医学免疫学 第9版.pdf

第一章免疫学概论O O 1第一节医学免疫学简介1一、免疫系统的组成和基本功能 1二、免疫应答的种类及其特点2三、免疫性疾病2四、免疫学的应用3第二节免疫学发展简史 3一、经验免疫学时期 3二、实验免疫学时期 4三、科学免疫学时期 7第三节免疫学发展的趋势8第二章免疫器官和组织第一节中枢免疫器官 11一、骨髓 11二、胸腺12第二节外周免疫器官和组织 14-S淋巴结14二、脾 15三、黏膜相关淋巴组织 16第三节淋巴细胞归巢与再循环 18第三章抗原第一节抗原的性质与分子结构基础 20一、抗原的基本特性：免疫原性与免疫反应性 20二、适应性免疫应答的抗原特异性 20三、决定抗原特异性的分子结构基础：抗原表位 21四、半抗原载体效应21五、共同抗原表位与交叉反应 22第二节影响抗原免疫原性的因素 22一、抗原分子的理化与结构性质 22二、宿主的特性23101718目录三、抗原进入机体的方式 2419目录第三节抗原的种类 24一、根据诱生抗体时是否需要Th细胞参与分类 24二、根据抗原与机体的亲缘关系分类 25三、根据抗原提呈细胞内抗原的来源分类 26四、其他分类 26第四节非特异性免疫刺激剂 26一、超抗原 26二、佐剂27三、丝裂原27第四章抗体第一节抗体的结构 29一、抗体的基本结构 29二、抗体的辅助成分 31三、抗体分子的水解片段 31四、免疫球蛋白超家族 32第二节抗体的多样性和免疫原性 32第三节抗体的功能 33一、抗体V区的功能34二、抗体C区的功能 34空nnsr 夕 来七石k*mm,卜4 分匕 oc、IgG 35二、IgM 36三、IgA 36四、IgD 37五、IgE 37第五节人工制备抗体 37一、多克隆抗体 37二、单克隆抗体 37三、基因工程抗体 3929第五章补体系统40第一节补体的组成与生物学特性 40第二节补体激活途径 41第三节补体激活的调节 44第四节补体的生物学意义 46第五节补体与疾病的关系 47第六章细胞因子49第一节细胞因子的共同特点49目录20第二节细胞因子的分类51第三节细胞因子受体 52第四节细胞因子的免疫学功能54第五节细胞因子与临床56第七章白细胞分化抗原和黏附分子第一节人白细胞分化抗原 59一、人白细胞分化抗原的概念 59二、人白细胞分化抗原的功能 60第二节黏附分子 62一、免疫球蛋白超家族 62二、整合素家族 62三、选择素家族 63四、钙黏蛋白家族64五、黏附分子的功能 65第三节白细胞分化抗原及其单克隆抗体的临床应用 67第八章主要组织相容性复合体5968第一节MHC结构及其遗传特性 68一、经典的HLAI类及II类基因68二、免疫功能相关基因 68三、MHC的遗传特点 70第二节HLA分子71一、HLA分子的分布71二、HLA分子的结构及其与抗原肽的相互作用 71三、HLA分子的功能 72第三节HLA与临床医学 73一、HLA与器官移植73二、HLA分子的异常表达和临床疾病 73三、HLA和疾病关联73四、HLA与亲子鉴定和法医学 74第九章B淋巴细胞 75第一节B细胞的分化发育 75一、BCR的基因结构及其重排 75二、抗原识别受体多样性产生的机制 77三、B细胞在中枢免疫器官中的分化发贡 77四、B细胞中枢免疫耐受的形成一一 B必胞发育过程中的阴性选择 78目录 21第二节B细胞的表面分子及其作用 一、B细胞抗原受体复合物787922目录二、B细胞共受体 79三、共刺激分子 79四、其他表面分子80第三节B细胞的分类80一、根据所处的活化阶段分类 80二、根据反应特异性分类 80三、根据BCR类型分类81第四节B细胞的功能81第十章T淋巴细胞82第一节T细胞的分化发育 82一、T细胞在胸腺中的发育 82二、T细胞在外周免疫器官中的增殖分化 84第二节T细胞的表面分子及其作用 85一、TCR-CD3 复合物 85二、CD4 和 CD886三、共刺激分子 86四、丝裂原受体及其他表面分子 87第三节T细胞的分类和功能 88一、根据所处的活化阶段分类 88二、根据TCR类型分类88三、根据CD分子分亚群 88四、根据功能特征分亚群 89第十一章抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈 92第一节专职性抗原提呈细胞的生物学特性 92一、树突状细胞 92二、单核/巨噬细胞 94三、B细胞94第二节抗原的加工和提呈 95一、APC提呈抗原的分类 95二、APC加工和提呈抗原的途径 