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资料内容仅供您学习参考，如有不当或者侵权，请联系改正或者删除。新型降胆固醇药物PCSK9抑制剂的研究进展 -06-3015:42来源: 丁香园作者: 清热解毒2号背景介绍心血管疾病是发达国家当前的主要死因。临床上常经过测量低密度脂蛋白胆固醇( LDL-C) 、 非高密度脂蛋白胆固醇( 非HDL-C) 和载脂蛋白B( apoB) 的水平作为致动脉粥样硬化性脂蛋白的评估, 而这些脂蛋白也是心血管疾病的独立危险因素。她汀类药物作为降低致动脉粥样硬化脂蛋白的药物已有许多年, 作为降低LDLC的主要药物, 它能够降低心血管事件的发生率。尽管她汀是预防心血管事件最有效的治疗药物, 但部分患者仍有额外的治疗需求。部分心血管疾病高危患者已接受最大剂量她汀后仍存在较高的心血管疾病风险。例如, 在PROVE-IT研究中, 强化她汀治疗患者仍有较大的心血管事件残余风险, 在2年的研究中发生风险达22.4%。另一类剩余生命心血管疾病风险增加则为患有遗传疾病的患者, 如家族性高胆固醇血症患者LDL-C明显升高, 超过50%的此类患者在服用最大剂量的最强效她汀后LDL-C仍未能达标。另外, 尽管她汀的一般耐受性良好, 但其副作用使得部分患者难以足量服用。有些则根本难以耐受她汀治疗, 有些患者由于副作用( 如肌痛和横纹肌溶解) 则只能接受小剂量治疗。美国国家脂质协会的一项调查发现, 约12%的患者会中止她汀治疗, 其中62%的患者是由于副作用的原因。最后, Meta分析显示, 强化剂量她汀治疗会增加新发糖尿病的发生率, 从而有可能进一限制最大剂量她汀的使用。考虑到上述与她汀治疗的诸多重要话题, 我们需要能够安全有效地降脂且预防心血管疾病的新型治疗药物。本文中, 来自贝勒大学医学院心血管研究和心脏病学院的RazvanT.Dadu教授和ChristieM.Ballantyne教授详细描述了前蛋白转化酶枯草杆菌转化酶/可馨型9( PCSK9) 这一新型药物, 在I期和II期试验中已表现出广阔的前景, 而且大型的III期试验也正在评估对心血管疾病结局的影响。相关全文在线发表于6月24日的NatureReviewCardiology。1.PCSK9基因突变的临床效应 , 研究人员在一法国家族中发现了PCSK9的突变基因, 这个基因也成为除LDLR和APOB之外第三个与常染色体显性家族性高胆固醇血症有关的基因。PCSK9cDNA的大小为3617bp, 编码692个氨基酸组成的PCSK9蛋白。PCSK9基因的功能获得性突变可导致常染色体显性的家族性高胆固醇血症, 使得LDL受体水平下降, 从而导致LDL-C水平的升高。常染色体显性的家族性高胆固醇血症与早发心血管疾病风险的增加密切相关。令人感兴趣的是, PCSK9基因丧失突变功能可出现低水平的血浆LDL-C和apoB。多项大型流行病学研究发现, PCSK9基因变异后出现丧失突变功能与心血管事件的发生关系越来越密切。在ARIC研究中, PCSK9基因丧失突变功能可使非裔美国人( 杂合子携带者降低28%) 和白人( 杂合子携带者降低15%) 的LDL-C水平下降。这些突变同样与冠脉事件的大幅下降有关( 非裔美国人HR0.11,95%CI0.020.81,P=0.03; 白人HR0.50,95%CI0.320.79,P=0.003) 。这项研究最重要的发现是, PCSK9基因的突变功能丧失可使非裔美国人的LDL-C下降37mg/dl( 100mg/dL=2.6mmol/L) , 而且可使冠心病的发生率下降88%; 而在白人中, LDL-C则下降了21mg/dl, 冠心病发生率下降了47%。这些研究结果也得到了其它队列研究的验证, 如哥本哈根心脏研究发现PCSK9的功能丧失可使LDL-C下降11-15%, 使冠心病事件的风险下降6-64%。在另一项对津巴布韦黑人女性的研究中, PCSK9基因突变频率为3.7%, LDL-C的降幅为27%。与非裔美国人相比, 津巴布韦人群中未发现Y142X变体。在一项个案报道中, 复合杂合子PCSK9基因两个灭活突变患者的LDL-C水平为14mg/dl。