38抗菌药物概论.pptx

第三十八章抗菌药物概论化学治疗(chemotherapy)对所有病原体包括微生物,寄生虫所致疾病以及肿瘤的药物治疗化学治疗药物l抗微生物药(antimicrobial drugs)抗菌药(antibacterial drugs)抗真菌药(antifungal drugs)抗病毒药(antiviral drugs)l抗寄生虫药(antiparasitic drugs)l抗肿瘤药物(anticancer drugs)第一节抗菌药物的常用术语抗生素(antibiotics)l各种微生物产生的,能杀灭或抑制其他微生物的物质.包括天然抗生素和由天然抗生素结构改造得到的人工半合成抗生素.对细菌有抑制或杀灭作用的药物,包括抗生素和人工合成抗菌药物抗菌药(antibacterial drugs)杀菌药(bactericidal drugs)l指具有杀灭细菌作用的抗菌药物l青霉素类/头孢菌素类/氨基糖苷类抑菌药(bacteriostatic drugs)l指仅具有抑制细菌生长繁殖而无杀灭细菌作用的抗菌药物l四环素类/红霉素类/磺胺类抗菌药(antibacterial drugs)抗菌谱(antibacterial spectrum)抗菌药(antibacterial drugs)指抗菌药物的抗菌范围l广谱抗菌药:对多种病原微生物有效的抗菌药四环素/氯霉素/广谱青霉素/广谱头孢菌素l窄谱抗菌药:仅对一种或某属细菌有效的抗菌药异烟肼结核杆菌青霉素G+菌最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration,MIC)抗菌药(antibacterial drugs)l体外培养细菌18-24小时后能抑制培养基内病原菌生长的最低药物浓度l衡量抗菌药体外抗菌活性的指标l能杀灭培养基内细菌或使细菌数减少99.9%的最低药物浓度l衡量抗菌药体外抗菌活性的指标最低杀菌浓度(minimum bactericidal concentration,MBC)抗菌药(antibacterial drugs)l评价化学治疗药物有效性和安全性的指标l用LD50/ED50或LD5/ED95表示化疗指数(chemotherapeutic index,CI)l抗菌药物初次接触细菌时有强大的抗菌效应,再度接触不再出现该强大效应,或连续接触后抗菌效应不再明显增强,需要间隔相当时间才会再起作用.首次接触效应(first expose effect)氨基糖苷类抗菌药(antibacterial drugs)l细菌与抗生素短暂接触,抗生素浓度下降低于MIC或消失后,细菌生长仍受到持续抑制的现象抗生素后效应(post antibiotic effect,PAE)浓度依赖性抗菌药l浓度越高,抗菌活性越强:氨基糖苷类/喹诺酮类时间依赖性抗菌药l抗菌效力与药物浓度在一定范围内持续时间有关l抗菌活性在4倍MIC时基本饱和,增加浓度对抗菌效力无明显改变l-内酰胺类第二节抗菌药物的作用机制抗菌药物作用机制抗菌药物作用机制抗菌药物作用机制l抑制细菌细胞壁合成抑制胞质中胞壁酸五肽合成磷霉素,环丝氨酸抑制胞膜上双糖肽合成万古霉素,杆菌肽抑制膜外肽聚糖交联-内酰胺类,糖肽类抗菌药物作用机制l抑制蛋白质合成结合核糖体50S亚基大环内酯类,林可霉素类,氯霉素类,达托霉素,链阳性菌素结合核糖体30S亚基四环素类,氨基糖苷类 氨基糖苷类可影响蛋白合成全过程抗菌药物作用机制l抑制核酸合成抗叶酸代谢抑制RNA合成抑制DNA合成l增加细胞膜通透性多粘菌素:与膜磷脂结合,增加膜透性两性霉素B:与膜固醇结合,增加膜透性磺胺类:抑制二氢叶酸合成酶利福平:抑制RNA聚合酶喹诺酮类:抑制拓扑异构酶IIIV第三节细菌耐药性细菌耐药性(antimicrobial