95第十二章T淋巴细胞介导的适应性免疫应答100第一节T细胞对抗原的识别 100第二节T细胞的活化、增殖和分化 101一、T细胞的活化信号 101二、T细胞活化的信号转导途径 102三、抗原特异性T细胞增殖和分化103第三节T细胞的免疫效应和转归103目录23一、Th和Treg的免疫效应 104二、CTL的免疫效应 105三、T细胞介导免疫应答的生物学意义 105四、活化T细胞的转归106第十三章B淋巴细胞介导的特异性免疫应答107第一节B细胞对TD抗原的免疫应答 107一、B细胞对TD抗原的识别 107二、B细胞活化需要的信号107三、B细胞的增殖和终末分化 109第二节B细胞对TI抗原的免疫应答 112第三节体液免疫应答产生抗体的一般规律 113第十四章固有免疫系统及其介导的应答115第一节固有免疫系统概述 H5-S组织屏障及其主要作用 115二、固有免疫细胞种类 H5三、固有免疫细胞表达的模式识别受体及其识别结合的相关配体 H6四、固有免疫分子及其主要作用 H7第二节固有免疫细胞及其主要作用 H8一、经典固有免疫细胞H8二、固有淋巴样细胞 121三、固有淋巴细胞124第三节固有免疫应答的作用时相和作用特点 126一、固有免疫应答的作用时相 126二、固有免疫应答的作用特点 126第十五章黏膜免疫 128第一节黏膜免疫系统的组成 128一、黏膜免疫系统的组织结构 128二、黏膜组织屏障 128三、黏膜相关淋巴组织 128四、肠道共生菌群 129第二节黏膜免疫系统的细胞及功能 129一、黏膜上皮组织及其固有免疫功能 129二、黏膜淋巴细胞及适应性免疫 130第三节黏膜免疫耐受的形成 133第四节黏膜相关炎症性疾病 13324目录第十六章免疫耐受第一节免疫耐受的形成 134一、胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受二、后天接触抗原导致的免疫耐受134第二节免疫耐受机制 136一、中枢耐受 136二、外周耐受 138第三节免疫耐受与临床医学 139一、诱导免疫耐受 139二、打破免疫耐受 140134134第十七章免疫调节141第一节免疫分子的免疫调节作用 141一、抗体或免疫复合物对免疫应答的调节作用 141二、炎症因子分泌的反馈调节 141三、补体对免疫应答的调节作用 142四、免疫细胞表面活化性受体和抑制性受体的免疫调节第二节免疫细胞的免疫调节作用 144一、调节性T细胞的免疫调节作用 144二、ThL Th2和Thl7的免疫调节作用145三、M2型巨噬细胞的免疫调节作用145第三节其他形式的免疫调节作用 145一、活化诱导的细胞死亡对效应细胞的调节 145二、神经内分泌免疫系统的相互作用和调节 145三、免疫应答的遗传控制 147第十八章超敏反应142148第一节I型超敏反应 148一、参与I型超敏反应的主要成分 148二、发生机制149三、遗传与环境因素150四、临床常见疾病 151五、防治原则 151第二节II型超敏反应 152一、发生机制 152二、临床常见疾病 153第三节In型超敏反应 153一、发生机制153目录 25二、临床常见疾病 15526目录第四节IV型超敏反应 155一、诱导IV型超敏反应的靶抗原 155二、发生机制155三、临床常见疾病156四、IV型超敏反应的皮试检测 156第十九章自身免疫病158第一节自身免疫病的诱发因素及机制158-S自身抗原的改变158二、免疫系统的异常159三、遗传因素 161四、其他因素 162第二节自身免疫病的病理损伤机制 162一、自身抗体介导的自身免疫病 162二、自身反应性T细胞介导的自身免疫病163第三节自身免疫病的分类和基本特征164一、自身免疫病的分类 164二、自身免疫病的基本特征 164第四节自身免疫病的防治原则 164-S去除引起免疫耐受异常的因素164二、抑制对自身抗原的免疫应答 164三、重建对自身抗原的免疫耐受 165四、其他165第二十章免疫缺陷病第一节原发性免疫缺陷病 166-ST、B细胞联合免疫缺陷病166二、以抗体缺陷为主的原发性免疫缺陷病 167三、吞噬细胞数量和（或）功能先天性免疫缺陷病 167四、补体缺陷病 168五、已经定义明确的免疫缺陷病 168六、免疫失调性免疫缺陷病 169七、固有免疫缺陷病 169八、自身炎性反应性疾病引起的免疫缺陷病 169第二节获得性免疫缺陷病 169一、诱发获得性免疫缺陷病的因素 