也有研究发现, PCSK9基因突变在降低冠心病风险方面优于她汀降低胆固醇所达到的。相比于使用药物降低LDL-C, 这种不一致性或许能够用遗传基因突变引起LDL-C持续终身下降来解释。另一些流行病学研究同样也发现, PCSK9基因的无意义突变可明显降低外周动脉疾病和亚临床动脉粥样硬化( 使用颈动脉内中膜厚度评估) 。因此, 人类PCSK9基因的遗传变异使PCSK9成为高胆固醇血症治疗和心血管疾病预防的潜在靶标。2.PCSK9代谢与她汀PCSK9是前蛋白转换酶家族中的一员, 前蛋白转换酶在肝脏内作为一种不活跃酶原分泌, 它包含一个需要催化活性组成的三价残基。日夜变化、 空腹状态( PCSK9下降) 和性别( 女性较男性更高) 均可影响血液中PCSK9的水平。PCSK9前体在内质网内经过分子内自动催化分离其N-末端代表前肽。当PCSK9分泌后, 分离后的N-末端前区与催化区相连, 允许成熟的PCSK9蛋白离开内质网并进入分泌途径。PCSK9以磷蛋白质在血浆中循环, 除了自身外, 当前尚未发现其作用底物。分泌至细胞外之后, PCSK9能够迅速地与周围的LDL受体结合, 而且与受体共同进入细胞, 也可直接进入循环。到达血流之后, PCSK9能够调节LDL受体在肝脏、 肠、 肾脏、 肺、 胰腺及脂肪组织等器官的再循环。PCSK9在细胞表面的第一表皮生长因子样区域与LDL受体结合。PCSK9LDL受体复合体可进入内涵体或溶酶体降解, 从而导致细胞表面LDL受体的下降。PCSK9的这种生理学功能导致PCSK9的水平与LDL受体成负相关关系, 这在其它多项研究中都有同样的发现。迄今为止, 已有多项研究探讨了人类和动物中她汀与PCSK9代谢和分泌的关系, 研究发现, 她汀类药物可使PCSK9的浓度升高14-47%, 存在剂量依赖关系, 而且与她汀治疗时间成正比。她汀类药物作为3-羟基-3-甲基戊二酸辅酶A还原酶的竞争性抑制剂可降低内源性胆固醇合成, 反过来会通固过醇调节因子结合蛋白途径升高LDL受体。因此, 有人猜测沉默PCSK9基因或许能够在她汀治疗之外进一步降低LDL-C。这一理论首次得到Berge及其同事的验证, 她们发现, PCSK9的错义突变或许可提高她汀的应答。这些发现表明, 沉默PCSK9基因或许可增强她汀治疗的应答和LDL-C的下降。已有许多治疗方案正在研发和测试阻断PSCK9。3.临床前研究3.1反义寡核苷酸最初研究中, 抑制PCSK9分泌的主要靶标为mRNA, 这一过程能够使用反义寡核苷酸( ASOs) 达到其短小序列可经过小类脂纳米粒子的形式静脉内给予。在大鼠实验中, 以PCSK9为目标的肝脏特异性siRNA可使mRNA最大沉默50-60%、 血浆LDL-C下降30%。在非人类的灵长动物中, 给予单剂量5mg的药物可在72小时后使LDL-C降低56-70%, 而且可维持3周。3.2单克隆抗体研究的最多且在临床上较先进的PCSK9抑制剂为单克隆抗体( mAbs) 。Chan及同事于 首次发现了中和抗PCSK9单克隆抗体, 她们发现人类单克隆抗体中的mAb1能够和PCSk9中与LDL受体相互作用部位的临近区域结合, 从而在体外阻止PCSK9与LDL受体的相互作用。在对小鼠和非人类灵长动物的体内研究中发现, mAb1可增加肝脏LDL受体的表示并可使LDL-C降低约30%。mAb1同样可降低表示人类PCSK9小鼠的LDL-C水平, 提示这种抗体或许能够有效地降低人类的LDL-C水平。其它相似的抗体也正在进一步研发, 并在猴子中单独治疗或与她汀联合治疗。这些研究的结果与Chan及其同事的研究结果类似, 发现抗PCSK9抗体可明显增加PCSK9在血浆中的抗体结合水平, 而且可使LDL-C水平明显下降20-50%。PCSK9单克隆抗体联合她汀类药物比单一治疗更有效地降低LDL-C。未发现小鼠和灵长类动物中有明显的副作用, LDL-C水平的下降可维持2周以上。经过灵长类动物的成功实验后, 许多单克隆抗体正在许多I期和II期试验中进一步测试。4.临床研究4.1I期试验4.1.1小分子干扰RNA在I期试验中, Fitzgerald等研究了siRNA寡核苷酸ALN-PCS02。