201616胃肠间质瘤解读.pptx

胃肠间质瘤 永清县人民医院 谷曙光定义胃肠间质瘤（胃肠间质瘤（GIST），是胃肠道最常见），是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，在生物学行为和临的间叶源性肿瘤，在生物学行为和临床表现上可以从良性至恶性，免疫组床表现上可以从良性至恶性，免疫组化检测通常表达化检测通常表达CD117(酪氨酸激酶受体)，显示卡哈尔细胞，显示卡哈尔细胞(Cajal cell)分化，分化，大多数病例具有大多数病例具有c-kit（酪氨酸激酶受体蛋白）或或PDGFRA（血小板源性生长因子受体多肽）活化突变。活化突变。命名规范性 间质瘤间质瘤、胃肠道间质瘤、胃肠起搏细、胃肠道间质瘤、胃肠起搏细胞肿瘤胞肿瘤 胃肠间质瘤胃肠间质瘤 不同部位的胃肠间质瘤，在前面冠以不同部位的胃肠间质瘤，在前面冠以该部位名字，如胃胃肠间质瘤，小肠该部位名字，如胃胃肠间质瘤，小肠胃肠间质瘤，结肠胃肠间质瘤。胃肠间质瘤，结肠胃肠间质瘤。发病率据统计，年发病率据统计，年发病率1-2/10万，占胃肠道恶万，占胃肠道恶性肿瘤的性肿瘤的13%,占全部肉瘤的占全部肉瘤的1/5,多发于多发于中老年患者，中老年患者，40岁以下患者少见，男女岁以下患者少见，男女发病率无明显差异。发病率无明显差异。常见部位：胃（常见部位：胃（60-70%），小肠（），小肠（20-30），结直肠（），结直肠（5%），食管（），食管（2-3%),少少数在腹膜，肠系膜，腹膜后，胰腺数在腹膜，肠系膜，腹膜后，胰腺.GIST病人病人20-30%是恶性的，第一次就诊是恶性的，第一次就诊时约有时约有1147%已有转移，转移主要在肝已有转移，转移主要在肝和腹腔。和腹腔。病理学诊断1、组织形态学：、组织形态学：梭形细胞型（梭形细胞型（70%）上皮样细胞型（上皮样细胞型（20%）梭形梭形-上皮样细胞混合型（上皮样细胞混合型（10%）病理学诊断2、免疫组织化学、免疫组织化学CD117(酪氨激酶受体）阳性率）阳性率94-98%DOG1（细胞膜表面蛋白）阳性率阳性率94-96%CD34（骨髓干细胞抗原）多数梭形细多数梭形细胞型中表达，上皮样细胞型中表达不胞型中表达，上皮样细胞型中表达不一致，在小肠一致，在小肠GIST中常为阴性。中常为阴性。少数非少数非GIST肿瘤，如平滑肌瘤，恶性黑肿瘤，如平滑肌瘤，恶性黑色素瘤等也有色素瘤等也有CD117或或DOG1表达，表达，需联合其他标记或基因检测。需联合其他标记或基因检测。病理学诊断：3、基因学检测：、基因学检测：（1）KIT基因突变：基因突变：编码编码型酪氨酸激酶受体蛋白（型酪氨酸激酶受体蛋白（CD117)外显子（外显子（exon）突变部位：）突变部位：exon11（2/3),exon9（7-10%），），exon13，exon17.（2）PDGFRA（血小板源性生长因子（血小板源性生长因子受体受体a）exon18（6%），），exon1214罕见罕见病理学诊断：3、基因学检测：、基因学检测：（3）野生型）野生型GIST:无无KIT或或PDGFRA突突变，约占变，约占10-15%。也可有也可有CD117阳性表达阳性表达 可能是其他一些基因异质性疾病的可能是其他一些基因异质性疾病的 集集合合 对伊马替尼的反应与突变型对伊马替尼的反应与突变型GIST不同。不同。