20160805重症感染诊疗方面的新进展.pptx

重症感染的抗生素优化治疗策略1诸杜明主要内容重症感染/严重脓毒症&脓毒症休克的概述重症感染的抗生素优化治疗策略替考拉宁治疗重症感染的临床数据2重症感染/严重脓毒症&脓毒症休克概述3重症感染 or 脓毒症：临床医学无法言说之痛4何新华,et al.中华急诊医学杂志.2015;24(4):349-51.国内定义重症感染国外定义严重脓毒症&脓毒症休克1）感染2）危重，即短期内死亡风险显著增高相同的内涵重症感染，并非仅仅是感染研究发现，部分重症感染患者即使病原微生物已清除，但仍可能出现器官功能衰竭，甚至最终死亡15邱晓华,et al.中国实用内科杂志.2014;34(8)733-6.Angus DC,et al.N Engl J Med.2013 Aug 29;369(9):840-51.脓毒症患者发生器官功能衰竭与血管内皮及线粒体功能障碍2组织低灌注屏障功能缺失微循环组织组织低灌注 组织氧合屏障功能缺失血管舒张 血压 红细胞形变器官衰竭线粒体功能障碍线粒体内容物释放2016 Sepsis-3 脓毒症新定义强调了器官功能障碍6Gotts JE,et al.BMJ.2016 May 23;353:i1585.2016年2月欧洲重症医学会及美国重病医学会联合推出了脓毒症第三次国际共识。主要改变：摒弃了全身炎症反应综合征（SIRS）及严重脓毒症的概念对脓毒症及脓毒症休克的定义进行了重新诠释通过改变基线SOFA评分，重新定义了器官功能障碍脓毒症休克定义为脓毒症的子集，其潜在的循环和细胞或代谢异常影响重大，增加了死亡率既往定义新定义分类定义SIRS符合以下两种情况：体温38或36心率90呼吸频率20或PaCO232 mmHg脓毒症SIRS合并感染（怀疑或确证）严重脓毒症脓毒症合并急性器官功能障碍证据脓毒症休克脓毒症液体复苏后持续低血压分类定义脓毒症因宿主对感染的应答失调所致的威胁生命的器官功能障碍脓毒症休克脓毒症，需血管加压治疗以使平均动脉压增高至65 mmHg且充分液体复苏后乳酸2 mmol/L重症感染的发病率及病死率居高不下1.何新华,et al.中华急诊医学杂志.2015;24(4):349-51.2.van Vught LA,et al.JAMA.2016 Apr 12;315(14):1469-79.3.Mitharwal SM,et al.Am J Infect Control.2016 Jul 1;44(7):e113-e117.7美国重症感染的人群发病率为300例/10万，50%为非ICU住院患者，25%在院内死亡，脓毒症休克的病死率高达50%以上1中国虽然没有全国范围的流行病学资料，但多中心临床研究的结果显示重症感染的发病率和病死率与美国持平甚至更高1印度数据显示，ICU患者发生严重脓毒症和脓毒症休克的比例分别为34%和13%3欧洲新近一项研究显示，ICU患者脓毒症的发生比例为47.2%2重症感染病原体复杂，不同地区的病原微生物不同Gotts JE,et al.BMJ.2016 May 23;353:i1585.8ICU患者中广泛流行的感染常见病原体病原微生物西欧东欧中南美北美大洋洲非洲亚洲Mohnarin 2011年度报告：ICU细菌监测2011年度Mohnarin监测网49所三甲医院ICU患者病原菌显示，金葡菌是最常见的5种病原菌之一，占10.4%。9沈萍,et al.中华医院感染学杂志.2012;22(24):5472-6.鲍氏不动杆菌铜绿假单胞杆菌肺炎克雷伯菌金黄色葡萄球菌大肠埃希菌0%5%10%15%20%25%21.9%12.8%112%10.4%8.3%ICU中最常见的5种病原菌构成比ICU中细菌性病原体的耐药问题严重10沈萍,et al.中华医院感染学杂志.2012;22(24):5472-6.葡萄球菌属中耐甲氧西林菌株的检出率耐药株,73.7%敏感株,26.3%金黄色葡萄球菌耐药株,86.1%敏感株,13.9%表皮葡萄球菌耐药株,91.3%敏感株,8.7%溶血葡萄球菌MRSA等革兰氏阳性菌感染率呈上升趋势循证医学发现重症感染中革兰阳性球菌感染率呈上升趋势，达到46.811何新华,et al.