研究中, LDL-C大于116mg/dl的健康志愿者接受一次siRNA静脉注射, 而且逐步提高剂量。与安慰剂相比, 该药物能够剂量依赖反应的方式快速地降低PCSK9( 平均68%) 和LDL-C( 平均41%) 的水平。观察到最大剂量ALNPCS02效应最强。该药物似乎是安全的, 而且无明显的主要不良反应。4.1.2单克隆抗体许多单克隆抗体正处于I期试验中, 在包括已发表I期试验中, 研究者首先比较了一次静脉给药与逐步提高剂量皮下给药的区别, 然后检测了逐渐提高剂量对血脂的影响。未发现治疗组与安慰剂组不良反应的发生率有明显差异。Alirocumab( 即SAR236553/REGN727, 赛诺菲及Regeneron制药公司合作) 在健康志愿者和家族性或非家族性高胆固醇血症患者中进行了试验。在该试验中, 家族性高胆固醇血症患者分别接受单纯她汀治疗或单纯饮食控制。试验发现, 皮下逐渐增加剂量给予alirocumab可降低她汀治疗人群的LDL-C水平达61%( P0.001) 。反应的幅度为剂量依赖关系。家族性高胆固醇血症患者与非家族性高胆固醇血症患者LDL-C水平的下降幅度相似。单纯她汀治疗或单纯饮食控制患者LDL-C的降幅同样无明显区别, 两组患者的apoB水平较基线期明显下降了48%。她汀治疗患者的HDL-C升高了18%, 甘油三酯的无意义最大降幅为16%。脂蛋白a水平较基线期降低了27%, 但所有剂量间无明显差异。Evolocumab( 即安进公司的AMG145) 在56名健康志愿者和57例接受她汀治疗患者进行了试验。健康志愿者单次给药后, 与安慰剂相比, LDL-C水平下降了60%( P0.0001) 。在她汀治疗患者中, 与安慰剂相比, 多种剂量联合使LDL-C水平下降了81%( P0.001) , 治疗结束后最终下降幅度为75%( P0.001) 。同样, 与安慰剂相比, Evolocumab可使健康志愿者和她汀治疗患者的的apoB分别降低55%( (P0.0001) 和59%( (P100mg/dl的患者。这些患者随机分配至以下组中: 单纯阿托伐她汀80mg; 阿托伐她汀80mg联合alirocumab150mg( 每2周给药) ; 阿托伐她汀10mg联合alirocumab150mg( 每2周给药) ; 研究发现, 阿托伐她汀80mg联合alirocumab150mg( 每2周给药) 组的LDL-C降幅最大, 随后则为阿托伐她汀10mg联合alirocumab150mg( 每2周给药) 组, 单纯阿托伐她汀80mg组患者的LDL-C降幅大于其它组。联合用药组的脂蛋白a和apoB明显下降。所有接受alirocumab治疗的两组患者均达到LDL-C100mg/dl的目标值, 而接受阿托伐她汀联合安慰剂的患者只有52%。两组接受alirocumab治疗患者的降脂作用无明显区别。在alirocumab的第三项研究中, 研究对象为77名接受稳定降脂治疗( 她汀+依择麦布或她汀) 且LDL-C达标的杂合子家族性高胆固醇血症患者, 到第12周, 给予alirocumab使LDL-C浓度最小二乘平均下降29-68%。apoB的下降与LDL-C一致。与安慰剂相比, 基线期至第12周脂蛋白a的平均百分比无明显变化趋势。该试验中, 80%接受alirocumab治疗的患者达到LDL-C70mg/dl的目标值。在随后的1年期开放标签扩展试验中, 加用alirocumab150mg( 每两周给药) 至先前的57名家族性高胆固醇血症患者后, LDL-C下降了57-66%。患者的耐受性良好, 依从性大于90%。1年随访显示, 肌酶或肝酶水平未见明显升高, 最常见的不良反应为注射部位的反应。在LAPLACETIMI研究中, 研究者评估了evolocumab的有效性和安全性, 剂量分别为70mg、 105mg或140mg( 每两周给药) ; 或280mg、 350mg或420mg( 每4周给药) , 研究对象为631名接受稳定剂量她汀( 或包含依择麦布) 治疗的患者。