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1、沈阳药科大学本科毕业论文 摘要 沈 阳 药 科 大 学 本 科 毕 业 论 文 论文题目：塞替派残留溶剂分析方法验证 起止时间：2016年2月25日 — 6月 8日 姓名学号： 学院专业：药学院药物分析专业 年级班级：2012级药物分析班 指导教师： 实习单位：药学院药剂教研室 江苏恒瑞医药股份有限公司(公章)
2、 目录 中文摘要 1 Abstract 2 第一章 绪论 3 第二章 塞替派残留溶剂分析方法 4 2.1 色谱条件 4 2.2 溶液配制 4 2.3 样品测定 4 2.4 计算 5 2.5 标准规定 5 第三章 实验仪器与试剂 6 3.1 仪器与设备 6 3.2 实验试剂 6 第四章 实验色谱条件及溶液配制 7 4.1实验色谱条件 7 4.2 溶液配制 7 第五章 实验内容与结果 8
3、 5.1 专属性 8 5.2 定量限 9 5.3 检测限 10 5.4 重复性 10 5.5 线性 11 5.6 线性范围内的方法准确度实验 14 5.7 方法中间精密度 16 5.8 方法耐用性 17 第六章 结果 20 第七章 结论 21 第八章 讨论 21 参考文献 22 致谢 23 沈阳药科大学本科毕业论文 第一章 绪论 中文摘要 目的：
4、验证塞替派残留溶剂测定方法。 方法：用DB-624毛细管柱，照毛细管柱顶空进样程序升温法测定，检测器温度：250℃，柱温：40℃，保持5min，以20℃/min程序升温到200℃，进样量：2μl,载气为 N2。 结果：专属性、定量限、检测限、重复性、准确度、线性、方法中间精密度、方法耐用性等各项都符合预期标准 结论:该测定方法稳定、正确,可以作为塞替派的残留溶剂测定方法。 关键词：塞替派/残留溶剂/方法验证 19 Abstract Purpose：Verify thio
5、tepa determination of residual solvent Method: Using DB-624 capillary column,according to the capillary column headspace sampling program heating method ，detector temperature :250 degrees Celsius，column temperature:40 degrees ,to maintain 5 minters,with 20 degrees Celsius /min temperature programme
6、d to 200 degrees,sample volume : 2μl,carrier gas is N2. Results: Specificity 、Limit of quantitation、.Limit of detection、 Repeatability 、Linearity、Degree of accurate、Intermediate precise、Method durability And other standards are in line with expectations. Conclusion:The assay method is stable, accu
7、rate, and can be used as thiotepa determination of residual solvent KeyWord: Thiotepa/residual solvent/Method validation 第一章 绪论 药品中的残留溶剂是指在合成原料药、辅料或制剂生产过程中使用的，但是在工艺中未能完全除去的有机溶剂。从20世纪90年代起,药物中残留下来的有机溶剂的毒性或致癌作用开始引起国际医药界以及相关的管理部门的关心和重视。ChP
8、 中残留溶剂的要求与人用药品注册技术规范的国际协调（ICH）的要求是相一致的[1]，中国药典规定残留溶剂的检查方法为GC 法，可采用填充柱，也可以采用毛细管柱，检测器一般采用火焰离子化检测器（FID）,采用FID时需加尾吹气[2]。塞替派残留溶剂二氯甲烷、三氯甲烷属于第二类有机溶剂，对人有一定的毒性，应限量使用，而戊烷属于第三类有机溶剂，对人体健康危险性小，GMP或其他质控要求限制使用。所以对塞替派残留溶剂二氯甲烷、三氯甲烷、戊烷必须进行定量检测，满足GMP或其他质控要求的溶剂残留量限度。 按2015版GMP的要求，残留溶剂测定方法应当且必须进行验证[3]，只有通过了方法验证，才能按照这个方