诊断思路治疗 能够切除能够切除 手术切除手术切除 中高复发危险中高复发危险 术后辅助治疗术后辅助治疗 低度复发风险低度复发风险 随访随访 不能切除的局限性不能切除的局限性GIST 分子靶向治疗分子靶向治疗 手术治疗手术治疗 临界可切除临界可切除 （6个月）个月）二线化疗药物二线化疗药物GIST 有效有效 继续继续 不可切除不可切除 伊马替尼伊马替尼 增加剂量增加剂量 进展进展 舒尼替尼舒尼替尼 术前分子靶向治疗意义：减小肿瘤体积，降低临床分期，意义：减小肿瘤体积，降低临床分期，缩小手术范围，减少医源性播散缩小手术范围，减少医源性播散 可能可能适应症：适应症：1术前估计难以术前估计难以R0切除切除 2体积大（大于体积大（大于10cm），易出血，破裂），易出血，破裂 3、特殊部位肿瘤（胃食管结合部，十二指肠）、特殊部位肿瘤（胃食管结合部，十二指肠），易损害重要脏器，易损害重要脏器 4.虽然可切除，但手术风险大虽然可切除，但手术风险大 5、需进行多脏器切除、需进行多脏器切除时间：时间：6个月个月 术前一周停药术前一周停药手术切除手术原则：手术原则：R0切除切除 避免破裂或术中播散避免破裂或术中播散 不常规清扫淋巴，除非有转移不常规清扫淋巴，除非有转移手术切除手术方式手术方式外科手术仍为首先治疗方式外科手术仍为首先治疗方式腹腔镜手术：在有经验的医疗中心，注腹腔镜手术：在有经验的医疗中心，注意避免肿瘤破裂播散意避免肿瘤破裂播散内镜下治疗：出血，穿孔，播散内镜下治疗：出血，穿孔，播散 缺乏中长期安全性研究，不作为常规缺乏中长期安全性研究，不作为常规推荐推荐原发切除GIST危险度评估主要依据：肿瘤大小，原发部位，核主要依据：肿瘤大小，原发部位，核分裂象及是否发生破裂等。分裂象及是否发生破裂等。表一表2表3原发切除GIST危险度评估根据专家委员会建议，根据我国实际情根据专家委员会建议，根据我国实际情况，以表况，以表1为主，表为主，表2和表和表3作为参考。作为参考。术后辅助治疗适应症：中高危复发风险患者适应症：中高危复发风险患者剂量：中危患者：剂量：中危患者：400mg/d 一年一年 高危患者 400mg/d 三年三年 发生肿瘤破裂患者适当延长时间术后辅助治疗伊马替尼治疗后出现进展：伊马替尼治疗后出现进展：1、增加剂量，国人推荐、增加剂量，国人推荐600mg/d2、舒尼替尼、舒尼替尼 37.5mg/d 三线药物：三线药物：瑞戈非尼：美国瑞戈非尼：美国FDA批准的三线治疗药批准的三线治疗药物物术后随访GIST术后最常见复发部位：腹膜术后最常见复发部位：腹膜 肝脏肝脏 随访项目：腹盆腔增强随访项目：腹盆腔增强CT或或MRI，必要，必要时行时行pet-CT，每年一次胸部，每年一次胸部X线线低危患者：六个月一次，连续低危患者：六个月一次，连续5年年中、高危患者：中、高危患者：3个月一次，连续个月一次，连续3年年 6个月一次个月一次，直至，直至5年年 5年后每年一次年后每年一次 关于胃肠间质瘤的几个方面的问题关于胃肠间质瘤的几个方面的问题小胃肠间质瘤 流行病学2006年年Kawanowa等运用连续切片方法等运用连续切片方法检查检查100例胃癌全胃标本，发现例胃癌全胃标本，发现35例（例（35%）共）共50个镜下个镜下GIST结节结节2007年，德国年，德国Agaimy等又报道，通过等又报道，通过尸检发现胃尸检发现胃GIST结节，达结节，达22.5%(22/98)多个病理研究证实，直径小于或等于多个病理研究证实，直径小于或等于1cm的胃的胃GIST在中老年中常见，达在中老年中常见，达3-35%小胃肠间质瘤 定义NCCN指南在指南在2010年首次提出胃小年首次提出胃小GIST的处理建议的处理建议,把小于把小于2cm的胃的胃GIST称为称为“very small GIST”。