第12周, 与安慰剂相比, 每两周给药的evolocumab产生明显的剂量依赖效应, LDL-C降低了42-66%, 每4周给药evolocumab组的LDL-C则降低了42-50%。LDL-C的下降多发生在给药间隔期, 而不是给药结束时, 2周给药组与4周给药的LDL-C在第1周就分别降低了85%和70%。apoB的下降范围与LDL-C相似。Evolocumab还可明显降低甘油三酯水平, 其不良反应与安慰剂无明显区别。在MENDEL研究中, 研究者比较了406名未接受同期降脂治疗的高胆固醇血症患者使用evolocumab与依择麦布或安慰剂的区别。与安慰剂相比, Evolocumab的降LDL-C效应与LAPLACETIMI试验的幅度相似, 最小二乘下降为37-53%。该试验显示, evolocumab在降低LDL-C方面明显优于依择麦布, 两者相差达25-37%。同时, 与安慰剂相比, evolocumab可明显降低脂蛋白a水平达11-29%, 但对甘油三酯则无明显作用。在RUTHERFORD研究中, 研究者对167名接受降脂治疗( 她汀+依择麦布或她汀) 但LDL-C未达标的杂合子家族性高胆固醇血症患者进行了evolocumab的效果评估。在第12周, 350mg或420mg的evolocumab( 每4周给药) 分别使70%和89%患者的LDL-C100mg/dl; 44%和65%患者的LDL-C75mg/dl的非冠心病或冠心病患者。参与者随机接受每4周一次的evolocumab420mg或安慰剂治疗, 除此之外, 参与者同时还分别接受单独饮食调整、 阿托伐她汀10mg+饮食调整、 阿托伐她汀80mg或阿托伐她汀80mg+依择麦布10mg的基础治疗。从基线期到第52周, evolocumab使低心血管风险和冠心病患者的LDL-C降低了57%, 超过安慰剂。这与II期试验中在第12周所观察到的降幅相似。LAPLACE-2试验则评估了中-高强度和高强度她汀治疗之外evolocumab的有效性和耐受性。120mg的evolocumab( 2周给药) 或420mg的Evolocumab( 4周给药) 被证明安全有效的。Evolocumab同时还可明显降低脂蛋白a和apoB, 升高HDL-C的水平。RUTHERFORD2试验证实, evolocumab联合治疗降低杂合子家族性高胆固醇血症患者的LDL-C安全有效, 12周治疗可使这部分患者的LDL-C降低56-63%, 所有的患者均服用她汀, 60%的患者服用依择麦布。她汀类药物仍是降低LDL-C的中流砥柱。但有很大一部分患者不能耐受大剂量的她汀, 部分患者甚至不能耐受任何剂量的她汀, 部分遗传性脂质异常或冠心病患者在接受最大耐受剂量的她汀治疗后LDLC、 apoB和脂蛋白a仍未能达标。PCSK9抗体的II期试验已经在这部分亚组患者中显示穿前景广阔的降脂作用和短期耐受性, 而这些患者有也可能从LDL-C的额外下降中获益。由于缺乏随机临床试验的证据, 新版ACC/AHA治疗胆固醇指南未明确规定LDL-C的目标值, 且未推荐除她汀药物之外的降LDL-C治疗。III期试验显示evolocumab或许是这部分患者的有效选择。PCSK9的这些试验与正在进行的III期试验, 将明确回答接受她汀治疗后, LDL-C依然升高的高危患者接受额外降LDL-C是否有益这一问题。5.PCSK9抑制剂的副作用5.1临床试验数据在alirocumab或evolocumab的II期试验中, 未发现药物与安慰剂的不良反应发生率有明显区别。接受药物治疗的患者未发现与积极治疗相关的严重或致命不良反应。积极治疗组最常见的副作用为注射部位的相关反应, 如疼痛或局部皮疹( 2-9%) 、 上呼吸道感染( 6-10%) 、 鼻咽炎( 4-15%) 及轻度的胃肠道并发症如腹泻( 4%) 或恶心( 4-6%) 。所有试验治疗结束后均未检测到现抗evolocumab的抗体。Alirocumab出现一例过敏反应, 后予抗组胺药物后缓解, 另外, Alirocumab还出现一例白细胞碎裂性血管炎, evolocumab则未发现血管炎。积极治疗组患者副作用的发生率与安慰剂无明显区别。