9、法去检验。按照ICH对药品中残留溶剂含量的要求及本公司塞替派的生产工 艺，塞替派生产过程中使用到的溶剂包括戊烷、二氯甲烷、三氯甲烷的残留量必须得到严格的控制。通过查阅相关文献并摸索研究以及实验，确定了塞替派残留溶剂的分析方法，该品种的残留溶剂分析方法为杂质定量方法（外标法）[4]，对该分析方法进行验证内容包括有专属性、定量限、检测限、重复性、中间精密度、线性、方法准确度、方法耐用性[5]。以上几项验证结果均需符合验证要求。经过了本次的验证后可以了解塞替派残留溶剂的检测方法是否是合适的正确的以适合于塞替派残留溶剂的限度控制，是否可以用这种方法对塞替派残留溶剂进行检验，从而确保检验数据准确可靠，
10、保证药品质量。 第二章 塞替派残留溶剂分析方法 2.1 色谱条件 色谱柱： DB-624毛细管柱 FID检测器，检测器温度：250℃ 进样口温度 ：80℃ 柱温：40℃，保持5min，以20℃/min升温至200℃。 载气为 N2 分流比为3：1 流速：4ml/min 进样量：2 μl 2.2 溶液配制 （1）储备溶液 戊烷储备液：取戊烷适量置50ml量瓶中，用DMF稀释至刻度。 二氯甲烷储备液：取二氯甲烷适量置50ml量瓶中，用DMF稀释至刻度。 三氯甲烷储备液：取三氯甲烷适量置50ml量瓶中，用DMF稀释至刻度。 （2）对照溶液 精密量取戊烷储备液
11、二氯甲烷储备溶液和三氯甲烷储备溶液适量置25ml量瓶中，用DMF稀释至刻度，得到含戊烷50mg/ml、二氯甲烷60mg/ml和三氯甲烷6mg/ml的对照品溶液。 （3）供试溶液 取本品0.5g，2份，精密称定，置5mL的量瓶中，用DMF溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试液（应为1mL中含100mg）。 2.3 样品测定 1.空白试验，精密量取DMF2μl，注入气相色谱仪，进样1次。 2.系统适用性试验，精密量取对照液2μl，注入气相色谱仪，连续进样5次。对照溶液第一针三氯甲烷峰的信噪比（S/N）应不得低于10。计算5次对照溶液进样中待测溶剂峰面积RSD%应不得超过10%，并用平
12、均值参与残留溶剂含量计算，出峰顺序依次为戊烷、二氯甲烷、三氯甲烷，各相邻峰之间的分离度应大于1.5。 3.供试品试验，精密量取供试品溶液2μl，注入气相色谱仪，每份进样1次。 4.系统确认，供试液进样结束后以及供试溶液连续进样超过6小时的，每隔6小时应追加对照溶液进样1 针，计算6次进样（系统适用性5次+系统确认1次）各待测溶剂峰面积的RSD%应不得超过10%。 2.4 计算 按公式：计算， 其中，Ai—供试品溶液中各待测组分峰面积的平均值 Ci—供试品溶液的浓度 As—对照品溶液中各待测组分峰面积的平均值 Cs—对照品溶液中各待测组
13、分的浓度 2.5 标准规定 含戊烷应不得过2300ppm ，含二氯甲烷应不得过350ppm，含三氯甲烷应不得过60ppm。 第三章 实验仪器与试剂 3.1 仪器与设备 表1.仪器和设备 名称 型号 编号 厂商 有效期至 气相色谱仪 Agilent7890A DQYZ46 Agilent 2016.07.20 气相色谱仪 Agilent7890A DQYZ23 Agilent 2016.11.30 色谱柱 DB-624 UI(30m×0.53mm×3μm) USF421126H Agilent / 色谱柱 DB-624(30m×0.5
14、3mm×3μm) USD344526H Agilent / 色谱柱 DB-624 UI(30m×0.53mm×1μm) USB1017070 Agilent / 电子天平 BS224S DTPZ33 Sartorius 2016.06.20 3.2 实验试剂 表2.实验试剂 名称 规格 批号 来源 塞替派 API 105141020 公司自制 戊烷 AR 1002008 SCRC 二氯甲烷 AR 20140718 SCRC 三氯甲烷 AR 20141224 SCRC DMF HPLC DI840 Honey
