17王连生调脂与抗动脉粥样硬化药.pptx

调血脂药和抗动脉粥样硬化药调血脂药和抗动脉粥样硬化药王连生王连生临床药理研究所临床药理研究所动脉粥样硬化动脉粥样硬化（atherosclerosisatherosclerosis，ASAS）动脉粥样硬化可诱发心绞痛、心肌梗塞、脑梗塞甚至是猝死。动脉粥样硬化可诱发心绞痛、心肌梗塞、脑梗塞甚至是猝死。心脑血管疾病死亡率排行第一，而心脑血管疾病死亡率排行第一，而ASAS是其主要病理学基础。是其主要病理学基础。预防心脑血管病先防动脉粥样硬化预防心脑血管病先防动脉粥样硬化中老年人常见病中老年人常见病40-4940-49岁岁ASAS的检出率为的检出率为58.36%,58.36%,并随年龄而增加。并随年龄而增加。抗动脉粥样硬化的意义抗动脉粥样硬化的意义动脉粥样硬化历程：多阶段发展动脉粥样硬化历程：多阶段发展高血脂、高血脂、高血压、吸烟、高血糖等高血压、吸烟、高血糖等内皮损伤内皮损伤PtPt聚集、聚集、血栓形成血栓形成血浆成分通血浆成分通透性增加透性增加单核细胞、淋巴细胞激活单核细胞、淋巴细胞激活平滑肌细胞平滑肌细胞移行增生移行增生淋巴循环淋巴循环泡沫细胞泡沫细胞脂蛋白变性脂蛋白变性HDLHDL异常异常纤维肌性内膜增生纤维肌性内膜增生脂质脂质粥样硬化灶粥样硬化灶动脉狭窄、阻塞、痉挛动脉狭窄、阻塞、痉挛冠心病、脑梗死冠心病、脑梗死【AS的发病机制的发病机制】调血脂药和抗动脉粥样硬化药调血脂药和抗动脉粥样硬化药p调血脂药调血脂药HMG-CoA：他汀类药：他汀类药苯氧芳酸类：贝特类药苯氧芳酸类：贝特类药胆汁酸螯合剂类：考来烯胺，考来替泊胆汁酸螯合剂类：考来烯胺，考来替泊烟酸类：烟酸，阿昔莫司，烟酸肌醇脂烟酸类：烟酸，阿昔莫司，烟酸肌醇脂p抗氧化剂抗氧化剂普罗布考，维生素普罗布考，维生素Ep多烯脂肪酸多烯脂肪酸亚油酸，多烯康亚油酸，多烯康p调脂，保护内皮，抗炎调脂，保护内皮，抗炎,抗血栓，等抗血栓，等黏多糖和多糖类：肝素，酸性糖脂黏多糖和多糖类：肝素，酸性糖脂调血脂药和抗动脉粥样硬化药调血脂药和抗动脉粥样硬化药一、构成身体的脂质一、构成身体的脂质 基本结构基本结构 亲水性亲水性 主要生理功能主要生理功能脂肪脂肪磷脂磷脂胆固醇胆固醇疏水疏水头部亲头部亲水尾部水尾部疏水疏水亲水部亲水部分和疏分和疏水部分水部分储能、维持体储能、维持体温恒定、温恒定、构成生物膜的构成生物膜的主要成分主要成分动物细胞膜的重要动物细胞膜的重要成分、合成部分激成分、合成部分激素和维生素的原料素和维生素的原料R3R3H H2 2C C血脂载脂蛋白：是位于脂蛋白表面的蛋白质，它们以多种形式和不同的比例存在于各类脂蛋白载脂蛋白：是位于脂蛋白表面的蛋白质，它们以多种形式和不同的比例存在于各类脂蛋白中。现已发现的载脂蛋白有中。现已发现的载脂蛋白有20种之多，其中最主要的有种之多，其中最主要的有apoA1、AN、B48、B100、CI、CII、D、E。脂蛋白：血脂与载脂蛋白（脂蛋白：血脂与载脂蛋白（apo）相结合，形成脂蛋白溶于血浆进行转运与代谢。）相结合，形成脂蛋白溶于血浆进行转运与代谢。血脂：以胆固醇酯（血脂：以胆固醇酯（CE）和甘油三酯（）和甘油三酯（TG）为核心，外包胆固醇（）为核心，外包胆固醇（Ch）和）和磷脂（磷脂（PL）构成球形颗粒。）构成球形颗粒。