QbD速释案例学习处方前研究.pptx

FDA推行推行QbD的起因的起因v2002年，制药企业抱怨FDA 管的太严vFDA也在抱怨，没有足够的人员去进行现场检查v改进措施：对于按照QbD理念开发的药品，FDA对于设计空间范围内的操作变更不再进行审批，实行更为宽松的“弹性监管”vQbD为什么可以起到上述效果？1 1传统方法（传统方法（ICHQ8）与）与QbD 的区别的区别选自北大IPEM课件 QbD三大工具三大工具v风险评估（风险评估（FMEA）vDOE（设计空间）（设计空间）vPAT（在线检测技术）（在线检测技术）4 4QbDQbD速释案例速释案例涉及的内容涉及的内容处方设计（溶出度、全因子DOE）321处方前研究（RLD信息检索，原料药理化及生物药剂学，辅料相容性）工艺优化（部分因子DOE、PAT技术、风险评估技术、设计空间）处方前工作工艺预试，处方筛选FDA溶出度/修正BE研究工艺优化稳定性DOE全因子初步稳定性等效不等效6 6DOE部分因子处方前研究（时间顺序处方前研究（时间顺序-实验思路）实验思路）处方筛选处方筛选工艺优化工艺优化处方前研究处方前研究原料性质分析(BCS，PSD及晶型)321RLD信息检索与分析（QTPP，CQAs）辅料相容性研究美国FDA欧洲EMEA/EDQM日本一、药品注册信息查询Drug Approvals and DatabasesDrug Information Orange bookDissolution methodInactive ingredientsFDA美国食品药物管理局，FDA药物审批和数据库，Drug Approvals and Databaseshttp:/www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/default.htm提供药物缩写数据库、副反应报告系统、批准药物治疗效果评估数据库（橙皮书）、生物研究监测信息系统、临床调查审核单数据库、溶出度数据库、药品公司每年注册状态数据库、FDA药物信息库（DrugsFDA）、批准药物的非活性成分检索数据库、国家药物编码字典和上市要求与承诺等多个数据库链接。美国食品药物管理局，FDA1.1 药物信息，Drug Information(DrugsFDA)http:/www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfmeg.prasugrel橙皮书Orange book批准药物治疗效果评估数据库（橙皮书），Approved Drug Products With Therapeutic Equivalence Evaluations(区别于日本)登记的专利：API，制剂，使用方法专利，同效的异构体不予登记专利：制备工艺、中间体、代谢产物、外观设计。http:/www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/ob/default.cfm美国食品药物管理局，FDAeg.prasugrelApplNoProdNoPatentNoPatentExpirationDrug SubstanceClaimDrug ProductClaimPatent UseCodeDelistRequestedN0223070025288726Apr 14,2017YYU-991N0223070026693115Jul 3,2021YYU-991PatentandExclusivityInfoforthisproduct:View橙皮书的介绍http:/www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/dissolution/溶出度数据库美国食品药物管理局，FDADrug NameDosage FormUSPApparatusSpeed(RPMs)MediumVolume(mL)Recommended Sampling Times(minutes)Date UpdatedPrasugrelHClTabletII(Paddle)75Citrate-Phosphatebuffer(0.023MCitricacid+0.026MSodiumPhosphate,Dibasic),pH4.090010,15,20,30and4510/04/2012美国食品药物管理局，FDA非活性成分检索数据库欧洲药品管理局，EMEA欧洲公共评估报告，简称EPAR（European Public Assessment Reports）http:/www.emea.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/landing/epar_search.jsp&mid=WC0b01ac058001d124欧洲药品管理局，EMEAeg.prasugrelEfient:EPAR-Public assessment report 日本药物及医疗器械管理局，PMDAhttp:/www.pmda.go.jp 1、日本独立行政法人医药品医疗机器综合机构，Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，简称PMDA日本药物及医疗器械管理局，PMDA第一步、查询药物日文名称http:/moldb.nihs.go.jp/jan/输入已知信息英文名、CAS号、化学名等查询。以前列地尔为例，alprostadil，查得日文名。日本药物及医疗器械管理局，PMDA第二步、查询医療用医薬品添付文書情報1、注g，同注10g（大正製薬）2、注g，同注10g（三菱）3、注（富士製薬工業）4、注g,同注10g（大洋薬品工業）后被Teva收购更名製薬株式会社5、注射液-新薬株式会社（销售）：旭化成株式会社6、注射液-沢井製薬株式会社日本药物及医疗器械管理局，PMDA说明书直接快速查询模块：http:/www.info.pmda.go.jp/日本药物及医疗器械管理局，PMDA2、查询厂家药学文献第一步，旭化成株式会社http:/www.asahikasei-pharma.co.jp/第二步，点击医療関係者皆様，进入界面，点击日本药物及医疗器械管理局，PMDA日本药物及医疗器械管理局，PMDAhttp:/www.jp-orangebook.gr.jp/data/dataindex.shtml3、日本医瘵用医薬品品質情報集，即日本橙皮书，orange book日本药品管理部门为解决药品使用和质量控制方面的相关体外溶出度与体内生物利用度，疗效及评价药品内在品质方面的问题，于1998年起，开展了“药品品质再评价工程”。橙皮书登载了有效成分、制剂类型、制剂规格、参比制剂的生产厂家、溶出试验各参数、4条标准溶出曲线、该制剂的溶出度试验质量标准、该原料药的物理化学性质（主要有解离常数、在4种溶出介质中的溶解度以及在水中、不同pH值的液体中和光照条件下的溶液稳定性等），供企业参照执行。日本药物及医疗器械管理局，PMDA日本药物及医疗器械管理局，PMDA点击“品目情報品目情報 検索検索”http:/www.jp-orangebook.gr.jp/cgi-bin/search_h/search.cgihttp:/www.jp-orangebook.gr.jp/cgi-bin/search_h/search.cgieg.(甘草酸)http:/www.medicines.org.uk/EMC/searchresults.aspx?term=&searchtype=QuickSearchhttp:/www.mhra.gov.uk/home/idcplg?IdcService=SS_GET_PAGE&nodeId=5中国国家知识产权局欧洲专利局美国FDA橙皮书二、原研专利快速查询丁香园数据库原研专利 http:/ book检索。第二步：欧洲专利局http:/www.epo.org/，查询第1步专利是否指定中国。第三步：中国国家知识产权局http:/ distribution1、松密度（bulk）和振实密度（tapped）USP附录2、压缩系数=100*（tappedbulk）/tappedUSP附录3、豪斯比=tapped/bulk压缩系数系数流流动性性豪斯比豪斯比38Very，verypoor1.60流流动性性休止角休止角Excellent25-30Good31-35Fair-aidnotneeded36-40Passable-mayhangup41-45Poor-mustagitate,vibrate46-55Verypoor56-65Very,verypoor66溶解度与溶解速度T=d2/(4DCs)dCs=1mg/mlCs=1g/ml50m32min521hrs10m1.3min21hrs1m0.75sec12.5min生物药剂学分类BCS biopharmaceutical classification systemBCS溶解性溶解性渗透性渗透性I高高II低高III高低IV低低BCS-体内外相关性预测BCSI免生物等效1、该药物为非治疗指数窄的药物2、药物制剂中不含有可能影响活性成分吸收速率和吸收程度的辅料。所选辅料在FDA批准的普通口服固体制剂中已有使用，且用量与其在处方中的作用合适。如吐温，甘露醇等大量使用时可能会影响药物吸收。3、该药物不是前药，并且不通过口腔吸收4、不同介质常规溶出30分钟超过85%且f250QTPP-1