15、well 第四章 实验色谱条件及溶液配制 4.1实验色谱条件 表3.实验色谱条件 色谱柱： DB-624毛细管柱 FID检测器 检测器温度：250℃ 进样口温度 80℃ 柱温 40℃，保持5min，以20℃/min升温至200℃。 载气 N2 分流比 3：1 流速 4ml/min 进样量 2 μl 4.2 溶液配制 1） 储备溶液 戊烷储备液：精密称量戊烷62mg置于50ml量瓶中，用DMF稀释至刻度，摇匀。 二氯甲烷储备液：
16、精密称量二氯甲烷75mg置于50ml量瓶中，用DMF稀释至刻度，摇匀。 三氯甲烷储备液：精密称量三氯甲烷7.5mg置于50ml量瓶中，用DMF稀释至刻度，摇匀。 2）对照溶液 精密量取戊烷储备液、二氯甲烷储备溶液和三氯甲烷储备溶液各1ml置于25ml量瓶 中，用DMF稀释至刻度，摇匀，得到含有戊烷50mg/ml、二氯甲烷60mg/ml和三氯甲烷6 mg/ml的对照品溶液。 3)供试品溶液 1.精密称量塞替派0.5g，置于5mL的容量瓶中，用DMF溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试液1。 2.精密称量取塞替派0.5g，置于5mL的容量瓶中，用D
17、MF溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试液2。 沈阳药科大学本科毕业论文 第五章 实验内容与结果 第五章 实验内容与结果 5.1 专属性 5.1.1操作过程 1)空白试验，精密量取DMF2μl，注入气相色谱仪，进样1次。 记录图谱20160204001.D。 2) 移取戊烷储备液、 二氯甲烷储备液、三氯甲烷储备液各量取1ml，分别置于25ml 容量瓶中，用DMF稀释定容摇匀,
18、进样量2ul，分别进样1次，记录色谱图20160204002.D、 20160204003.D、20160204004.D。 3)取对照品溶液，进样量2ul，进样1次，记录色谱图20160204005.D。 5.1.2 数据与结果 表4.专属性数据与结果 名称 单独进样RT（min） 混合进样RT（min） 分离度 戊烷 3.696 3.692 / 二氯甲烷 5.265 5.270 9.6 三氯甲烷 7.393 7.397 11.2 DMF 10.902 10.895 11.3 图1.专属性实验色谱图 v 从以上试验可知，本方
19、法所用溶媒DMF不干扰待测溶剂的测定，且相邻溶剂之间的分离度均＞1.5，可以被该方法分离，符合验证预期目标，该方法专属性良好。 5.2 定量限 5.2.1进样过程 配制储备溶液及对照溶液，连续进样对照溶液5次。计算各待测溶剂峰面积的RSD应≤10.0%及计算各待测溶剂峰高与噪声的比值(信噪比)，以其信噪比(S/N)在10±1的样品浓度确定定量限浓度，配制定量限溶液，连续进样3次，其相对于理论样品浓度的比值为定量限。 表5.定量限实验数据 色谱图号 S/N戊烷 S/N二氯甲烷 S/N三氯甲烷 20160404005.D 1815.8 273.0 20.3
20、 20160404006.D 1920.3 285.5 20.9 20160404007.D 1908.7 282.6 21.1 20160404008.D 1755.7 258.4 19.2 20160404009.D 1785.0 269.3 20.2 平均信噪比 1837.1 273.8 20.3 5.2.2 结果 表6.定量限实验结果 色谱图号 S/N戊烷 S/N二氯甲烷 S/N三氯甲烷 20160405002.D 9.9 9.8 10.7 20160405003.D 9.3 10.1 10.6 201604050
21、04.D 9.9 9.7 10.0 平均信噪比 9.7 9.9 10.4 定量限浓度(μg/ml) 0.3 2.2 3.0 定量限 (ppm) 3 22 30 v 三次重复进样定量限溶液，S/N均在10±1范围内。 5.3 检测限 5.3.1 操作过程 稀释定量限溶液，以其信噪比(S/N)在3±1的样品浓度确定检测限浓度，稀释定量限溶液，配制检测限溶液，连续进样3次，其相对于理论样品浓度的比值为检测限。其相对于理论样品浓度的比值即为最小检测限。 5.3.2 结果 表7.检测限实验结果 色谱图号 S/N戊烷 S/N二氯甲烷