甘油三酯甘油三酯种类种类功能功能乳糜微粒乳糜微粒极低密度脂蛋白极低密度脂蛋白低密度脂蛋白低密度脂蛋白高密度脂蛋白高密度脂蛋白转运外源性甘油三酯转运外源性甘油三酯转运内源性甘油三酯转运内源性甘油三酯携带胆固醇运送到全身组织携带胆固醇运送到全身组织吸收外周组织中多余胆固醇运至肝脏吸收外周组织中多余胆固醇运至肝脏外源性外源性CM代谢代谢（+）加入肝加入肝Ch库库A-C-形成形成HDLChR缺陷缺陷VLDL生成生成复合性高脂复合性高脂蛋白血症蛋白血症（b）结构结构变异变异R异常异常家族性高家族性高Ch血症血症（a）家族性家族性高脂蛋高脂蛋白白a血症血症变变异异LDL的的代谢代谢VLDL的代谢的代谢VLDL肝内肝内 TGVLDL肝外肝外LPLIDLFAA储存脂肪储存脂肪心肌、骨骼肌氧化心肌、骨骼肌氧化50%带入肝带入肝cellR50%HTGLLDLHDLapoC磷酯磷酯Ch 高脂蛋白血症分型高脂蛋白血症分型分型分型脂蛋白变化脂蛋白变化脂质变化脂质变化CMTC；TGaLDLTCbVLDL、LDLTC；TGIDLTC；TGVLDLTGCM、VLDLTC；TGCM、TC、VLDL、IDL、LDL（sLDL）高出正常的高脂蛋白血症，易致）高出正常的高脂蛋白血症，易致AS，诊断冠心病最佳指标诊断冠心病最佳指标HDLHDLLDLLDL、sLDLsLDLVLDLVLDL、IDLIDL 30 nm 30 nm2022 nm2022 nm强效的致炎物质强效的致炎物质915 nm915 nm强效的抗炎物质强效的抗炎物质apoA-IapoA-IIapoBapoBASAS实质是一种慢性炎症反应。实质是一种慢性炎症反应。apoB浓度高于正常为浓度高于正常为AS危险因子危险因子HDL、apoA浓度低于正常，也为浓度低于正常，也为AS危险因子。危险因子。高脂血症高脂血症防治原则：控制饮食、适当运动、服用降脂药防治原则：控制饮食、适当运动、服用降脂药一、羟甲基戊二酰辅酶一、羟甲基戊二酰辅酶A(HMGCoA)抑制剂抑制剂代表药：洛伐他汀：代表药：洛伐他汀：Lovastatin，美降脂，美降脂辛伐他汀：辛伐他汀：Simvastatin，舒降之，舒降之普伐他汀：普伐他汀：Pravastatin，普拉固，普拉固小肠小肠小肠细胞小肠细胞肝脏肝脏血管血管食物中胆固食物中胆固醇的吸收醇的吸收300500mg300500mg胆胆固固醇醇自身合成胆自身合成胆固醇固醇血液中血液中胆固醇胆固醇的的来源来源自身合成胆自身合成胆固醇固醇外源性外源性内源性内源性高密度高密度脂蛋白脂蛋白组织细胞组织细胞肝脏肝脏血管血管利用胆固醇利用胆固醇合成生物膜、合成生物膜、部分激素、部分激素、维生素维生素D D3 3等等胆胆固固醇醇血液中血液中胆固醇胆固醇的的去路去路胆固醇被加胆固醇被加工成胆汁酸工成胆汁酸排出体外排出体外低密度低密度脂蛋白脂蛋白注意：注意：年龄年龄 LDL R合成合成血内血内LDL-C 老年人易发生高胆固醇血症老年人易发生高胆固醇血症某些激素某些激素(雌激素雌激素/甲状腺激素甲状腺激素)LDL R 有利于胆固醇水平降低有利于胆固醇水平降低肝内肝内Free Ch升高升高LDL R合成合成经经HMG-CoA还原酶合成还原酶合成Ch维持血内胆固醇水平维持血内胆固醇水平Ch清除清除乙酰乙酰CoACoA乙酰乙酰乙酰乙酰CoACoAHMG-CoA甲羟戊酸甲羟戊酸鲨烯鲨烯HMG-CoA还原酶还原酶胆固醇胆固醇胆固醇合成HMGCoAHMGCoA还原酶还原酶MVACh合成合成statins（）（）血浆血浆Ch细胞表面细胞表面LDL受体数量和活性受体数量和活性 血血LDL、TC及及VLDL大剂量降低大剂量降低TG，升高，升高HDL羟甲基戊二酰辅酶羟甲基戊二酰辅酶A抑制剂抑制剂甲羟戊酸甲羟戊酸洛伐他汀（洛伐他汀（lovastatin）辛伐他汀（辛伐他汀（simvastatin）普伐他汀（普伐他汀（pravastatin）【药理作用药理作用】【体内过程体内过程】1.1.