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非PVC软袋大输液的生产工艺及市场前景
2023/10/24 10:15   [新新工作 ]

非PVC软袋大输液的生产工艺及市场前景

摘 要
目前国内软袋包装大部分仍是以玻璃瓶为主，只有少数大型制药公司有能力生产非PVC 软袋输液，因此非PVC软袋大输液的生产技术将成为此后国家鼓励发展和使用的高新技术产品之一。非PVC 软袋技术在发达国家临床应用已十余年，而在我国则是刚刚起步。与传统玻璃瓶及塑料瓶输液相比，非PVC 多层共挤膜输液工艺设计中的关键生产工序实现全密闭，有效避免了二次污染。在使用过程中，非PVC 多层共挤膜包装输液可以依*自身的张力将药液压迫滴出，无需形成空气回路，是一种全新概念的全密闭静脉输液产品。并且该种产品具有重量轻、密闭强度高、不易破碎、不怕冷冻及便于运送、节省空间等优点。非PVC新型输液包装材质机械强度高、表面光滑，并且可以阻止水气渗透， 不含任何对人体有害的增塑剂、填充剂、润滑剂，无热源、无溶出物、无不溶性微粒，这些指标均达成或超过了发达国家药典的标准。可以说，非PVC 软袋输液是输液生产工艺和技术的一场革命。
本文对非 PVC在药品输液剂包装中的使用进行了分析，对我国及FDA对药品内包材料的规定作了简要的阐述，分析了目前输液剂包装存在的局限性，阐述了非PVC膜的特点及在国内输液剂中使用的也许性和在国际上使用的发展趋势。

关键词 输液剂； 非PVC；生产工艺；应用 

目 录
引言  …………………………………………………………………………3
1研究背景与目的  …………………………………………………………3
1.1研究背景…………………………………………………………………3
1.2研究目的…………………………………………………………………3
2我国非PVC软袋大输液的现状……………………………………………4
2.1当前软袋大输液发展情况………………………………………………4
2.2我国非PVC软袋大输液的应用情况……………………………………4
3非PVC软袋大输液的可行性………………………………………………5
3.1目前其它类输液剂包装存在的局限性……………………………………5
3.2应用非PVC软袋大输液的可行性………………………………………6
3.3非PVC软袋大输液的优点………………………………………………6
4非PVC软袋大输液生产的工艺……………………………………………8
4.1基本工艺流程……………………………………………………………8
4.2非PVC软袋大输液大输液生产工艺……………………………………9
5非PVC软袋大输液的市场前景……………………………………………9
结 语…………………………………………………………………………11
致 谢…………………………………………………………………………11
参考文献 ……………………………………………………………………12

引 言

输液是由静脉滴注输入人体内的大容量注射液，在临床上使用很广泛，它们的质量直接影响着医院患者及医护人员的安全，并且也是影响药剂质量的重要因素之一。输液产品的包装技术近年发展不久，从传统玻璃瓶、塑料瓶到塑料软袋包装材料（涉及PVC 软袋和非PVC 软袋）， 其中新型非PVC 多层共挤膜软袋输液技术更是彻底改变了传统的输液方式，使输液过程变得更为安全。同时，由于它与多种药物都有很好的相容性，因此成为在输液生产工艺中最有发展潜力的包装技术，被公认为最安全可*的输液产品。
1研究背景与目的
1.1研究背景
通过相关研究比较，发现与玻璃瓶输液相比，非PVC 软袋输液不存在回流空气污染、细缝破损难检出、胶塞粉末脱落等问题，使用后空袋可紧密压缩，使体积减少80 % ，材料单体可生物降解，十分环保；同时，非PVC 软袋输液产品的药效稳定性、药物相溶性及使用安全性也大大高于PVC 输液产品，这是
据了解，目前国内软袋包装大部分仍是以玻璃瓶为主，只有少数大型制药公司有能力生产非PVC 软袋输液，总产量远远不能满足国内巨大的市场需求，因此该项技术将成为此后国家鼓励发展和使用的高新技术产品之一。非PVC 软袋技术在发达国家临床应用已十余年，而在我国则是刚刚起步。
1.2研究目的
本文重要是研究非PVC软袋大输液的工艺及市场应用前景。与传统玻璃瓶及塑料瓶输液相比，非PVC 多层共挤膜输液工艺设计中的关键生产工序实现全密闭，有效避免了二次污染。在使用过程中，非PVC 多层共挤膜包装输液可以依*自身的张力将药液压迫滴出，无需形成空气回路，是一种全新概念的全密闭静脉输液产品。并且该种产品具有重量轻、密闭强度高、不易破碎、不怕冷冻及便于运送、节省空间等优点。非PVC新型输液包装材质机械强度高、表面光滑，并且可以阻止水气渗透， 不含任何对人体有害的增塑剂、填充剂、润滑剂，无热源、无溶出物、无不溶性微粒，这些指标均达成或超过了英国药典的标准。可以说，非PVC 软袋输液是输液生产工艺和技术的巨大的革新。
通过常见的输液包装容器玻璃瓶、塑料瓶（PP或 PE）、塑料袋（PVC 或非 PVC）等的优缺陷作一简要介绍，重点分析介绍了当前非PVC软袋大输液的生产工艺及市场前景以供大家参考。