169二、获得性免疫缺陷综合征170第三节免疫缺陷病的实验室诊断和治疗原则 173一、实验室诊断 173目录 27二、治疗原则17328目录第二十一章感染免疫175第一节针对病原体免疫应答的共同特征175第二节抗胞外菌免疫 175-、抗胞外菌固有免疫 175二、抗胞外菌适应性免疫 176三、胞外菌的免疫逃逸机制 176第三节 抗胞内菌免疫177一、抗胞内菌的免疫 177二、胞内菌的免疫逃逸机制 178第四节抗病毒免疫179一、抗病毒免疫 180二、病毒的免疫逃逸机制 181第五节抗寄生虫免疫 183一、抗寄生虫免疫反应183二、寄生虫的免疫逃逸机制 184第二十二章肿瘤免疫186第一节肿瘤抗原 186一、肿瘤抗原的分类和特征 186二、肿瘤细胞的免疫原性188第二节机体抗肿瘤的免疫效应机制 188一、宿主对肿瘤的免疫应答特点 189二、机体抗肿瘤的主要免疫效应机制 189第三节肿瘤的免疫逃逸机制 192一、肿瘤细胞所具有的逃避免疫监视的能力 192二、肿瘤微环境的作用 193三、宿主免疫功能的影响193第四节肿瘤免疫诊断和免疫防治193一、肿瘤的免疫诊断 193二、肿瘤的免疫治疗 194三、对病原体所致肿瘤的预防 195第二十三章移植免疫196第一节同种异体移植物诱导免疫应答的机制-S同种异型抗原的类型和特点 197二、移植排斥反应的免疫机制 198第二节移植排斥反应的临床类型20019629目录一、宿主抗移植物反应 200二、移植物抗宿主反应 202196目录30第三节移植排斥反应防治原则 202一、供者的选择 202二、移植物和受者的预处理 203三、移植后排斥反应的监测 203四、免疫抑制剂的应用203五、免疫耐受的诱导 203第二十四章免疫学检测技术第一节体外抗原抗体结合反应的特点及影响因素一、抗原抗体反应特点 205二、抗原抗体反应的影响因素 205第二节检测抗原和抗体的体外试验 206一、凝集反应 206二、沉淀反应206三、免疫标记技术207四、蛋白质芯片技术 209第三节免疫细胞功能的检测 210一、免疫细胞的分离 210二、免疫细胞功能的测定 211第二十五章免疫学防治第一节免疫预防 215一、疫苗制备的基本要求 215二、疫苗的种类及其发展 215三、疫苗的应用217第二节免疫治疗 218-S分子治疗 218二、细胞治疗 220三、生物应答调节剂与免疫抑制剂 221推荐阅读 205205215中英文名词对照索引223224本书测试卷第一章免疫学概论第一节医学免疫学简介医学免疫学（medical immunology）是研究人体免疫系统的结构和功能的科学，该学科重点阐明免 疫系统识别抗原和危险信号后发生免疫应答及其清除抗原的规律，探讨免疫功能异常所致疾病及其 发生机制,为这些疾病的诊断、预防和治疗提供理论基础和技术方法。医学免疫学是免疫学的重要分支学科。免疫学在生命科学和医学中具有重要的作用和地位。由 于免疫学的快速发展以及与细胞生物学、分子生物学和遗传学等学科的交叉和渗透，免疫学已成为当 今生命科学的前沿学科和现代医学的支撑学科之一。一、免疫系统的组成和基本功能2000多年前，人类就发现曾在瘟疫流行中患过某种传染病而康复的人，对这种疾病的再次感染 具有抵抗力，称为免疫（immunity）o immunity这个词来自罗马时代的拉丁文“immunitasz，原意为豁免 徭役或兵役,后引申为对疾病尤其是传染性疾病的免疫力。免疫力（即免疫功能）是由机体的免疫系统来执行的，免疫系统包括免疫器官、免疫细胞和免疫 分子（表I-I）o本书的第二章至第十一章（除第三章抗原外）以及第十四章分别介绍了免疫组织和器 官、重要的免疫分子和免疫细胞。表1寸免疫系统的组成中枢免疫器官免疫细胞免疫分子外周膜型分子分泌型分子胸腺脾脏T淋巴细胞TCR免疫球蛋白骨髓淋巴结B淋巴细胞BCR补体黏膜相关淋巴组织吞噬细胞（单核细胞、巨噬细胞、中性粒细CD分子细胞因子皮肤相关淋巴组织树突状细胞黏附分子NK细胞MHC分子NKT细胞细胞因子受体其他（嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞等）免疫功能是机体识别和清除外来入侵抗原及体内突变或衰老细胞并维持机体内环境稳定的功能 的总称。可以概括为：免疫防御（immune defense）:防止外界病原体的入侵及清除已入侵病原体（如 细菌、病毒、真菌、支原体、衣原体、寄生虫等）及其他有害物质。