普伐他汀：吸收迅速。具有显著的肝脏首过清普伐他汀：吸收迅速。具有显著的肝脏首过清除。能选择性抑制肝脏除。能选择性抑制肝脏ChCh合成，疗效稳定安全合成，疗效稳定安全2.2.辛伐他汀：吸收好，首过消除。辛伐他汀：吸收好，首过消除。t1/2t1/2长达长达15.6h15.6h，不良反应：肌病，横纹肌溶解症，不良反应：肌病，横纹肌溶解症3.3.洛伐他汀：吸收洛伐他汀：吸收30%30%，95%95%血浆蛋白结合，经血浆蛋白结合，经P450P450代谢。主要分布于肝脏，代谢。主要分布于肝脏，83%83%经由胆汁排经由胆汁排出出【体内过程体内过程】1.1.普伐他汀：吸收迅速。具有显著的肝脏首过清普伐他汀：吸收迅速。具有显著的肝脏首过清除。能选择性抑制肝脏除。能选择性抑制肝脏ChCh合成，疗效稳定安全合成，疗效稳定安全2.2.辛伐他汀：吸收好，首过消除。辛伐他汀：吸收好，首过消除。t1/2t1/2长达长达15.6h15.6h，不良反应：肌病，横纹肌溶解症，不良反应：肌病，横纹肌溶解症3.3.洛伐他汀：吸收洛伐他汀：吸收30%30%，95%95%血浆蛋白结合，经血浆蛋白结合，经P450P450代谢。主要分布于肝脏，代谢。主要分布于肝脏，83%83%经由胆汁排经由胆汁排出出【临床应用临床应用】原发性及杂合子家族性高胆固醇血症；胆固醇增原发性及杂合子家族性高胆固醇血症；胆固醇增高为主的混合性高为主的混合性一线治疗药，一二级预防一线治疗药，一二级预防延缓延缓/阻断斑块进展甚至逆转阻断斑块进展甚至逆转【不良反应不良反应】1.1.洛伐他汀：少而轻，偶见胃肠道反应，肌病，极洛伐他汀：少而轻，偶见胃肠道反应，肌病，极少数横纹肌溶解症。无症状性转氨酶升高。少数横纹肌溶解症。无症状性转氨酶升高。2.2.辛伐他汀与洛伐他汀类似，肌病发生率更高。辛伐他汀与洛伐他汀类似，肌病发生率更高。3.3.普伐他汀：能选择性抑制肝脏普伐他汀：能选择性抑制肝脏ChCh合成，疗效稳定合成，疗效稳定安全安全【药物相互作用药物相互作用】洛伐他汀洛伐他汀与胆汁酸螯合剂联用：增强降低与胆汁酸螯合剂联用：增强降低TCTC和和LDL-CLDL-C疗效疗效与吉非贝齐或烟酸类药联用增加与吉非贝齐或烟酸类药联用增加TGTG降幅，也增加肌降幅，也增加肌病率（病率（0.1%0.1%到到2%2%和和5%5%）与环孢霉素及大环内酯类抗生素联用，肌病率增加与环孢霉素及大环内酯类抗生素联用，肌病率增加影响香豆素抗凝药疗效影响香豆素抗凝药疗效二、胆汁酸螯合剂二、胆汁酸螯合剂代表药物：考来烯胺（代表药物：考来烯胺（cholestyramine，消胆胺），消胆胺）考来替泊（考来替泊（colestipol，降胆宁），降胆宁）Ac-CoAHMG-CoAMVAHMGCoA还原酶还原酶胆固醇胆固醇7羟化酶羟化酶胆汁酸胆汁酸门静脉门静脉经胆道经胆道胆汁酸胆汁酸树脂类树脂类螯合剂螯合剂活性活性药理作用药理作用 阴离子交换树脂，吸附肠胆酸，阻断肝肠阴离子交换树脂，吸附肠胆酸，阻断肝肠循环和反复利用，循环和反复利用，Ch分解为胆酸分解为胆酸，LDLR反馈性反馈性ChTC、LDL-C。LDLR【临床应用临床应用】主要用于主要用于TCTC和和LDL-CLDL-C升高为主的单纯高胆固醇血症升高为主的单纯高胆固醇血症.