2我国非PVC软袋大输液的现状
2．1当前软袋大输液发展情况
目前，临床上输液包装容器重要有三种形式，即玻璃瓶、塑料瓶（PP或PE.）、塑料袋（PVC 和非PVC）三种形式。输液的包装容器最初是由大安瓿改善为玻璃输液瓶，六十年代又发展到塑料容器（塑料瓶和 PVC 软袋），到九十年代初又开发出了非PVC 复合膜袋。
在我国，六十年代有上海长征药厂和天津和平制药厂生产过 PVC软袋输液（重要是输血袋），后来发现 PVC 袋子增塑剂析出的邻苯二甲酸乙酯（DEHP）使输液微粒增长导致澄明度下降，且对人体有不良影响，故限制了PVC输液袋的使用。八十年代初我国引进了塑料瓶（PE、PP）输液生产线，后又建立了合资塑瓶输液生产公司，1984年中国大冢生产出我国第一个瓶装大输液，开创了塑瓶输液在国内生产的先河。通过十几年的发展，目前我国生产塑瓶的生产厂家已发展到近十家，并且尚有一些正在积极筹建之中。九十年代中期，又引进非 PVC复合膜输液生产线，生产塑料软袋大输液。据记录，到目前为止已引进 26条软塑输液生产线（含塑瓶、软袋生产线）。从不同包装容器的输液在市场上的占有率来看，在欧美发达国家软塑输液约占市场的60%-80%，玻瓶输液占 40%-20% ；我国目前软塑输液约占市场的 5%，玻瓶输液占近95%。
2．2我国非PVC软袋大输液的应用情况
我国2023年后建成的软袋输液生产线,都是采用非PVC多层共挤膜。目前使用的非PVC多层共挤膜重要有两种,一是由奥星公司代理的德国产膜,共有3层共挤而成,材质全是聚丙烯。另一是美国的希悦尔公司的多层共挤膜,由5层组成,内层:改性乙烯/丙烯聚合物,第二层:聚乙烯,第三层:聚乙烯,第四层:乙烯甲基丙烯酸酯聚合物,第五层:多脂共聚物。两种膜材都合用于大部分的输液产品,但对于有特殊规定的产品来讲,如氨基酸类输液,由于其易氧化性,规定软袋膜材有极强的阻氧性,要对膜材进行特殊的加工并要有特殊的成品外包装,使成本大大升高,导致此类输液的软袋化具有较大困难。目前广州乔冠已有软包装氨基酸输液产品上市。对于不同厂家生产的膜材,在硬度、透明度以及袋成形时的热合温度有所差别,如奥星的德国膜的热合温度在156℃左右,美国的希悦尔公司的膜热合温度在152℃左右。此外尚有韩国、台湾等国家和地区生产的膜,在国内的用量较少。国产的多层共挤膜也在推广之中,但由于技术问题,生产厂家还处在试用的阶段。