22、 S/N三氯甲烷 20160405001.D 3.3 3.3 3.8 20160405002.D 3.3 3.5 3.8 20160405003.D 3.4 3.9 4.0 平均信噪比 3.3 3.6 3.9 检测限浓度(μg/ml) 0.1 0.7 0.9 检测限 (ppm) 1 7 9 v 三次重复进样检测限溶液，S/N均在3±1范围内。 5.4 重复性 5 4.1 操作过程 按照残留溶剂分析方法对供试品1检测6次，记录色谱图号。 5.4.2 结果 图2.重复性试验色谱图 表8.重复性实验结果数据 序
23、号 戊烷含量（ppm） 二氯甲烷含量(ppm） 三氯甲烷含量（ppm） 1 1101 171 未检出 2 1118 170 未检出 3 1119 171 未检出 4 1166 174 未检出 5 1099 172 未检出 6 1133 172 未检出 平均含量 1123 172 未检出 RSD 2.2% 0.8% N/A v 6次检测结果的RSD均≤10.0%，符合预期标准。 5.5 线性 5.5.1 溶液配制 戊烷储备液A:精密称量144mg戊烷到25ml容量瓶，用DMF稀释、溶解、定容、摇匀。 二氯甲
24、烷储备液A:精密称量22mg戊烷到25ml容量瓶，用DMF稀释、溶解、定容、摇匀。 三氯甲烷储备液A:精密称量7.5mg戊烷到50ml容量瓶，DMF稀释、溶解、定容、摇匀。 戊烷储备液B:精密称量30mg戊烷到100ml容量瓶，用DMF稀释、溶解、定容、摇匀。 二氯甲烷储备液B:精密称量22mg戊烷到100ml容量瓶，DMF稀释、溶解、定容、摇匀。 1mL DMF 50ML
25、 DMF 三氯甲烷储备液B:精密称量30mg戊烷到100ml容量瓶，DMF稀释、溶解、定容、摇匀。 1mL DMF 50ML DMF 戊烷储备液C:精密量取戊烷储备液B1mL DMF 20mL容量瓶 50mL容量瓶。 二氯甲烷储备液C:精密量取二氯甲烷储备液B1mL DMF 20mL容量瓶 50mL容量瓶。 1mL
26、 DMF 50ML DMF 三氯甲烷储备液C:精密量取三氯甲烷储备液B1mL DMF 20mL容量瓶 50mL容量瓶。 线性溶液配制见下表： 表9.线性溶液配制表 浓 度 戊烷储备液A 二氯甲烷储备液A 三氯甲烷储备液A 60%限度 0.6ml 0.6ml 0.6ml 100%限度 1.0ml 1.0ml 1
27、0ml 160%限度 1.6ml 1.6ml 1.6ml 200%限度 2.0ml 2.0ml 2.0ml LOQ 戊烷储备液C 二氯甲烷储备液C 三氯甲烷储备液C 5.5.2操作过程 每个浓度点测定三次，计算每个浓度点的待测溶剂A值的平均值。 5.5.3 以溶剂浓度（或相对含量）对相应A值的平均值做回归曲线，计算线性回归系数 r。 表10.线性实验数据与结果 线性浓度点 色谱图号 A戊烷 C戊烷 A二氯甲烷 C二氯甲烷 A三氯甲烷 C三氯甲烷 LOQ 20160416001.D 1.8173 0.3 2.3214 2.2
28、 2.1477 2.9 20160416002.D 20160416003.D 60% 20160416004.D 676.96 138.3 24.247 21.0 2.7219 3.7 20160416005.D 20160416006.D 100% 20160416007.D 1269.3 230.6 42.978 35.3 4.7435 6.2 20160416008.D 20160416009.D 120% 20160416010.D 1513.7 276.7 52.442 42.9 5.6535 7.0 2016041
29、6011.D 20160416012.D 160% 20160416013.D 1993.6 368.9 68.038 56.2 7.3503 9.5 20160416014.D 20160416015.D 200% 20160416016.D 2475.3 461.1 81.369 69.6 9.3796 11.9 20160416017.D 20160416018.D r / 0.9993 0.9992 0.9992 回归方程如下图： 图3.戊烷线性回归曲线图 图4.二氯甲烷线性回归曲线图 图5.三氯甲烷线性回归曲
30、线图 v 线性回归系数 r均≥0.999。 5.6 线性范围内的方法准确度实验 5.6.1 操作过程 1、在待测溶剂的LOQ到标准的（120%）范围内选择3个溶液点（即LOQ，100%限度，120%限度点）。配制上述3个浓度点溶液。 2、选择一批有代表性的药物主成分样品，定量称样12份样品。 3、选择9份样品分别用上述3个浓度溶液稀释，每个溶液添加3份，制成准确度验证的样品溶液。另外3份用空白溶液溶解稀释作为空白对照。 4、每个浓度点最少测定1次，计算每个浓度点每个溶剂的含量。 5、对于每个浓度点，计算相应的加样回收率（用实际溶剂测定含量除以空白