中华急诊医学杂志.2015;24(4):349-51.金黄色葡萄球菌MRSA肠球菌表皮葡萄球菌肺炎链球菌0%5%10%15%20%25%20.5%10.2%10.9%10.8%4.1%重症感染中各种革兰氏阳性菌的感染率12重症感染是感染导致威胁生命的严重器官功能障碍，疾病负担重重症感染的病原体复杂，MRSA等革兰阳性菌是重症感染的重要病原体小结重症感染的抗生素优化治疗策略 13抗生素治疗的原则：早期、充分、适当14中国严重脓毒症/脓毒性休克治疗指南（2014）一旦明确诊断，严重脓毒症/脓毒性休克，应在1 h 内开始有效的静脉抗菌药物治疗（1C）早期初始经验性抗感染治疗方案采用覆盖所有可能致病菌（细菌和/或真菌）且在疑似感染源组织内能达到有效浓度的单药或多药联合治疗（1B）一旦有明确病原学依据，应考虑降阶梯治疗策略（1D）建议脓毒症患者的抗菌药物的疗程一般为710 d（2C）对可能有特定感染源的脓毒症患者，应尽快明确其感染源，并尽快采取恰当的感染 源 控 制 措 施（2C）充分适当抗生素治疗开始的时间影响重症感染患者存活率休克发生后抗生素使用每延迟1小时，存活率降低近12%12014年一项纳入165家ICU、1.8万患者的回顾性分析显示，随着抗生素应用的延迟院内死亡率稳步增高2151.Gotts JE,et al.BMJ.2016 May 23;353:i1585.2.Ferrer R,et al.Crit Care Med.2014 Aug;42(8):1749-55.0-1小时 1-2小时 2-3小时 3-4小时 4-5小时 5-6小时 6小时0%5%10%15%20%25%30%35%24.6%25.9%27.0%27.9%28.8%32.3%33.1%给药时间院内死亡的可能性P=0.165P=0.021P=0.009脓毒症休克/严重脓毒症ICU患者确诊后抗生素开始应用时间与死亡率的关系P=0.006P0.001P0.001所有P值为与0-1小时相比重症感染发展迅速，应尽早开始抗生素治疗16许峰,et al.实用儿科临床杂志.2012;27(18):1384-6.重症感染患者病情发展迅速，从始发感染，出现脓毒症，到感染性休克和多脏器功能障碍等不同阶段，病死率有明显不同故抗生素的应用必须遵循早期即刻的原则从感染性休克的出现到第1次抗生素应用的时间间隔越长，病死率越高患者入院4小时或明确感染后1小时内即应开始进行抗菌治疗重症感染的治疗：恰当、足够抗菌治疗+广义降阶梯171.何礼贤.中华内科杂志.2015;54(10):827-30,2.许峰,et al.实用儿科临床杂志.2012;27(18):1384-6.抗感染治疗的传统理念是保留最有效药物以备后用，实践中药物选择便是从“低”到“高”、从单药到联合1对于重症感染患者，初始选择适当的抗生素治疗是决定患者预后的最主要独立因素，由于细菌培养和药敏结果不能立即获得，初始抗生素的选择也成为临床医师最难决策的问题2恰当、足够抗菌治疗（3A）1广义降阶梯（3S）1抗菌谱覆盖恰当（Appropriate）、药物在靶器官达到PK/PD目标值足够（Adequate）的抗生素（Antibiotic）流线型治疗（Streamline therapy）：初始广谱治疗48-96h后一旦获得有用微生物资料和出现临床治疗反应即按药敏收窄抗菌谱，调整用药早期停药（Stop use)：细菌培养阴性和CPSI未达到诊断标准患者早期停用抗生素短程治疗（Short course）：一般7-10天CPSI:临床肺炎严重性指数；NFGNB：非发酵革兰阴性杆菌降阶梯治疗是重症感染患者死亡率的保护因素一项前瞻性、观察性研究，712例入住 ICU的严重脓毒症和脓毒症休克患者应用广谱抗生素经验性治疗，其中628例可供评价，使用降阶梯治疗219例（34.9%），评估抗生素降阶梯治疗对患者的安全性、住院时间和90天死亡率的影响。