3非PVC软袋大输液的可行性
3.1目前其它类输液剂包装存在的局限性
目前，我国药品生产公司在输液剂生产中，无论是中药还是西药使用的包装大多为玻璃瓶，另一方面是PVC软袋，另有少数厂家使用PP 或 PE 瓶，这些内包材料在使用中有一定的局限性。
玻璃重要以 SiO2 四周体为基本构架，加入Na2O、K2O、MgO、Al2O3、Zr(SiO4)2等，改善其理化性质而构成。目前药用注射剂使用的玻璃重要有中性、含钡、含锆[Zr(SiO4)2]三种，中性玻璃是低硼硅酸盐玻璃，化学稳定性较好，可作 PH接近中性或弱酸性注射剂的容器，但不合用于碱性注射剂；含钡玻璃的耐碱性好，但性质发脆、易碎、熔点高，熔封时废品率高；含锆玻璃，耐酸、碱性能都较好，目前使用较广泛。总体来说，输液剂使用玻璃瓶盛装，使用中易产生玻屑、易碎、贮存不便，玻璃的组分对药液 PH有选择，并且使用时外界空气自然进入瓶内，有也许导致药液的污染。
同时，据实验报道，胰岛素可被玻璃中的二氧化硅与硼的氧化物吸附；肝素钠与生理盐水的混合液存放在玻璃容器中，2小时后活性明显下降；盐酸胺碘铜的 5% 葡萄糖溶液存放在玻璃瓶内，加橡胶塞放置一定期间后，接触 橡 胶 塞 的 药 液 浓 度 减 少 10%-14%，而不接触橡胶塞的则未见下降。
PVC 软袋在室温下具有较好的稳定性，运送方便，比较柔软，使用时不易进空气，但也有如下局限性：与药液相容性差容器内有害的DEHP增塑剂也许会进入药液；聚氯乙烯的毒性，燃烧时会产生氯化氢及其它有毒气体，此外水汽渗透率也较高。
由 PP 和 PE做成的半硬塑料瓶虽没有PVC袋子的问题，但由于是半硬的，在输液时同玻璃瓶同样需要空气进孔 ;也存在药液被污染的危险性<，与玻璃瓶及PVC相比透明度差，并且不能在国际上认可的灭菌标准 121℃下灭菌。）
3.2非 PVC多层共挤膜在药品输液剂中使用的也许性
多层共挤膜是采用Sengewald多层共挤出技术，使用专门工艺在洁净环境中制造，把分别具有特殊性能的若干聚合物共同形成并挤出的一种多层、电交联薄膜，每一层为不同比率的PP 和PEBS 组成，在洁净环境下由封闭管中挤出，膜袋组成物不会进入药液，且膜筒内部用 100 级洁净空气充填，加之高温挤出过程，保证了膜表面的无菌性，能满足输液袋的各种规定，无毒，可121℃灭菌，柔软、透明，水气渗透率低。
目前的非 PVC 多层共挤膜软膜软袋生产线，软袋接口可以采用管式或注模式，亦可采用注模船式接口或带管的接口，可以生产单袋或2-3式的袋，焊接宽度可按用户规定设计，并可在袋上印刷特定的标记，生产能力可达 6000袋/  小时，袋的容量可在50-5000ml 之间选择。输液剂生产中使用的非 PVC 生产线涉及制袋、灌装、封口、印字等重要环节，其多层共挤膜原料多为进口，成本还相对较高，但由于与其它药液内包材料相比的许多优点，随着使用量的增大和技术的进步，其成本将会进一步减少，是很好的输液剂及其它对卫生规定较高的液体制剂推广使用的包装。
在药品输液剂的发展过程中，对目前国际上使用较多且国内西药输液剂、生物制品、血液制品在逐步开始使用非 PVC多层共挤膜的情况下，在中药制剂领域逐渐推广使用将不失为一种好的选择，这将有助于加快中药走向世界和中药的现代化进程。