【不良反应不良反应】较多，胃肠反应，影响脂质、维生素和药物的吸收。较多，胃肠反应，影响脂质、维生素和药物的吸收。【相互作用相互作用】与其他降脂类药物联用，提高疗效或综合调脂与其他降脂类药物联用，提高疗效或综合调脂考来烯胺考来烯胺-普罗布考增效，不良反应减轻普罗布考增效，不良反应减轻与与HMG-CoA抑制剂抑制剂,治疗严重高胆固醇血症治疗严重高胆固醇血症与纤维酸类药合用，提高混合性高脂血症疗效与纤维酸类药合用，提高混合性高脂血症疗效三、苯氧芳酸类三、苯氧芳酸类代表药：吉非贝齐；苯扎贝特；非诺贝特等代表药：吉非贝齐；苯扎贝特；非诺贝特等非诺贝特：非诺贝特：fenofibrate，力平脂，力平脂吉非贝齐：吉非贝齐：gemfibrozil，诺衡，吉非罗齐，诺衡，吉非罗齐苯扎贝特：苯扎贝特：bezafibrate，必降脂，必降脂【药理作用药理作用】1.1抑制乙酰辅酶抑制乙酰辅酶A A羧化酶活性，降低肝脏羧化酶活性，降低肝脏FAFA合成合成2.2.抑制肝脏抑制肝脏betabeta氧化酶系，促进长链氧化酶系，促进长链FAFA氧化氧化3.3.降低乙酰基甘油酰基转移酶活性，抑制降低乙酰基甘油酰基转移酶活性，抑制FFAFFA酯化，减少酯化，减少VLDLVLDL合成合成4.4.提高提高LPLLPL活性，促进活性，促进VLDLVLDL降解。升高降解。升高HDL-CHDL-C【临床应用临床应用】TG/VLDLTG/VLDL升高升高为主为主的（的（aa、bb、）高）高脂蛋白血症。脂蛋白血症。【体内过程体内过程】三药体内均与葡萄糖醛酸结合；非诺贝特吸收后迅速水三药体内均与葡萄糖醛酸结合；非诺贝特吸收后迅速水解，血浆蛋白结合率高，半衰期解，血浆蛋白结合率高，半衰期2222小时；苯扎贝特与肌小时；苯扎贝特与肌酐清除率有关。酐清除率有关。【不良反应不良反应】一般耐受性良好，胃肠道反应（便秘，消化道不良，腹一般耐受性良好，胃肠道反应（便秘，消化道不良，腹泻）。非诺贝特影响少数患者泻）。非诺贝特影响少数患者ALTALT，苯扎贝特影响肾功，苯扎贝特影响肾功能衰竭病人肌酐水平能衰竭病人肌酐水平【药物相互作用药物相互作用】影响华法令抗凝疗效，影响降糖药疗效影响华法令抗凝疗效，影响降糖药疗效禁忌配伍：非诺贝特：与哌克昔林（肝毒），环孢霉素禁忌配伍：非诺贝特：与哌克昔林（肝毒），环孢霉素（肾毒）（肾毒）苯扎贝特：马来酸双环己哌啶，单胺氧化酶抑制剂苯扎贝特：马来酸双环己哌啶，单胺氧化酶抑制剂四、烟酸类四、烟酸类代表药物：烟酸：代表药物：烟酸：Nicotinicacid，阿昔莫司：阿昔莫司：Acipimox，氧甲吡嗪，乐脂平，氧甲吡嗪，乐脂平烟酸肌醇脂：烟酸肌醇脂：InositolNicotinate，烟酸酯，烟酸酯食物脂肪食物脂肪小肠小肠脂肪脂肪CM合成脂肪合成脂肪 脂肪细胞脂肪细胞合成、储存、动员脂肪合成、储存、动员脂肪心、肌、肾心、肌、肾VLDLCM烟酸烟酸（）脂肪酶（）脂肪酶FAAIDLLDL 肝肝脂肪脂肪TG&VLDL合成和分泌合成和分泌有效降低有效降低TC,TG,LDL-C，显著升高，显著升高 HDL-C【体内过程体内过程】烟酸吸收好，半衰期短，原形药随尿排出。烟酸吸收好，半衰期短，原形药随尿排出。阿昔莫司半衰期较长。阿昔莫司半衰期较长。烟酸肌醇脂分解成烟酸与肌醇烟酸肌醇脂分解成烟酸与肌醇【临床应用临床应用】广谱，除广谱，除型外的高脂血症均有效型外的高脂血症均有效,可作为一线治疗药物。可作为一线治疗药物。