免疫防御功能过低或缺如，可发生免 疫缺陷病；但若应答过强或持续时间过长，则在清除病原体的同时，也可导致机体的组织损伤或功能 异常，如发生超敏反应等。免疫监视（immune SUrVeillanCe）:随时发现和清除体内出现的“非己”成 分，如由基因突变而产生的肿瘤细胞以及衰老、死亡细胞等。免疫监视功能低下，可能导致肿瘤的发 生。免疫自稳（immune homeostasis）:通过自身免疫耐受和免疫调节两种主要的机制来达到机体内 环境的稳定。一般情况下，免疫系统对自身组织细胞不产生免疫应答，称为免疫耐受，赋予了免疫系 统有区别“自己”和“非己”的能力。一旦免疫耐受被打破，免疫调节功能紊乱，会导致自身免疫病和 过敏性疾病的发生。止匕外，免疫系统与神经系统和内分泌系统一起组成了神经内分泌免疫网络，在2第一章免疫学概论调节整个机体内环境的稳定中发挥重要作用。二、免疫应答的种类及其特点免疫系统将入侵的病原微生物以及机体内突变的细胞和衰老、死亡细胞认为是“非己”的物质。免疫应答(immune response)是指免疫系统识别和清除“非己”物质的整个过程，可分为固有免疫(innate immunity)和适应性免疫(adaptive immunity)两大类(表1-2)0固有免疫又称先天性免疫(natural immunity Or native immunity)或非特异性免疫(lion-specific immunity),适应性免疫又称获得性 免疫(acquired immunity)或特异性免疫(SPeCifiC immunity)o表2固有免疫和适应性免疫比较固有免疫适应性免疫获得形式固有性(或先天性)后天获得抗原参与无需抗原激发需抗原激发发挥作用时相早期，快速(数分钟至4天)45天后发挥效应免疫原识别受体模式识别受体T细胞受体、B细胞受体免疫记忆无有,产生记忆细胞参与成分抑菌、杀菌物质，补体，炎症因子T细胞(细胞免疫效应T细胞等)吞噬细胞,NK细胞,NKT细胞B细胞(体液免疫抗体)固有免疫是生物在长期进化中逐渐形成的，是机体抵御病原体入侵的第一道防线。参与固有免 疫的细胞如单核/巨噬细胞、树突状细胞(dendritic cell,DC)粒细胞、NK细胞(natural killer Cell)和 NKT细胞等，其识别抗原虽然不像T细胞和B细胞那样具有高度的特异性，但可通过一类模式识别 受体(Pattern recognition receptor,PRR)去识别病原生物表达的称为病原体相关模式分子(PathOgen associated molecular Pattern,PAMP)的结构。例如，许多革兰氏阴性菌细胞壁成分脂多糖(LPS)可被单 核/巨噬细胞和树突状细胞等细胞表面的TO1I样受体4(TLR-4)识别,从而产生固有免疫应答。适应性免疫应答是指体内T、B淋巴细胞接受“非己”的物质(主要指抗原，见第三章)刺激后，自 身活化、增殖、分化为效应细胞，产生一系列生物学效应(包括清除抗原等)的全过程。与固有免疫相 比，适应性免疫有三个主要特点，即特异性、耐受性、记忆性。适应性免疫包括体液免疫(humoral immunity)和细胞介导的免疫(cell-mediated immunity)两类。体液免疫由B细胞产生的抗体介导，主要 针对胞外病原体和毒素；细胞介导的免疫又称为细胞免疫(CellUIar immunity),由T细胞介导，主要针 对胞内病原体(如胞内寄生菌和病毒等)0固有免疫和适应性免疫关系密切。固有免疫是适应性免疫的先决条件和启动因素，比如，固有免 疫能够提供适应性免疫应答所需的活化信号；适应性免疫的效应分子也可大幅度促进固有免疫应答。因有免疫和适应性免疫是有序发生的。外源病原体入侵时，先是非特异性的固有免疫发挥作用，当周 有免疫无法清除时，随后更具有针对性的、功能更加强大的适应性免疫发挥作用，以彻底清除入侵的 病原体,并产生免疫记忆。免疫应答是医学免疫学的核心内容，本书的第十二章至第十四章将对固有免疫和适应性免疫进 行重点介绍。第十六章和第十七章分别对免疫应答中的免疫耐受和免疫调节的机制和应用做了进一 步的阐述。三、免疫性疾病免疫系统的组成和功能发生异常导致的疾病称为免疫性疾病。如免疫系统分化发育异常导致的 免疫缺陷病；免疫应答及免疫调节异常导致的肿瘤、感染性疾病、超敏反应、自身免疫病等。本书的第十八章至第二十三章介绍的是免疫性疾病或者免疫相关疾病的内容。第十八章“超敏第一章免疫学概论3反应”阐述疾病发生的免疫机制和分型，并列举各型超敏反应在临床上常见的疾病及其防治原则。