮皮疹疹及及荨荨麻麻疹疹、发发烧烧多多见见，少少数数过过敏敏性性休休克克。与与青青霉霉素素类类有有部部分分交交叉叉过过敏敏。i.v致致静静脉脉炎炎，口口服服胃胃肠肠道道反应。反应。第第一一代代头头孢孢噻噻吩吩、头头孢孢唑唑啉啉有有肾肾毒毒性性可可致肾小管坏死，大剂量致肾小管坏死，大剂量i.v发生高钠反应。发生高钠反应。药理学-内酰胺类抗生素第23页 第第二二代代头头孢孢孟孟多多、头头孢孢哌哌酮酮大大剂剂量量出出现现低低凝凝血血酶酶原原症症和和双双硫硫仑仑反反应应，头头孢孢哌哌酮酮引引发腹泻。发腹泻。第第三三代代偶偶见见二二重重感感染染或或肠肠球球菌菌、绿绿脓脓杆杆菌、念珠菌增殖现象。菌、念珠菌增殖现象。第四代对肾脏损害当前未见有报道。第四代对肾脏损害当前未见有报道。药理学-内酰胺类抗生素第24页