31、溶液中溶剂含量与加样量（相对含量）之和来计算）。 5.6.2 结果 表11.戊烷加样回收率数据 浓度点 称样量（g） 添加量（ppm） 原有量（ppm） 测得量（ppm） 回收率 （%） 空白 0.5017 N/A 1175 N/A N/A 0.5011 N/A N/A 0.4995 N/A N/A LOQ 0.5006 3 1175 1264 107.3% 0.5052 3 1283 108.9% 0.5029 3 1278 108.6% 100%限度 0.4991 2315 1175 3341 95.7
32、 0.4998 2312 3404 97.6% 0.5015 2304 3457 99.4% 120％限度 0.4994 2776 1175 3780 95.7% 0.5006 2770 3897 98.8% 0.4999 2774 3850 97.5% 表12.二氯甲烷加样回收率数据 浓度点 称样量（g） 添加量（ppm） 原有量（ppm） 测得量（ppm） 回收率 （%） 空白 0.5017 N/A 164 N/A N/A 0.5011 N/A N/A 0.4995 N/A N/A LOQ
33、 0.5006 22 164 188 100.1% 0.5052 22 186 100.0% 0.5029 22 186 100.0% 100%限度 0.4991 354 164 492 95.0% 0.4998 353 491 95.0% 0.5015 352 491 95.2% 120％限度 0.4994 416 164 569 98.1% 0.5006 415 567 97.9% 0.4999 416 565 97.4% 表13.三氯甲烷加样回收率数据 浓度点 称样量（g） 添加量（ppm） 原有量
34、ppm） 测得量（ppm） 回收率 （%） 空白 0.5017 N/A 0 N/A N/A 0.5011 N/A N/A 0.4995 N/A N/A LOQ 0.5006 28 0 27 96.5% 0.5052 28 26 92.9% 0.5029 28 26 92.9% 100%限度 0.4991 61 0 58 95.1% 0.4998 61 59 96.7% 0.5015 61 58 95.1% 120％限度 0.4994 73 0 67 91.8% 0.5006 73 67
35、91.8% 0.4999 73 70 95.9% v 加样回收率的范围是91.8%~109.0%，在90%~110%间，符合预期标准。 5.7 方法中间精密度 5.7.1 溶液配制 1）供试品溶液配制 精密称取塞替派0.50g两份，分别置于5mL的容量瓶中，用DMF溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试液1和供试品2 。每份测试2次。 2）储备溶液 戊烷储备液：精密称取戊烷62mg置于50ml量瓶中，用DMF稀释至刻度，摇匀。 二氯甲烷储备液：精密称取二氯甲烷75mg置于50ml量瓶中，用DMF稀释至刻度，摇匀。 三氯甲烷储备液：精密称取三氯甲烷7.5mg置于
36、50ml量瓶中，用DMF稀释至刻度，摇匀。 3）对照溶液 精密量取戊烷储备液、二氯甲烷储备溶液和三氯甲烷储备溶液各1ml置于25ml量瓶中，用DMF稀释至刻度，摇匀，得到含有戊烷50mg/ml、二氯甲烷60mg/ml和三氯甲烷6mg/ml的对照品溶液。 注：样品与标准品每天重新配制 5.7.2测定过程 表14.实验测定人员时间安排 日期 实验人 气相色谱仪型号 第一天 刘来润 DQYZ46 林鹏 DQYZ23 第二天 刘来润 DQYZ23 林鹏 DQYZ46 第三天 林鹏 DQYZ23 刘来润 DQYZ46 5.7.3 结果 表15.戊
37、烷中间精密度 含量(ppm) 第一天 第二天 第三天 DQYZ46-刘 DQYZ23–林 DQYZ23-刘 DQYZ46–林 DQYZ46-刘 DQYZ23–林 1068 1030 1106 1128 1098 1112 1085 1022 1097 1175 1033 1133 RSD 4.3% 表16.二氯甲烷中间精密度 含量(ppm) 第一天 第二天 第三天 DQYZ46-刘 DQYZ23–林 DQYZ23-刘 DQYZ46–林 DQYZ46-刘 DQYZ23–林 168 164 157 167 174 1