第 十九章“自身免疫病”阐述临床上较为常见的自身免疫病的发病机制。第二十章“免疫缺陷病”阐述 临床上常见的各种免疫缺陷病及其免疫学机制，包括严重威胁人类健康的获得性免疫缺陷综合征，即 艾滋病。第二十一章至第二十三章阐述感染免疫、肿瘤免疫和移植免疫的内容，分别介绍感染与免疫 的相互作用关系、肿瘤发生发展过程中的免疫学机制及其免疫治疗的方法与原理、器官移植排斥的免 疫学机制及其免疫防治措施。四、免疫学的应用医学免疫学的显著特征是理论探索性强、实际应用价值大。免疫学理论和技术与医学实践相结 合，为疾病的诊断与防治提供理论指导和技术方法。本书的最后两章专门阐述了免疫学诊断、预防和 治疗。免疫诊断（immunodiagnosis）是应用免疫学的理论、技术和方法诊断各种疾病和测定机体的免疫 状态。它是确定疾病的病因和病变部位，或是确定机体免疫状态是否正常的重要方法。免疫诊断已 成为临床各学科中诊断疾病的最重要手段之一。免疫学诊断的方法向着微量、自动、快速方向发展，新的诊断方法也层出不穷。通过疫苗接种预防乃至消灭传染病是免疫学的一项重要任务。通过接种牛痘疫苗，最终消灭了 天花这一烈性传染病，这是免疫学对人类具有里程碑意义的贡献。通过接种减毒活疫苗，全球消灭脊 髓灰质炎已指日可待。重组疫苗的应用使乙型肝炎的发病得到有效控制。通过计划免疫，我国在控 制多种传染病尤其是儿童多发传染病方面已取得显著的成绩。免疫治疗已成为临床治疗疾病的重要手段之一。单克隆抗体在治疗肿瘤、移植排斥反应以及某 些自身免疫病方面已取得突破性进展。多种细胞因子对治疗贫血、白细胞和血小板减少症、病毒性肝 炎等取得了良好的疗效。造血干细胞移植已成为治疗白血病等造血系统疾病不可替代的治疗手段。免疫抑制剂的成功应用极大地提高了器官移植的临床成功率。肿瘤免疫治疗已成为肿瘤最有前景的 治疗方法，已取得许多重要的成果。免疫学技术除了广泛应用于生命科学基础研究和临床应用外，还应用于法医学的痕迹鉴定、食品 科学研究和食品安全质量管理、生物化学的血清成分鉴定、物种进化关系的研究、重金属污染检测等。第二节免疫学发展简史免疫学的发展经历了长期的过程，从早期对免疫学的朦胧认识到目前对免疫学比较系统的认识，该发展过程是连续和渐进的。我们人为地将此过程划分为三个时期，即经验免疫学时期、实验免疫学 时期和科学免疫学时期。一、经验免疫学时期人类对免疫的认识首先是从与传染病作斗争中开始的。人类观察到传染病患者在痊愈之后可以 抵抗该种传染病再次侵袭，我国古代医学家将此现象称为“以毒攻毒”，由此开始尝试通过人工轻度 感染某种传染病以获得对该种传染病的抵抗力。例如，葛洪所著的肘后备急方（约公元303年）和 孙思邈所著的备急千金要方（约公元648年）对于防治狂犬病就有“取狂犬脑敷之，后不复发”的文 字记载，可以说，是我国古代医学家在国际上第一次进行了“预防接种”的实践。天花曾是一种烈性 传染病，因其通过呼吸道传播，人是唯一的易感宿主，死亡率极高，严重威胁人类的生存。例如,18世 纪发生在欧洲的天花大流行，就造成6000万人死亡。据考证，公元16世纪我国明朝隆庆年间已有关 于种痘的医书记载，将天花患者康复后的皮肤痂皮磨碎成粉，吹入未患病的儿童的鼻腔可预防天花。这种种痘的方法不仅在当时国内广泛应用，还传到俄国、朝鲜、日本、土耳其和英国等国家。早在1772 4第一章免疫学概论年英国王室就开始允许在英国小孩中采用此法。据记载，天花流行时，种过痘的人群死亡率只有不接 种人群的1/10到1/5。种人痘预防天花具有一定的危险性，但为日后牛痘苗的发现提供了宝贵的经 验（图11）。B图1一1种痘A.中国古代种人痘苗;B.EdWard Jenner种牛痘苗公元18世纪后叶，英国医生EdWard Jemler观察到挤牛奶女工接触患有牛痘的牛后，可被传染却 不会再得天花。他意识到人工接种“牛痘”可能会预防天花，于是，用两年时间在24名志愿者身上进 行了接种“牛痘”预防天花的试验，取得了成功。1798年Jenner出版了相关专著，提出了“vaccination”的概念（VaCCa在拉丁语中是牛的意思，意为接种牛痘），开创了人工主动免疫的先河。人类经过将近 180年的努力，于1980年世界卫生组织（WHo）庄严宣布，全球已经消灭了天花，这是一个具有划时代 意义的人类医学历史的伟大事件,彰显了免疫学对于人类健康的巨大贡献。二、实验免疫学时期（一）实验免疫学的兴起免疫学发展的初期主要是抗感染免疫。