结果显示：-脓毒症休克、获得培养结果当天的SOFA评分、不充分经验性抗生素治疗是院内死亡率的独立危险因素-降阶梯治疗是院内死亡率和90天死亡率的保护性因素18Garnacho-Montero J,et al.Intensive Care Med.2014 Jan;40(1):32-40.ICU死亡率院内死亡率90天死亡率0%10%20%30%40%50%60%21.8%24.6%25.1%26.5%32%34.7%37.7%44.2%481%降阶梯治疗方案不变升阶梯治疗不同充分经验性抗生素治疗方案的死亡率P=0.008抗生素应用需了解其PK/PD分类抗菌药类别PK/PD参数药物时间依赖性（短PAE）TMIC青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、大环内酯类、克林霉素时间依赖性（长PAE）AUC/MIC四环素、万古霉素、万古霉素、替考拉宁替考拉宁、氟康唑、阿奇霉素浓度依赖性AUC24/MIC或Cmax/MIC氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑、两性霉素BPAE：抗生素后效应20重症感染患者病情复杂传统药代动力学数据是否适用？重症感染患者除原发感染部位，其他器官也可出现功能障碍Gotts JE,et al.BMJ.2016 May 23;353:i1585.21肺炎球菌肺炎所致脓毒症休克重症患者的器官衰竭情况大叶性肺炎合并ARDS凝血病、胆汁淤积肠道屏障受损制动、肌肉分解代谢、肌病血脑屏障受损、谵妄、脑病心肌抑制+低SVR=心输出量高/正常，分布性休克免疫细胞凋亡、免疫抑制急性肾损伤骨髓抑制、血细胞减少小动脉扩张，全身血管阻力降低肾脏在重症感染中常常受累脓毒症是ICU患者发生急性肾损伤（AKI）的主要原因。据悉，45-70%的AKI与脓毒症有关Doi K.J Intensive Care.2016 Mar 23;4:17.22AKI的病理生理学缺血毒性损害微循环衰竭低氧活性氧线粒体功能障碍细胞凋亡直接肾小管损伤炎症反应细胞因子、Toll样受体、高迁移率族蛋白B1白细胞激活内皮功能障碍凝血合并肾脏损伤的脓毒症预后更差脓毒症相关性AKI（SA-AKI）与非脓毒症性AKI或单纯脓毒症相比，结局显著更差Alobaidi R,et al.Semin Nephrol.2015 Jan;35(1):2-11.23住院时间：脓毒症患者发生AKI后ICU住院时间为无AKI的脓毒症患者的2倍AKI严重程度：脓毒症患者的AKI比非脓毒症患者进展更快、更严重医疗花费：单纯脓毒症即带来巨大医疗负担，据估算每例患者平均花费2.21万美元，而AKI与非AKI患者相比，住院花费增加近9千美元死亡率：脓毒症相关的总体死亡率为18%-25%，SA-AKI患 者 的 ICU死亡率和院内死亡率分别为19.8%和29.7%肾功能改变还可影响抗生素的清除241.许峰,et al.实用儿科临床杂志.2012;27(18):1384-6.2.佑航标,et al.中国现代药物应用.2016;10(5):283-5.影响肝脏及胃肠道转运体活性和代谢酶，影响非肾消除肾脏清除率药物半衰期药物消除休克状态下肾功能改变1血药浓度感染性休克早期和脓毒症高动力阶段，肾小球滤过率增加，清除加快多数情况下，休克显著降低肾小球滤过率增加，导致清除率下降肾功能不全1,2重症感染常合并低蛋白血症，对预后不利25Caironi P.Chest.2016 Jun;149(6):1365-7.在疾病进展中，严重脓毒症或脓毒症休克患者常发生低蛋白血症低蛋白血症同时又是患病率和死亡率增高的独立危险因素严重脓毒症或脓毒症休克患者血清白蛋白水平与90天死亡率的关系ALBIOS试验共分析了1609例患者数据多数患者在随机分组时血清白蛋白水平30 g/L蛋白结合率高（70%）的抗菌药低蛋白血症对抗生素的抗菌疗效亦有影响低蛋白血症可改变多种蛋白结合率高的抗菌药与蛋白质结合的程度，导致药物药代动力学和药效学发生改变低蛋白血症可能增加药物分布和清除的量，降低抗菌药物的暴露水平，阻止药物达到药效学目标水平26Ulldemolins M,et al.Clin Pharmacokinet.2011 Feb;50(2):99-110.