38、71 166 161 161 170 173 172 RSD 3.5% 表17.三氯甲烷中间精密度 含量(ppm) 第一天 第二天 第三天 DQYZ46-刘 DQYZ23–林 DQYZ23-刘 DQYZ46–林 DQYZ46-刘 DQYZ23–林 未检出 未检出 未检出 未检出 未检出 未检出 未检出 未检出 未检出 未检出 未检出 未检出 RSD N/A v 两人两台仪器3天12次结果的RSD均≤10.0% 5.8 方法耐用性 5.8.1操作过程 对色谱系统进行微小的变动后，测试样品并计算系统适用性溶液分离度
39、R。观测在微 小变动后色谱系统对相邻溶剂的分离情况是否符合系统适应性要求。 柱温的改变：柱温36℃，柱温44℃. 流速的改变：流速2ml/min，流速6ml/min 色谱柱的改变: DB-624 UI(30m´0.53mm´3μm) 编号USF421126H DB-624(30m´0.53mm´1μm) 编号USB1017070 5.8.2 结果 设定柱温为36℃，44℃, 仪器平衡后各进对照液5次，记录图谱。 表18.柱温实验分离度 色谱柱 图谱号 戊烷 二氯甲烷 三氯甲烷 36℃ 20160418001.D N/A
40、 11.1 12.8 20160418002.D N/A 10.9 12.5 20160418003.D N/A 10.0 11.4 20160418004.D N/A 9.6 10.9 20160418005.D N/A 10.3 12.0 44℃ 20160418001.D N/A 8.6 11.1 20160418002.D N/A 8.4 10.9 20160418003.D N/A 7.4 9.4 20160418004.D N/A 8.1 10.5 20160418005.D N/A 7.3 9.3
41、 设定柱流速为2.0mL/min,6.0mL/min, 仪器平衡后各进对照液5次，记录图谱。 表19.柱流速实验分离度 色谱柱 图谱号 戊烷 二氯甲烷 三氯甲烷 2ml/min 20160418001.D N/A 10.9 12.4 20160418002.D N/A 10.6 11.9 20160418003.D N/A 11.1 12.5 20160418004.D N/A 10.9 12.0 20160418005.D N/A 10.8 12.2 6ml/min 20160418001.D N/A 7.1 11.
42、1 20160418002.D N/A 7.1 11.6 20160418003.D N/A 6.8 11.2 20160418004.D N/A 7.4 12.1 20160418005.D N/A 7.3 11.8 分别使用不同的色谱柱DB-624 UI(30m´0.53mm´3μm) 编号USF421126H和DB-624(30m´0.53mm´1μm)编号USB1017070，仪器平衡后各进对照液5次，记录图谱。 表20.色谱柱实验分离度 色谱柱 图谱号 戊烷 二氯甲烷 三氯甲烷 DB-624 UI(30m´0.53mm´3μm) 编号U
43、SF421126H 20160415005.D N/A 9.6 11.2 20160415006.D N/A 9.5 11.2 20160415007.D N/A 9.5 11.0 20160415008.D N/A 9.3 10.8 20160415009.D N/A 9.5 11.0 DB-624(30m´0.53mm´1μm) 编号USB1017070 20160418001.D N/A 6.7 8.0 20160418002.D N/A 6.5 7.8 20160418003.D N/A 6.5 7.9 201604
44、18004.D N/A 5.5 6.5 20160418005.D N/A 7.0 8.2 v 方法耐用性实验中，各相邻溶剂之间的分离度均＞1.5，符合预期要求。 第六章 结果 对塞替派残留溶剂分析方法验证，专属性、定量限、检测线、重复性线性、方法准确度、中间精密度、方法耐用性结果及参考标准见下表。 表21.整体实验结果 验证项目 标准 结果 结论 专属性 1、空白溶媒对溶剂测试无干扰或无法消除的杂质干扰可以被扣除。 无干扰 符合标准 2、各待测溶剂间无干扰，相邻溶剂之间的分离度应＞1.5。 R=9.6,11.2,11.3 定量限 S/