病原菌的发现和疫苗的研制推动了免疫学的发展。19 世纪70年代许多致病菌陆续被分离成功，德国细菌学家RObert KOCh提出了病原菌致病的概念，颠覆 了先前人类对“瘟疫”的认识。在此基础上，进一步认识到将减毒的病原体给动物接种，可预防有毒 的病原体感染所引起的疾病。法国微生物学家和化学家LoiliSPaSteM发现炭疽杆菌经4043%较高 温度下培养后，可明显降低毒力，将其制成人工减毒的活菌苗接种牲畜可预防炭疽病的发生，其后 PaSteUr又将狂犬病病原体经过兔脑连续传代获得减毒株，制备成减毒狂犬疫苗。在随后的20多年时 间里，随着越来越多的致病菌被确定，多种多样的疫苗（VaCCine）也相继问世。（二）细胞免疫和体液免疫学派的形成19世纪后叶，俄国学者Elie MetChnikOff发现吞噬细胞可吞噬异物，于1883年提出了细胞免疫的 假说，即吞噬细胞理论。他高瞻远瞩地推测，吞噬细胞是天然免疫中的重要部分，其对获得性免疫也 至关重要，并提出，炎症并不是单纯的一种损伤作用，也是机体的一种保护机制。这一理论对生物学 和医学的发展产生了深远而广泛的影响。MetehllikOff的伟大发现开创了固有免疫，并为细胞免疫奠 定了基础。经过近百年的努力，人们对参与固有免疫的细胞和分子，固有免疫细胞识别外来病原生物 的机制，固有免疫应答的特点，以及固有免疫与适应性免疫的关系都有了深入的了解。1890年,Emil VOn Behring和他的同事KitaSatO ShibaSabUrO将白喉外毒素给动物免疫，发现在免疫 动物血清中产生了一种能中和外毒素的物质,称为抗毒素。次年,他们用白喉抗毒素血清成功地救治 第一章免疫学概论5了一名患白喉的儿童。白喉抗毒素的问世，挽救了成千上万患儿，开创免疫血清疗法即人工被动免疫 的先河，也兴起了体液免疫的研究。1901年VOn Behring成为第一届诺贝尔生理学或医学奖得主。抗 毒素发现后不久，又相继在动物免疫血清中发现有溶菌素、凝集素、沉淀素等特异性组分，并能与相应 的细胞、微生物及其产物发生特异性结合。其后将血清中多种不同的特异性反应物质称为抗体（antibody），而将能诱导抗体产生的物质统称为抗原（antigen），建立了抗原抗体的概念，并陆续建立了体外 检测抗原或抗体的多种血清学技术。1899年比利时医生JUIeS BOrdet发现在可以溶解细菌的新鲜免 疫血清中，还存在一种热不稳定的物质，在抗体存在的条件下，具有溶菌或溶细胞的作用，这种非特异 性的物质称为补体（Complement）0免疫化学的研究使人们在分子水平上对抗原决定簇和抗原抗体结合的特异性开始有了认识。20 世纪初，Karl Landsteiner把称为半抗原的芳香族有机分子偶联到蛋白质分子（载体）上，以此为抗原免 疫动物，发现抗原特异性是由抗原分子表面特定的化学基团所决定，开启了抗体与半抗原关系的研究 领域。此后,Landsteiner进一步发现人红细胞表面糖蛋白所连接糖链末端寡糖结构的差异决定了 ABO血型，并将此成果应用于临床，避免了不同血型输血引起的输血反应，极大地推动了临床医学的 发展。LandSteiner是血型血清学的奠基者，先后发现了 ABO九MNP和Rh等血型系统。1937年Ame TiSeliUS和ElVin Kabat利用蛋白电泳的方法，发现免疫血清中y球蛋白水平显著升 高，并具有明显的抗体活性。据此，他们认为抗体就是丫球蛋白。事实上球蛋白组分中富含抗体，但a和0球蛋白中也有部分抗体。1959年，英国生物化学家ROdney POrter和美国生物化学家Gerald Edelman各自对免疫球蛋白化 学结构进行了研究，阐明了免疫球蛋白的单体是由一对轻链和一对重链借二硫键连接在一起，免疫球 蛋白分子的氨基端组成了能与抗原特异性结合的Fab片段，不能结合抗原但易发生结晶的竣基端称 为FC段。通过对免疫球蛋白分子重链和轻链氨基酸组成特点的研究，发现了可变区和恒定区，为以 后抗体多样性形成机制的研究奠定了理论基础。（三）免疫学重大学说和理论鉴于抗体的广泛作用，科学家们对于抗体产生的机制进行了深入研究，提出了不同学说，如1897 年PaUI ErhliCh提出的抗体产生的侧链学说（Side Chain theory）,LinUS PaUIing等提出的模板学说等，这 些学说从不同的侧面解读了抗体产生的机制，为后续研究提供了借鉴。1957年澳大利亚免疫学家 MaCFarlane BUmet提出的克隆选择学说（ClOnal SeleCtiOn theory）是免疫 学发展史中最为重要的理论。