3.3非PVC软袋大输液的优点
非PVC软袋包装安全无毒性, 与药液无反映, 保持药液稳定, 重量轻、体积小, 保质期长, 便于储存和运送, 使用后易解决, 对环境无污染, 是国家鼓励发展的药品包装方向, 非PVC多层共挤膜输液袋具有良好的发展前景, 这是由于非PVC多层共挤膜输液袋与传统的玻璃瓶及塑料瓶相比, 有以下几点优势:
(1) 可配合加压使用, 输液过程中不需再通入空气, 避免了潜在污染, 使输液更加安全。
(2) 非PVC多层共挤膜输液袋不仅可制成50-10 000 ml不同规格的单室输液袋, 同时还可根据临床需要制成不同规格的双室袋或多室袋。多室袋重要是针对一些无法事前混合, 而临床上混合后输液更有助于药品吸取或有助于病人, 此时制成多室袋输液于用前混合再输液, 不仅解决了临床用药的难题, 并且也极大地方便了临床的使用。有人对输液容器材质对药物的相容性及吸附性进行了考察, 非PVC输液袋与常见大输液的相容性好, 对药物的吸附性小, 同时具有容易检查漏液、输液流程简朴、坠落不易破裂、环保性好、易解决的优点, 非PVC多层共挤膜输液袋在临床使用还可减轻其废弃物解决的压力。
同样, PVC多层共挤膜输液袋与PVC输液袋相比更具优势。一方面, 非PVC多层共挤膜输液袋不含柔软剂DEHP,减少了潜在安全性隐患, 另一方面, 非PVC多层共挤膜输液袋在水气阻隔性能及不溶性微粒控制方面也明显优于PVC输液袋, 可提高输液质量并增长产品的保质期。生命价值规定应当接受最安全、最优质的输液剂, 而不是合格的输液剂。最优质和合格之间的空隙, 不应以生命健康安全为代价去填充。上述优势可以肯定, 非PVC多层共挤膜输液袋必将会有快速的发展, 是一个非常值得推广的药用包材。多层共挤膜袋与PP/PE瓶和PVC袋性能比较详见下表1：

表1多层共挤膜袋与PP/PE瓶和PVC袋性能比较
序号
考察项目
PP/PE瓶
多层共挤出膜袋
PVC袋
1
透明度
差
好
好
2
消毒后透明度
差
好
差
3
坠落实验
差
好
好
4
生产安排
不宜停机
好安排
好安排
5
抗低温性
差
抗低温性强
低温袋子易碎
6
消毒温度范围
PE差
好
较差
7
废料量
很大
很少
很少
8
成品率
低
高
高
9
透氧性指标
差
好
差
10
透水性指标
一般
好
差（需外包装）
11
可回复性
很差（需进空气）
好
好
12
药物相容性
好
惰性极好不与药液反映
与有些药液不相容
13
毒性
无
无
有
14
市场应用
少
较多（并在迅速增长）
多（但在减少）

4 非PVC软袋大输液生产的工艺
4.1基本工艺流程
和常规的玻瓶输液相比, 非PVC软袋输液的生产流程在制水、配药、净化等方面是基本相同的。
4．非PVC1软袋输液生产的重要特点表现在以下几方面：
1）生产的速度较慢,全自动制袋灌装机的设计生产能力一般在3000袋/h,实际生产中一般只能达成2500袋/h;
2）生产线长度很短,一次成形四袋的设备长度在11米左右,一次成形二袋的高速线,生产速度也能达成2800袋/h,但其长度只有8米左右;
3）自动化成度较高,洁净区操作人员少,从制袋到灌装结束只要3到4个人;
4）在生产过程中所用到的洁净压缩空气量较大;
5）袋装输液的灯检较为困难;
6）包装工序较为简朴。

（上图摘自参考文献[9]）    
4.2非PVC软袋大输液大输液生产工艺
非PVC软袋输液灌装一般从制袋开始:放卷→打印→外形封口→修剪→接口送料/定位→接口封口→袋上部封口→最后封口→出袋→袋储存→进袋→真空/或进氮气→灌装→加盖→出袋。制袋、灌装和封口在10000级(灌装和封口在局部100级层流保护下进行)控制环境下在一条机械装置上完毕。
目前国内已有数家合资厂和国内输液生产厂引进制袋-灌装-封口一体机成套设备,生产输液产品,产品质量较优,且已取得国内市场的认可。但由于现在软袋成本比玻瓶高,若用于普通输液生产,由于市场没有完全能优质优价,因而生产成本但是关；而用于高附加值产品输液产品,多层共挤出膜软袋是很好的选择。
塑料容器输液生产工艺省去玻瓶输液生产中玻瓶等烦琐的清洗工序,大大节省了用水量、生产厂房用地(玻瓶输液生产中的玻瓶储存和清洗房间、胶塞储存和清洗房间等),改善了生产环境。