烟酸烟酸痛风、溃疡、痛风、溃疡、2型糖尿病患者禁用；阿昔莫司不影响血糖水平型糖尿病患者禁用；阿昔莫司不影响血糖水平【不良反应不良反应】烟酸：面部潮红、瘙痒等；胃肠刺激；大剂量见血糖、血尿酸升高。烟酸：面部潮红、瘙痒等；胃肠刺激；大剂量见血糖、血尿酸升高。【药物相互作用药物相互作用】烟酸烟酸+纤维酸：增效纤维酸：增效烟酸烟酸+树脂类药：增效树脂类药：增效烟酸烟酸+HMG-CoA+HMG-CoA 增加肌炎与横纹肌溶解风险增加肌炎与横纹肌溶解风险五、抗氧化剂五、抗氧化剂代表药物：普罗布考：代表药物：普罗布考：Probucol维生素维生素E：VitamineE 普罗布考（普罗布考（probucolprobucol）【药理作用药理作用】1.1.抗氧化剂，减少氧化抗氧化剂，减少氧化oxLDLoxLDL对对ASAS形成的推动，保护血管内皮，消形成的推动，保护血管内皮，消除胆固醇脂沉积。除胆固醇脂沉积。2.2.降低降低TCTC，降低，降低LDL-CLDL-C和和HDL-CHDL-C【体内过程体内过程】吸收差，半衰期吸收差，半衰期2347天天【临床应用临床应用】高胆固醇血症及高胆固醇血症及AS预防预防【不良反应不良反应】消化道症状，可延长消化道症状，可延长Q-T间期。禁用于心电图间期。禁用于心电图Q-T间期延长者，也禁间期延长者，也禁用于能使用于能使Q-T间期延长的药物，如胺碘酮、奎尼丁、索他洛尔等间期延长的药物，如胺碘酮、奎尼丁、索他洛尔等 维生素维生素E E（Vitamine EVitamine E）典型的抗氧化作用；典型的抗氧化作用；作为作为ASAS的辅助治疗药物。的辅助治疗药物。六、粘多糖和多糖类六、粘多糖和多糖类代表药物代表药物：低分子量肝素：低分子量肝素：Lowmolecularweightheparin天然类肝素：天然类肝素：Naturalheparinoid酸性糖脂类：酸性糖脂类：AcidicDextranSulfate【临床应用临床应用】低分子量肝素：依诺肝素、弗希肝素、替地肝素。低分子量肝素：依诺肝素、弗希肝素、替地肝素。用于不稳定性心绞痛、急性心肌梗死及用于不稳定性心绞痛、急性心肌梗死及PTCAPTCA后再狭窄后再狭窄天然类肝素：硫酸乙酰肝素、硫酸皮肤素、硫酸软骨素天然类肝素：硫酸乙酰肝素、硫酸皮肤素、硫酸软骨素用于缺血性心脑血管病用于缺血性心脑血管病酸性糖脂类：糖酐脂、藻酸双脂纳酸性糖脂类：糖酐脂、藻酸双脂纳用于缺血性心脑血管病用于缺血性心脑血管病【药理作用药理作用】1.1.调血脂：降低调血脂：降低TCTC、LDLLDL、TGTG、VLDLVLDL、升高、升高HDLHDL2.2.保护动脉内皮：对动脉内皮有亲和性，中和多种活性物质保护动脉内皮：对动脉内皮有亲和性，中和多种活性物质3.3.抗炎：抑制白细胞致抗炎：抑制白细胞致ASAS作用作用4.4.抗血栓形成抗血栓形成5.5.阻滞阻滞ASAS发展：阻滞血管平滑肌细胞增殖迁移，加强酸性成纤维发展：阻滞血管平滑肌细胞增殖迁移，加强酸性成纤维细胞生长因子的促微血管生成细胞生长因子的促微血管生成七、多烯脂肪酸七、多烯脂肪酸亚油酸（亚油酸（LinoleicAcid）临床少用临床少用多烯康（多烯康（EicosapentaenoicAcid）辅助药辅助药脂肪组织脂肪组织肝脏肝脏血管血管血血糖糖甘油三酯分解为甘油三酯分解为甘油和脂肪酸，甘油和脂肪酸，代谢中间产物转代谢中间产物转化成葡萄糖化成葡萄糖将甘油和脂肪将甘油和脂肪酸转化为葡萄酸转化为葡萄糖或肝糖元糖或肝糖元1 1、血脂的激素调节、血脂的激素调节血血糖糖甘甘油油三三酯酯胰胰高高血血糖糖素素胰胰岛岛素素