该理论的提出，主要源于对天然免疫耐受和人工免疫耐受实验结果的 分析和思考。1945年Ray OWen发现因为牛胎盘独特的组织结构，异卵双生、胎盘融合的小牛个体内，两种血型的红细胞共存而不引起免疫反应，在体内形成了血型嵌合体。英国免疫学家Peter MedaWar 等人在1953年应用小鼠皮片移植的实验模型，成功地进行了人工免疫耐受的实验，即新生鼠或胚胎 期如接受了另一品系的组织抗原刺激（注射脾细胞），成年后该品系小鼠移植的皮片能长期存活，而 对其他无关品系移植的皮肤仍然发生强烈的排斥反应。MedaWar认为,动物胚胎期或新生期接触抗 原，可使其发生免疫耐受，使动物到成年期对该抗原发生特异性的不应答。BUmet的克隆选择学说认 为，全身的免疫细胞是由众多识别不同抗原的细胞克隆所组成，同一种克隆细胞表达相同的特异性受 体，淋巴细胞识别抗原的多样性是机体接触抗原以前就预先形成的，是生物在长期进化中获得的。抗 原侵入后，机体只是从免疫细胞库中选择出能识别这种抗原的相应的淋巴细胞克隆，并使其活化、增 殖，扩增出许多具有相同特异性的子代细胞，产生大量特异性抗体，清除入侵的抗原。机体自身的组 织抗原成分在胚胎期就被相应的细胞克隆所识别，这些细胞克隆产生特异性免疫耐受，赋予机体免疫 系统区分“自己”和“非己”的能力。实际上，在胚胎期任何进入机体的抗原都将被视为自身成分而产 生免疫耐受（图1 2）。BUmet克隆选择学说中，提出的一个细胞克隆产生一种特异性抗体的预见，在1975年被GeOrgeS6 第一章免疫学概论Kohler和CeSar MilStein所创立的B淋巴细胞杂交瘤技术和产生的单克隆抗体所证实。他们设计了一第一章免疫学概论7图2淋巴细胞的克隆选择示意图淋巴细胞的克隆选择过程大致包括四个阶段：（1）淋巴干细胞分化为多种多样的淋巴细 胞克隆；（2）未成熟淋巴细胞结合自身抗原后被克隆清除,诱导自身免疫耐受；（3）成 熟淋巴细胞识别外来抗原发生活化和增殖；（4）受抗原刺激的淋巴细胞分化为效应细胞并 清除抗原种选择性培养基，只能使一种酶缺陷的骨髓瘤细胞与抗原活化B淋巴细胞融合后形成的杂交瘤细胞 得以生长，通过克隆化方法，使一个杂交瘤细胞扩增成一个克隆（一个无性繁殖的细胞群）。正如预 期的那样，同一个克隆的杂交瘤细胞产生抗体的特异性都是相同的。由于单克隆抗体高度的均一性，并能获得针对人们所需要的一种分子甚至一个抗原决定簇的抗体，加之杂交瘤具有在体内、体外无限 生长的能力,使单克隆抗体技术在生命科学和医学领域中引发了一场革命。NielS Jeme在1974年提出了抗体分子上的独特型和抗独特型相互识别而形成免疫网络。免疫网 络学说认为，抗原刺激机体产生抗体，抗体分子上的独特型决定簇在体内又能引起抗独特型抗体的产 生，抗独特型抗体又可引起针对此抗独特型抗体的抗体，如此下去，在抗体和淋巴细胞中产生一个复 杂的级联网络，在免疫应答调节中起着重要作用。免疫网络学说丰富了免疫学理论体系。（四）免疫学的细胞学基础的奠定20世纪下半叶开始，细胞免疫学开始兴起，从而对免疫系统有了全面的认识。1957年,Bruce GliCk发现切除鸡的富含淋巴细胞的腔上囊，导致抗体产生缺陷，遂将此类淋巴细胞称为腔上囊依赖 的淋巴细胞，简称为B淋巴细胞或B细胞（B为腔上囊BUrSa的首字母）。1961年Jacques Miller采用 新生期小鼠切除胸腺的模型,Robert GOOd在临床上观察一新生儿先天性胸腺缺陷，都发现了外周血 和淋巴器官中淋巴细胞数量减少，免疫功能明显缺陷，并将依赖于胸腺发育的淋巴细胞称为T淋巴细 胞或T细胞（T为胸腺thymus的首字母）。其后不久，其他的科学家进一步证实:T细胞负责细胞免疫（如移植排斥），B细胞负责体液免疫；T细胞和B细胞之间有协同作用,T细胞可辅助B细胞针对某 些抗原产生IgG,胸腺依赖抗原（即T细胞依赖抗原）的概念也随之产生；T细胞是一个不均一的细胞 群，有辅助T细胞（Th）和细胞毒T淋巴细胞（CTL），并发现具有抑制作用T细胞亚群（如调节性T细 胞）的存在。20世纪70年代，在肿瘤免疫研究中发现了一群预先不需抗原刺激、在无抗体存在条件下即可杀 伤肿瘤细胞的淋巴细胞，称为自然杀伤细胞（NK细胞）。1973年美国学者RalPh Steinman发现了树突 状细胞，随后的研究证实树突状细胞是功能最强的抗原提呈细胞，能够有效刺激初始T细胞。