优化重症患者抗生素治疗：治疗药物监测（TDM）27Parker SL,et al.Curr Opin Infect Dis.2015 Dec;28(6):497-504.TDM的目的预防药物毒性作用优化抗生素暴露，改善患者预后TDM+结果充分反馈TDM应用的背景重症患者药代动力学具有极大变异性，药效学改变剂量-暴露关系不可预知，剂量调整挑战极大28重症感染的抗生素治疗要遵循早期、充分、适当的原则重症感染患者病情复杂，存在肾功能不全、低蛋白血症等影响抗生素药代动力学和药效学的情况，需个体化用药小结29替考拉宁治疗重症感染的临床数据替考拉宁谷浓度与初始负荷剂量呈显著正相关30李昊,et al.中国抗生素杂志.2012;37(1):76-80.Cmin及与MID的相关性结果显示：谷 浓 度 与 MID密 切 相 关，相 关 性 为0.678（P10mg/L）的患者比例更高（47%vs 20%）-血 药 谷 浓 度 显 著 更 高（12.94mg/L vs 6.81mg/L，P=0.000）一项在国内进行的回顾性研究分析，探讨替考拉宁负荷剂量给药与药物浓度之间的关系。共纳入30例重症感染患者，根据前3天平均起始给药剂量（MID）的不同分为2组，每组各15例:MID=533.33 mg/d组（400mg，q12h3次，再24h给予1剂，此后按照Ccr计算维持剂量）；MID533.33 mg/d组（未予负荷剂量，或负荷剂量不足，仅按照Ccr计算维持剂量替考拉宁负荷剂量方案提高疗效且安全31李昊,et al.中国抗生素杂志.2012;37(1):76-80.规范予以负荷剂量的重症感染患者疗效显著更佳治愈率药物不良反应100%80%60%40%20%0%80%26.7%33%20%MID=533.33 mg/dMID533.33 mg/dP=0.379P0.001Nakamura A,et al.J Infect Chemother.2015 Jun;21(6):449-5532替考拉宁负荷剂量方案治疗严重感染的重症患者，能快速达到目标血药浓度替考拉宁负荷剂量给药方案治疗严重感染重症患者能快速达到目标血药浓度33Nakamura A,et al.J Infect Chemother.2015 Jun;21(6):449-55目的在重度MRSA感染患者中，不论肾功能情况，替考拉宁高负荷剂量（12 mg/kg,q12h*4次，2d）在48h内达到目标血药浓度（15mg/L）的情况；同时考察其有效性和安全性对象和方法一项来自日本的前瞻性研究，纳入106例MRSA感染的住院患者，接受高负荷剂量的替考拉宁治疗（12 mg/kg q12h*4次，2d），随后根据血药浓度监测结果调整维持剂量。根据患者的肾功能和肾脏替代治疗（RRT）状况分为4组。负荷剂量替考拉宁目标浓度设定为：1 5mg/L，且 50 ml/min/m2G2(n=20)：未接受RRT且Ccr50 ml/min/m2G3(n=19)：接受持续RRT（CRRT）治疗G4(n=17)：接受间断RRT（IRRT）治疗高负荷剂量能使71%患者快速达到目标血药浓度34Nakamura A,et al.J Infect Chemother.2015 Jun;21(6):449-55替考拉宁高负荷剂量（12 mg/kg,q12h4次，2d），有71%的患者在48h内达到目标血药浓度（15 mg/L）Group 1Group 2Group 3Group 40%10%20%30%40%50%60%70%80%90%62%80%78.9%76.5%2%25%10.5%5.9%TEICc15 mg/LTEICc30 mg/LTEICc，替考拉宁血药浓度治疗第3天时各组患者替考拉宁的血药浓度患者比例各组患者MRSA感染的部位35Nakamura