但由于II期试验的参与者较少且持续时间不长, 还需大型的III期试验进一步评估PCSK9抑制剂和单克隆抗体的安全性, 特别是她汀或其它降脂药中出现的肝脏或肌肉不良反应。关于alirocumab和evolocumabIII期试验安全性和耐受性的信息已在ACC 科学会议上公布。有关Alirocumab的ODYSSEYMONO试验显示, 注射部位反应少见( 4%) , 各组间肌肉相关症状的发生率相似( alirocumab3.8%VS3.9%依择麦布) 。在DESCARTES2试验中, evolocumab不良反应的发生率与安慰剂无明显区别, 最常见的不良反应为鼻咽炎、 上呼吸道感染、 流感和背痛。Evolocumab组和安慰剂组肌酸激酶升高( 超过正常低限5倍) 的发生率分别为1.2%和0.3%, 两组肌痛的发生率分别为4.0%和3.0%。肌肉相关不良反应的低发生率使得这类药物有望替代治疗她汀不耐受的患者。GAUSS-2试验的结果发现, 所有的患者在纳入前均有肌肉相关的疼痛, 从而进一步支持上述可能性。在这项试验中, evolocumab与依择麦布出现肌肉相关不良反应分别为12%和23%, 但该试验缺乏盲法她汀的对照, 这在将来的研究还需进一步研究。5.2极低水平LDL-C所引起的关注PCSK9单克隆抗体所达到的降LDL-C幅度意味着对极低水平LDL-C安全性的关注。II期试验的数据显示, PCSK9抗体可使LDL-C的水平降低至18mg/dl, 这一水平远低于她汀试验中所观察到的降幅, 如JUPITER试验, 接受瑞舒伐她汀患者的平均LDL-C水平为44mg/dl。与极低水平LDL-C有关的潜在风险包括出血性卒中、 神经认知功能受损、 溶血性贫血、 激素或维生素缺乏。另一项引起人们的关注则与Friedewald方程在计算极低水平LDL-C的准确性有关。Friedewald方程一般见于计算LDL-C胆固醇的水平, 但许多报告显示, 这一方程在LDL-C水平较低时一般会造成低估。这一问题不得不仔细考虑, 对LDL-C水平较低的患者或许需要直接检测LDL-C浓度作为确认测量。她汀药物试验的Meta分析显示, 她汀治疗与颅内出血无明显相关, 但某些研究则发现胆固醇水平与颅内出血呈正相关关系, 强化她汀治疗可增加卒中患者的颅内出血。未发现PCSK9对脑细胞有直接作用, 未观察到PCSK9可直接经过血液屏障。由于体积较大, 单克隆抗体不能直接经过血脑屏障。因此PCSK9不太可能在大脑达到药理学或临床有效浓度。胆固醇是神经细胞的重要组成成分, 另外, 细胞培养系统的数据显示PCSK9参与皮质神经元再生, 因此, 由于PCSK9和胆固醇的低水平, PCSK9理论上抑制中枢神经系统或许会引起神经病学上的关注。多项对她汀治疗患者的独立研究报告提出神经病学不适, 但这并未得到临床试验的验证。除此之外, 她汀药物的Cochrane综述显示, LDL-C水平平均下降22%与认知功能的改进或恶化无关。长期给予PCSK9抑制剂或许会出现与低胆固醇水平相关的另一个潜在并发症激素缺乏。研究显示, 肾上腺细胞在极低水平胆固醇下分泌激素减少。在III-IV期试验中, 将进一步评估PCSK9抑制剂降低胆固醇是否会影响肾上腺功能。5.3全身作用考虑到PCSK9不但在肝脏表示, 同时也在肠、 胰腺和神经系统表示, 与PCSK9和LDL代谢有关的不良反应正逐渐引起人们的关注。对Pcsk9-/-小鼠的研究显示, PCSK9或许会增加内脏脂肪、 降低糖耐量、 易感肝病病毒和改变其它基因表示, 但这些作用均未在人类中的得到证实。6.结语总之, 从发现罕见PCSK9基因突变改变LDL代谢至今不到 , 到正在进行的III期试验, PCSK9抑制剂已成为一种现有降LDL-C药物之外前景广阔的治疗药物。PCSK9抑制剂联合她汀治疗或单独使用可使LDL-C降低40-72%。这种强效的降LDL-C效果或许可用于她汀不耐受患者或服用最大剂量她汀后LDL-C仍处于较高水平的未达标患者。迄今为止, 人类中还未发现主要不良反应, 正在进行的III期试验将进一步提供PCSK9抑制剂和单克隆抗体减少心血管疾病风险长期安全性和有效性的必要信息。