单核细 胞穿过内皮细胞进入组织脏器成为巨噬细胞，是同一个细胞谱系发育的不同阶段，提出了单核吞噬细 胞系统（mono-phagocytic SyStem,MPS），改变了以往的网状内皮细胞系统的概念。进一步研究发现,T 细胞中的垃T细胞和NKT细胞以及B细胞中的B-I亚群主要参与固有免疫应答。8第一章免疫学概论三、科学免疫学时期1953年JameS DeWey WatSOn和FranCiS GriCk揭示了遗传信息携带者DNA的双螺旋结构，开创了 生命科学的新纪元。分子生物学的迅速兴起，极大地推动了免疫学的发展，不仅大量的免疫分子的基 因被克隆，新的免疫分子被表达，而且使得人们对免疫应答的研究深入到基因水平和分子水平，分子 免疫学也应运而生,而且成为免疫学诸多分支中的核心。（一）抗体多样性和特异性的遗传学基础1978年日本分子生物学家SUSUmU TOnegaWa应用基因重排技术，揭示出免疫球蛋白C区和V区 基因在胚系的DNA中是分隔的，而V区包括了被分隔的数目众多的V基因、D基因和J基因片段。V、D、J基因片段的重排是产生抗体多样性的最重要的机制。而C基因片段则决定了免疫球蛋白的 类、亚类和型，相同的VDJ按一定顺序分别与不同的C基因片段的重组是免疫球蛋白类别转换的遗 传学基础。膜型免疫球蛋白分子是B细胞抗原识别受体。TonegaWa对有关免疫球蛋白基因结构和重 排的理论,对日后T细胞受体基因结构和重排的发现产生了重要影响。（二）T细胞抗原受体的基因克隆在Ig基因结构和重排发现后不久,1984年Mark DaViS和Chien SaitO等成功克隆了 T细胞受体（TCR）的基因。TCR 0链基因与免疫球蛋白重链基因,TCRa链基因与免疫球蛋白轻链基因的结构 和重排有着惊人的相似，而且TGR的多样性数目可能比BCR还要多。TCR的发现为后续T细胞杂交 瘤和T细胞克隆技术的产生奠定了基础。（三）MHC限制性的发现GeOrge Srlell在20世纪30年代起建立了一套同类系小鼠品系，以此为模型，发现了在同种移植排 斥反应中起重要作用的基因区域，称为任2,继而证实了 HJ是由许多密切连锁基因组成的复合体，每个基因座上有多个等位基因存在，这些基因称为主要组织相容性复合体（MHC）oMHC是哺乳动物 基因中基因组数量最多、结构最复杂的基因群。MHC的基因型和表型在群体中具有高度的多态性，正是这种多态性造成了不同个体之间识别抗原肽能力的差别，由此也决定了在群体中不同个体对同 一种抗原（如病原微生物）免疫应答能力的差别。到了 50年代法国科学家Jean DaUSSet在人体上发现了与H-2复合体相似的人类白细胞抗原（HLA）系统。以后陆续鉴定出多种人类HLA抗原。Banlj BenaCerraf应用不同品系的动物研究发现，对某一特定抗原的免疫应答能力受到免疫应答基因（Ir基因）所控制，并证明了 Ir基因位于小鼠H-2 中I区。1974年,Peter DOherty和Rolf Zinkemagel揭示了细胞毒性T细胞在识别病毒感染细胞的病 毒抗原时存在MHC限制性。这些工作为临床肾脏移植和骨髓移植的成功奠定了重要的理论基础。MHC从发现到其基因结构、编码蛋白分子的结构和功能的阐明经历了半个多世纪，分子生物学 技术的应用，尤其是人类基因组计划的完成，使MHC的遗传密码得以全面被破译。（四）细胞因子及其受体20世纪80年代先后克隆出许多有重要生物学功能的细胞因子，它们在造血、细胞活化、生长和分 化、免疫调节、炎症等许多重要生理和病理过程中发挥重要作用。到了 90年代，由于人类基因组计划 的突飞猛进以及生物信息学的应用，人们对新的细胞因子及其受体结构和功能的研究，达到了前所未 有的高度,而且迅速被应用到临床医学中,成为免疫生物治疗的一项重要内容。（五）固有免疫识别理论1989年CharleS JaneWay提出了固有免疫的模式识别理论，1994年POlIy MatZinger以模式识别理 论为基础进一步提出了“危险模式”理论。认为固有免疫细胞通过其表达的模式识别受体（pattern-recognition receptor,PRR），选择性地识别病原体及其产物所共有的高度保守的分子结构（非己成分），即病原体相关模式分子（PathOgen associated molecular Pattern,PAMP）后，吞噬病原体、加工与提呈抗 原,并在危险信号的参与下,启动适应性免疫应答。该理论从新的角度解释了免疫系统为什么针对病第一章免疫学概论9原体入侵和组织损伤