45、N在10±1范围内 戊烷 9.7（3ppm） 符合标准 二氯甲烷 9.9（22ppm） 三氯甲烷 10.4（30ppm） 检测限 S/N在3±1范围内 戊烷 3.3（1ppm） 符合标准 二氯甲烷 3.6（7ppm） 三氯甲烷 3.9（9ppm） 重复性 同一批样品重复6次的RSD≤10.0% RSD=2.2%,0.8% 符合标准 线性 相关系数r≥ 0.999 r=0.9993,0.9992,0.9992 符合标准 方法准确度 回收率90%~110% 回收率91.8%~109.0% 符合标准 方法中间精密度 两人两台仪器3天12次
46、样品检验结果RSD≤10.0% RSD=4.3%,3.5% 符合标准 方法耐用性 R＞1.5 最小分离度为7.0 符合标准 第七章 结论 通过对塞替派残留溶剂的检验方法进行验证，结果表明该方法专属性、定量限、检测限、重复性、线性等各项参数均符合规定并且达到验证的可接受标准，证明塞替派残留溶剂的检测方法是合适的正确的，可以适合于相应的检测要求，可以用这种方法对塞替派残留溶剂进行检验，能够确保检验数据准确可靠 第八章 讨论 1. 本次验证实验色谱柱选用 DB-624毛细管柱：塞替派残留溶剂的分析要求色谱柱具有良好的分离效能，即具有良好的分离度和检测灵敏度。通常我们一般选用
47、毛细管柱，不选用填充柱口径大，造成溶剂峰扩散，检测的灵敏度低，达不到我们分析所需要的分离效能。而弱极性的DB-624毛细管柱口径非常的小，不会引起熔剂峰的扩散，灵敏度比较的好，相比之前实验使用的色谱柱更加准确，得到结果更加可信。 2. 本次验证实验温度选用：色谱柱的初温应该要接近样品中最轻组分的沸点，终温则是根据样品中最重的物质的沸点。本实验初温选择与戊烷沸点最接近的40摄氏度，终温选择大于三氯甲烷沸点的200摄氏度。样品程序升温选用常用的20℃/min程序升温法，具有适用性，适合于企业药品残留溶剂检验的需求。检测器温度选择的原则是不能让流出色谱柱的物质冷凝，所以FID检测器的温度大于沸点最
48、高的三氯甲烷，防止流出的戊烷、二氯甲烷、三氯甲烷的冷凝。减少因实验条件造成的测定结果误差，使实验的结果更加真实可信。 参考文献 [1]何卫民. 有机溶剂残留量测定方法的验证[J]. 中国药业, 2006, 15(1): 43-44. [2]国家药典委员会，《中华人民共和国药典》[M]（2015版）.北京：中国医药科技出版社，2010 [3]陈苏伟,潘勇琴,蔡纪青.《中、美、英三国药典中有机溶剂残留量测定法的比较》[J].海峡药学，2006，18 （5）：83～84 [4]江苏恒瑞医药股份有限公司，《QC-017 分析方法验证、验证和转移程序》[A]。连云港：江苏恒瑞医药股份有限公
49、司.2015，1-18页。 [5]杭太俊，《药物分析》[M]，第7版.北京：人民卫生出版社，2011，143-169页，475-484页。 致谢 时光飞逝，日月如梭，转眼间大学四年的学习时期即将结束，回首过往，在沈阳药科大学的学习生活中，认识了众多学识广博的老师和青春活泼的同学，必将是我永远最美好的记忆之一。大学时期，我的知识和综合素质上都得到了全面的提升，这里面固然有我自身的努力，除此之外更离不开老师的谆谆教导，家人以及朋友的支持、鼓励与帮助。 论文的写作枯燥艰辛但又富有挑战的，本文的完成过程中，我得到了杨星钢老师和张亮主任的悉心指导。杨星钢老师渊博的知识、一丝不苟的作风、注重培养学生独立自主精神态度让我受益匪浅，在这里表示对其最真挚的感谢。感谢江苏恒瑞医药有限公司给我提供的实习机会，在实习期间我得到了张亮主任和各位同事的关心和指导，教会了我许多书本上学不到的知识。此外，我要感谢沈阳药科大学为我提供的学习机会和学习环境，感谢各位老师对我的敦敦教诲，感谢同学在我完成论文期间给我的建议，还有其他几个在恒瑞一起实习的同学，感谢他们对我的支持和鼓励，感谢家人对我关心和支持。 一个人的成长没有别人的帮助与支持是不可能的，在此对所有关心与帮助过我的人表示由衷的感谢。校园里的四年时光教会我们的不仅是知识还有做人的道理，今后我将更加努力的好好学习、好好生活。
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