根据我国根据我国2013版专家共识，版专家共识，对于直径小于或等于对于直径小于或等于1cm的的GIST称为称为微微 小小GIST.而把小于而把小于2cm的的GIST成为小成为小GIST.小胃肠间质瘤 生物学行为研究发现，几乎所有来自胃的微小或小研究发现，几乎所有来自胃的微小或小GIST镜下未见镜下未见核异形，形态学均属良性。核异形，形态学均属良性。Agaimy等发现等发现49%的尸检胃微小的尸检胃微小GIST存在中央萎缩存在中央萎缩钙化，部分病例可见单纯萎缩钙化结节，推测大部分钙化，部分病例可见单纯萎缩钙化结节，推测大部分微小微小GIST萎缩缓解可能萎缩缓解可能.按中国按中国2013指南，胃的小指南，胃的小GIST,核分裂象核分裂象50，良性，良性。而对于小肠和直肠小。而对于小肠和直肠小GIST,存在低度或高度复发可存在低度或高度复发可能能小胃肠间质瘤 治疗策略 共识对于拟诊的小于对于拟诊的小于2cm胃小胃小GIST，应行超声内镜检，应行超声内镜检查，如合并内镜超声的不良因素（边缘不规则，查，如合并内镜超声的不良因素（边缘不规则，溃疡，强回声和异质性）应考虑手术，否则，可溃疡，强回声和异质性）应考虑手术，否则，可间隔间隔6-12月复查。月复查。对于小肠或结直肠拟诊的小对于小肠或结直肠拟诊的小GIST，应积极手术切，应积极手术切除。除。对于术中偶然发现的小对于术中偶然发现的小GIST,无论部位，切除无论部位，切除小胃肠间质瘤 手术方式局部切除是主要的方式。局部切除是主要的方式。关于内镜治疗，仍存在争议，关于内镜治疗，仍存在争议，NCCN没没有相关表述，我国建议在有经验的内镜有相关表述，我国建议在有经验的内镜中心进行探索性治疗和研究中心进行探索性治疗和研究DOG1 在伊马替尼耐药研究中，意外地发现一在伊马替尼耐药研究中，意外地发现一种新的基因种新的基因FLJ10261（TEME16A）由该基因编码的蛋白质由该基因编码的蛋白质DOG1 特异性特异性表达于表达于GISTs，与，与KIT 和和PDGFRA 比比较，发现较，发现DOG1 在在GISTs 中的表达较中的表达较KIT 高高10，具有较高的特异性。，具有较高的特异性。DOG1多项结果显示，多项结果显示，DOG1 不仅高表达于不仅高表达于KIT 阳性（阳性（CD117)标本，标本，对于那些对于那些PDGFRA 突变，突变，KIT 阴性的标本，以阴性的标本，以及及KIT 突变，但免疫组化阴性的标本突变，但免疫组化阴性的标本同样显示出较高的阳性表达。与同样显示出较高的阳性表达。与KIT 和和PDGFRA 相比，其阳性表达更弥漫、相比，其阳性表达更弥漫、更具有特异性。更具有特异性。DOG1DOG1 在在GISTs 高表达的机制，目前尚高表达的机制，目前尚无详细报道。有学者认为无详细报道。有学者认为DOG1 可能可能是一组未分类的离子运载体之一。但是一组未分类的离子运载体之一。但由于其生物学行为未明了，故其在由于其生物学行为未明了，故其在GISTs 高表达的原因迄今仍未明确高表达的原因迄今仍未明确.野生型GIST 定义GIST中中C-kit和和PDGFRA基因的原发突基因的原发突变位点并非随机，而是存在热点区域，变位点并非随机，而是存在热点区域，c-kit的突变位点的突变位点exon11.9.13.17，PDGFRA的位点的位点exon18、12、14.