A,et al.J Infect Chemother.2015 Jun;21(6):449-55研究中最常见的TOP4感染部位分别是：呼吸道感染，血流感染、皮肤和软组织感染、腹腔感染呼吸道感染血流感染皮肤和软组织感染腹腔感染纵膈炎脓胸骨髓炎和关节炎总计MRSA感染的部位分布注：数据表现为数量（比例）；各组间的MRSA感染部位比率无显著差异在治疗过程中，替考拉宁的血药浓度变化情况36Nakamura A,et al.J Infect Chemother.2015 Jun;21(6):449-55为达到维持剂量时所设定的目标血药浓度（20mg/L），不同肾功能时，患者所需的维持剂量分别为：G1：9.5（6.8-11.1）mg/kg/dG2：5.6（3.1-6.8）mg/kg/dG3：7.8（6.7-9.6）mg/kg/dG1：4.5（2.6-6.8）mg/kg/d各组的替考拉宁血药浓度替考拉宁的总体疗效37Nakamura A,et al.J Infect Chemother.2015 Jun;21(6):449-55在达到目标血药浓度值后，虽然每组的肾功能情况各不相同，但是与正常肾功能组（G1）相比，其临床有效率、细菌有效率和总有效率各组之间没有显著性差异替考拉宁的疗效替考拉宁的临床疗效38Nakamura A,et al.J Infect Chemother.2015 Jun;21(6):449-55在G1，2和3组，各临床疗效指标，在治疗前后，均有显著改善具体临床疗效注：WBC，白细胞计数；CRP，C反应蛋白；SOFA评分，序贯器官衰竭评估评分；JAAM DIC评分，日本急诊医学学会（JAAM）弥散性血管内凝血（DIC）评分*P0.05，*P0.01替考拉宁的安全性39Nakamura A,et al.J Infect Chemother.2015 Jun;21(6):449-55对替考拉宁治疗后出现肝/肾脏毒性和未出现肝肾毒性进行分层分析，显示：-在所有剂量治疗过程中，出现肝脏毒性和未出现肝脏毒性组之间没有显著性差异-在第2和3天未出现肾脏毒性者显著多于出现肾脏毒性者-血药浓度峰值是肝脏毒性的独立危险因素，最佳分界点为28.0 mg/L-血清白蛋白是肾脏毒性的独立危险因素，最佳分界点值为1.84 g/dl出现肝脏/肾脏毒性的患者替考拉宁的浓度注：DL，给药结束；Max，最大血药浓度；nH，未出现肝脏毒性；H出现肝脏毒性；nN，未出现肾脏毒性；N出现肾脏毒性*D2：nN vs N，P0.01；*D3：nN vs N，P0.05；其他比较无统计学意义Group 1Group 2Group 3Group 4Ccra50（n=50）Ccr50（n=20）CRRT（n=19）RRT（n=17）肝脏毒性5（10%）5（25%）1（5.2%）0肾脏毒性8（16%）4（20%）各组不良事件发生率注：数据表示为数量（百分比）aCcr：实际肌酐清除率研究结论40Nakamura A,et al.J Infect Chemother.2015 Jun;21(6):449-55高负荷剂量下（12 mg/kg,q12h*4次，2d）能使71%患者在48h内达到目标血药浓度（1 5mg/L），并呈现充分的临床有效性；在低白蛋白血症情况下（白蛋白浓度1.84g/dl），能影响替考拉宁高负荷剂量的血药浓度和肾脏毒性；替考拉宁血药浓度28.0mg/L是肝脏毒性的独立危险因素本研究表明未测定替考拉宁游离血药浓度，无法估计在低蛋白血症患者中替考拉宁游离血药浓度的升高范围在G2组出现肝脏毒性和肾脏毒性的不确定性研究局限性重症感染带来严重疾病和经济负担，甚至威胁生命；MRSA等革兰阳性菌是重症感染的重要病原体重症感染的抗生素治疗要遵循3A和3S原则重症感染患者病情复杂，存在肾功能不全、低蛋白血症等影响抗生素药代动力学和药效学的情况，需个体化用药替考拉宁高负荷剂量使快速达到目标血药浓度，并呈现充分的临床有效性和安全性总结4148