5 非PVC软袋大输液的市场前景
由于塑料软袋输液发展时间不长，特别是非PVC 多层复合膜软袋输液的生产。无论在膜材的质量方面还是在生产技术和设备方面，目前还存在局限性，有待进一步探索。加上目前在国内尚难以制造非 PVC膜、口管及组合盖，故生产成本较高。假如这些问题可以得到解决，则非 PVC 软袋输液将会有较大的发展，市场前景广阔，并将成为真正的全密闭式输液系统的包装容器。
而国外一些报道说，国际癌症研究机构（IARC）现已重新将广泛使用的增塑剂，二（2—乙基己基）邻苯二甲酸酯（DEHP）归为对人体非致癌的物质。并且说从1996年至今PVC 的使用增长率要远高于非 PVC 的增长率。孰是孰非，有待定论。
目前，国家药监局正在组织制定“静脉输液塑料容器”产品国家标准，并按照《药品包装用材料、容器管理办法（暂行）》（国家药监局第 21号令）对该类产品进行注册，核发《药包材注册证》，药品生产公司和医疗机构制剂室生产的用于灌装输液的静脉输液塑料容器也要按此规定注册。否则，对生产出的产品将视为劣药解决。
目前, 医疗界3种产品共存, 尽管3种产品共存, 但是非PVC材质的大输液包装还是将来的发展方向。从大输液制剂行业发展看, 非PVC软袋是当今欧美国家普遍应用的包装方式, 与我国市场上常用的玻璃瓶、PE/PP瓶、PVC袋相比更符合国家产业政策, 是国家鼓励发展的药品包装方向。非PVC软袋输液系统的应用, 有助于我国大输液制剂产业进行结构调整, 产品更新换代, 极大地提高了临床用药的安全性, 有效地推动了我国医疗事业的发展。2023年1月1日国家强制使用丁基胶塞, 使瓶装输液成本大幅增长; 非PVC包装的盖、嘴、膜又逐步会国产化, 减少成本。大输液市场将会出现玻璃瓶、塑料瓶、软袋大输液三分天下的局面, 并逐步向非PVC软袋大输液垄断市场的方向转变。考察交流中出国人员了解到,目前欧洲输液产品仍以玻璃瓶、塑料瓶为主, 但近年来输液袋所占比例增幅不久, 特别是大规格输液袋及多室袋, 同时, 欧洲除英国外输液袋基本上已由PVC输液袋过渡到了非PVC多层共挤膜输液袋, 这一趋势与出国人员的判断是完全一致的。

结 语
非PVC多层共挤膜输液袋从主线上克服了传统的玻璃输液容器的缺陷,具有PVC膜的一切优点,但不含增塑剂,与输液相容性好,无药液渗漏;对热稳定,不影响透明度;对水蒸汽和气体透过性极低,可保持输液浓度稳定,保证产品的储存期;惰性好,不与任何药物产生化学反映,并且对大部分的药物吸取极低;柔韧性强,药液在大气压下,可通过封闭的输液管路输液,消除空气污染及气泡导致栓塞的危险;机械强度高,可抗低温,不易破裂,易于运送、储存[3]。
目前,国内有些厂家所用的非PVC多层共挤膜输液袋采用的是进口产品(重要是德国和美国产品),其质量优良,但价格昂贵,且需配套相应进口生产线。本院研制的非PVC多层共挤膜输液袋从多批检测结果看,其质量达成了进口产品的标准,但价格只有其1/3,且不需要配套昂贵的生产线,有推广应用的价值。
非PVC多层共挤膜输液袋为目前最新的输液制剂包装技术,现在只是研究和推广阶段,目前国内还没有相关的输液袋(涉及已使用很多的PVC输液袋及非PVC多层共挤膜输液袋)的质量标准,本文所制定的质量标准可以供国家医药管理机构制定相关标准时参考。
综上所述,随着输液容器材料的改良, 非PVC大输液的生产工艺和设备有着一个匹配过程,但一个新材料的使用要有一个结识、适应和推广过程。但就我国目前的国情,三种材料的输液容器还将在较长时间里并存。