降脂重大里程碑! 全球首个PCSK9抑制剂Repatha获批! 7月21日讯/生物谷BIOON/-生物技术巨头安进( Amgen) 近日在监管方面收获重大里程碑, 该公司研发的PCSK9抑制剂Repatha( evolocumab) 喜获欧盟批准, 标志着全球首个新一代PCSK9抑制剂类降脂药成功诞生! 不过, 赛诺菲的PCSK9抑制剂Praluent极有可能在本周五获得FDA批准, 成为美国市场中首个新一代PCSK9抑制剂类降脂药。PCSK9抑制剂是一类单抗药物, 靶标是一种名为前蛋白转化酶枯草溶菌素9( PCSK9) 的蛋白, 该蛋白可降低肝脏从血液中清除低密度脂蛋白胆固醇( LDL-C) 的能力, 而LDL-C被公认为心血管疾病( CVD) 的主要风险因子。PCSK9抑制剂提供了一种全新的治疗模式来对抗LDL-C, 被视为她汀类( 如Lipitor和Zocor) 之后降脂领域取得的最大进步。在这一轮研发竞赛中, 安进的Repatha( evolocumab) 和赛诺菲/Regeneron的Praluent( alirocumab) 处于领先地位, 辉瑞的bococizumab稍微落后, 诺华、 罗氏及默沙东则正在努力追赶。有意思的是, 在美国市场, 安进Repatha原本处于领先地位, 但赛诺菲在冲刺阶段史无前例地花了6750万美元买进一张加速审评券, 使Praluent审查周期从正常的10个月缩短至6个月, 实现超越安进。今年6月上旬, FDA专家委员会前后相差一天分别支持批准Praluent和Repatha, FDA已指定2个产品的PDUFA目标日期分别为 7月24日和8月27日。这也意味着, Praluent极有可能在本周五顺利拿到FDA批文, 成为美国市场中的首个PCSK9抑制剂类降脂药。具体而言, 欧盟已批准Repatha用于: 原发性高胆固醇血症( 杂合子家族性和非家族性) 和混合型高脂血症: ( a) 辅助饮食, 并联合一种她汀类药物或她汀类及其它降脂药物, 用于最大耐受剂量她汀类药物仍无法实现LDL-C治疗目标的成人患者; ( b) 辅助饮食, 作为单药疗法或联合其它降脂药物, 用于对她汀类药物不耐受或有禁忌的成人患者。Repatha的推荐剂量为: 140mg( 每2周一次) 或420mg( 每月一次) , 这2种剂量具有临床等效性。在临床试验中, Repatha相比安慰剂使LDL-C水平显着降低55%-75%, Repatha相比降胆固醇药物Zetia( ezetimibe, 依替米贝) 使LDL-C水平显着降低35%-45%, 并大幅改进其它脂类参数。纯合子家族性高胆固醇血症( HoFH) : 联合其它降脂药物, 用于12岁及以上青少年和成人患者。Repatha的初始推荐剂量为420mg( 每月一次) , 若经过12周治疗后仍未实现缓解, 则将剂量调整为420mg( 每2周一次) 。在临床试验中, Repatha相比安慰剂使LDL-C水平显着降低15%-30%。经长期治疗, 降低LDL-C的疗效能够得到维持。Repatha是一种皮下注射药物, 禁止静脉注射或肌肉注射, 可在腹部、 大腿及上臂区域皮肤注射, 该药不应注射于娇嫩、 擦伤、 发红或硬结皮肤区域。患者在启动Repatha治疗前, 需要排除导致胆固醇过高或血脂水平异常的一些继发因素( 非遗传性) 。当前, Repatha对心血管疾病发病率和死亡率方面的影响尚未确定。在欧洲, 有60%的高危患者服用她汀类药物或其它已上市的降脂药物依然无法充分控制其LDL-C水平。而在极高危患者群体中, 这一比例高达80%以上。据估计, 欧盟每年在心血管疾病(CVD)方面的卫生保健费用高达1060亿欧元( 约合1098亿美元) 。( 生物谷B) 信源: EuropeanCommissionApprovesAmgensNewCholesterol-LoweringMedicationRepatha(evolocumab),TheFirstPCSK9InhibitorToBeApprovedInTheWorld,ForTreatmentOfHighCholesterol