约约10-15%的的GIST不存在上述不存在上述kit基因及基因及PDGFRA基因已知热点突变，即野生型基因已知热点突变，即野生型GIST野生型GIST 临床表现Carney三联征：胃三联征：胃GIST，功能性副神经节瘤及肺软，功能性副神经节瘤及肺软骨瘤骨瘤Carney-Stratakis综合征：罕见常染色体显性遗传综合征：罕见常染色体显性遗传 病病 多发性胃多发性胃GIST和多中心副神经节瘤和多中心副神经节瘤神经纤维溜病神经纤维溜病1型（型（NF1）：常染色体显性遗传）：常染色体显性遗传 多发多发性皮肤结节、多发性皮肤色素斑、多发性虹膜棕黄色性皮肤结节、多发性皮肤色素斑、多发性虹膜棕黄色圆形小结，部分病例合并圆形小结，部分病例合并GIST散发性野生型散发性野生型GIST:单独发病单独发病 表现与突变型相似表现与突变型相似野生型GIST 发病机制尚不明确，因并非单一种类，其不同亚尚不明确，因并非单一种类，其不同亚群发病机制也不尽相同群发病机制也不尽相同 近来发现琥珀酸脱氢酶复合物近来发现琥珀酸脱氢酶复合物(SDH）编码基因）编码基因的突变或功能缺失与野生型的突变或功能缺失与野生型GIST相关。相关。所有所有Carney三联征的野生型三联征的野生型GIST都存在都存在SDHB免疫免疫组化失表达组化失表达 Carney-Stratakis综合征中的综合征中的GIST也表现为也表现为SDH免免疫组化检测阴性疫组化检测阴性 因此，这类野生型因此，这类野生型GIST也称为也称为SDH缺乏性缺乏性GIST,免免疫組化检测疫組化检测SDHB也成为鉴别上述类型的一个手段也成为鉴别上述类型的一个手段野生型GIST 诊断1、根据相应的典型综合征，与突变型、根据相应的典型综合征，与突变型GIST不同不同（女性，小于（女性，小于40岁，多发病灶，淋巴结岁，多发病灶，淋巴结转移，合并其他肿瘤）转移，合并其他肿瘤）2、散发性野生型、散发性野生型GIST，组织形态和免，组织形态和免疫組化检测疫組化检测CD117，Dog1，基因检测，基因检测原发位点突变排除。原发位点突变排除。野生型GIST 分子治疗野生型野生型GIST对伊马替尼的敏感性显著低对伊马替尼的敏感性显著低于于11外显子突变外显子突变GIST。二线药物舒尼替尼治疗野生型二线药物舒尼替尼治疗野生型GIST的获的获益率要显著高于益率要显著高于11外显子突变。外显子突变。虽然目前伊马替尼不是野生型虽然目前伊马替尼不是野生型GIST术后术后治疗的标准选项，但仍是备选一线治疗治疗的标准选项，但仍是备选一线治疗方案，必要时二线治疗方案，必要时二线治疗胃肠间质瘤 分子分型及实践价值1、kit基因突变基因突变最常见最常见exon11，约占所有，约占所有GIST2/3，Exon9 7-10%，exon13,17相对罕见相对罕见2、PDGFRA基因突变基因突变Exon18上点突变位点上点突变位点D842v是最常见的是最常见的突变形式，占所有突变形式，占所有GIST6%。Exon12、14相对罕见相对罕见3、野生型、野生型多种基因异质性组合多种基因异质性组合NF1、SDH、BRAFD等等胃肠间质瘤 分子分型及实践价值Exon11突变患者，对于伊马替尼可获得突变患者，对于伊马替尼可获得更高的无事件生存率及总生存率更高的无事件生存率及总生存率Exon9突变患者，可以从高剂量的伊马突变患者，可以从高剂量的伊马替尼治疗中获益替尼治疗中获益PDGFRA中中D842v突变患者，对伊马替突变患者，对伊马替尼原发耐药。尼原发耐药。胃肠间质瘤 分子分型及实践价值胃肠间质瘤 活检原则如果能够手术切除，可以直接切除如果能够手术切除，可以直接切除如果需要进行新辅助治疗，可以活检。如果需要进行新辅助治疗，可以活检。注意避免肿瘤破溃、出血及播散风险。注意避免肿瘤破溃、出血及播散风险。胃肠间质瘤 活检原则 谢谢 谢谢