resistance,AMR)细菌耐药性(antimicrobial resistance,AMR)细菌耐药性(antimicrobial resistance,AMR)p常规治疗量下细菌对药物的敏感性下降甚至消失,导致抗菌药物疗效下降或无效细菌耐药性(antimicrobial resistance,AMR)细菌耐药性(antimicrobial resistance,AMR)l固有耐药(intrinsic resistance)l获得性耐药(acquired resistance)由细菌染色质基因决定,不会消失链球菌氨基糖苷类;肠道G-杆菌青霉素多由质粒耐药基因介导,可消失质粒耐药基因可转移至染色质,转变为固有耐药-内酰胺酶-内酰胺类细菌耐药机制细菌耐药机制l产生抗菌药物灭活酶-内酰胺酶 水解-内酰胺类氨基糖苷类钝化酶 乙酰化/腺苷化/磷酸化氨基糖苷类氯霉素乙酰转移酶 氯霉素酯酶 大环内酯类核苷转移酶 林可霉素细菌耐药机制l抗菌药物作用靶点改变靶蛋白结构改变,降低抗菌药物亲和力拓扑异构酶II突变 喹诺酮类耐药靶蛋白数量增加,中和抗菌药物产生新的蛋白替代靶蛋白功能甲氧苄啶耐药大肠杆菌产生大量二氢叶酸还原酶MSRA产生PBP2a替代PBP产生保护靶蛋白的蛋白,阻碍药物与靶蛋白结合G-杆菌产生Qnr阻断氟喹诺酮类与拓扑异构酶II&IV结合细菌耐药机制l降低外膜通透性外膜通道蛋白OMP结构改变和数量减少四环素 OmpF减少l增强药物主动外排系统外排系统选择性低,常导致多重耐药ABC/MF/RND蛋白过表达细菌多重耐药(multi-drug resistance,MDR)p细菌对多种药物耐药l甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MSRA)产生-内酰胺酶和PBP2al青霉素耐药肺炎球菌(PRSP)产生PBP1a/PBP2a/PBP2x/PBP2b耐药基因的转移l突变(mutation)基因突变导致耐药性l转导(transduction)l转化(transformation)噬菌体介导的耐药基因转移细菌从外界摄取耐药基因l结合(conjunction)通过性菌毛或桥接转移耐药基因第四节抗菌药物合理利用治疗性应用原则l诊断为细菌性感染者,方有指征应用抗菌药物细菌/真菌/支原体/衣原体/立克次氏体/螺旋体/原虫感染有指征病毒感染无指征l尽早查明感染病原,根据病原种类及药敏试验结果选用抗菌药物l按照药物的抗菌作用及其体内过程特点选用抗菌药物l综合患者病情,病原菌种类及抗菌药物特点制定抗菌治疗方案 暂时无法查明病原,可给予抗菌药物经验治疗非手术预防性应用非手术预防性应用围手术期预防性应用围手术期预防性应用围手术期预防性应用抗菌药物联合应用指征单一药物可有效治疗的不需要联合用药l病原菌尚未查明的严重感染,包括免疫缺陷者严重感染l单一抗菌药物不能控制的严重感染 l需氧菌及厌氧菌混合感染l2 种及2 种以上复数菌感染l多重耐药菌或泛耐药菌感染l需长疗程治疗,但病原菌易对某些抗菌药物产生耐药性的感染,如某些侵袭性真菌病l病原菌含有不同生长特点的菌群,需要应用不同抗菌机制的药物联合使用,如结核和非结核分枝杆菌肾功能减退者抗菌药物的应用肝功能减退者抗菌药物的应用抗菌药物的疗程抗菌药物疗程因感染不同而异l一般宜用至体温正常,症状消退后7296 小时l有局部病灶者,需用药至感染灶控制或完全消散l血流感染/感染性心内膜炎/化脓性脑膜炎/伤寒/布鲁菌病/骨髓炎/B组链球菌咽炎和扁桃体炎/侵袭性真菌病/结核病等需彻底治愈