2药效学123.pptx

第二章药物效应动力学第二章药物效应动力学 -药物对机体的作用药物对机体的作用内容内容:药物的基本作用药物的基本作用量效关系与构效关系量效关系与构效关系药物的作用机制药物的作用机制第一节药物的基本作用第一节药物的基本作用 一、药物作用与药理效应、药物作用与药理效应 药物作用药物作用（drugaction）是指药物与机体组织）是指药物与机体组织间的间的初始作用初始作用，是动因，是分子反应机制，有其特，是动因，是分子反应机制，有其特异性异性(specificity)。药理效应药理效应(pharmacologicaleffect)是药物作用是药物作用引起的机体在功能和形态上的改变，是引起的机体在功能和形态上的改变，是结果结果，是机，是机体反应的表现，对不同脏器有其选择性体反应的表现，对不同脏器有其选择性(selectivity)。酚妥拉明：酚妥拉明：阻断阻断受体受体血管舒张血管舒张Bp休克休克作用作用-效应效应作用作用-效应效应阿托品：阿托品：阻断虹膜环状肌上的阻断虹膜环状肌上的M受体受体-作用作用环状肌松弛及瞳孔扩大环状肌松弛及瞳孔扩大-效应效应（一）药物的作用方式（一）药物的作用方式局部作用局部作用药物进入血液循环之前，药物进入血液循环之前，在用药局部所发挥的作用。在用药局部所发挥的作用。吸收作用吸收作用指药物随血液循环运行到指药物随血液循环运行到全身所发挥的作用，也称全身所发挥的作用也称“全身作用全身作用”。硫酸镁硫酸镁阿司匹林阿司匹林（二）对因治疗和对症治疗（二）对因治疗和对症治疗1对因治疗对因治疗(etiologicaltreatment):用药目的用药目的在于消除原发致病因素，彻底治愈疾病，或在于消除原发致病因素，彻底治愈疾病，或称治本。称治本。2对症治疗对症治疗(symptomatictreatment):用药目用药目的在于改善症状，或称治标。的在于改善症状，或称治标。抗生素抗生素降压药、解热镇痛药降压药、解热镇痛药（三）原发作用和继发作用（三）原发作用和继发作用原发作用：又称直接作用。原发作用：又称直接作用。继发作用：又称间接作用。继发作用：又称间接作用。地高辛：强心地高辛：强心 利尿（作用结果）利尿（作用结果）（四）药物作用性质（四）药物作用性质1.调节功能调节功能：调整机体的生理生化功能。调整机体的生理生化功能。兴奋兴奋(excitation)：使机体器官原有功能提高使机体器官原有功能提高(异丙肾上腺素异丙肾上腺素)。抑制抑制(inhibition)：使机体器官原有功能降低（使机体器官原有功能降低（乙酰胆碱、苯巴乙酰胆碱、苯巴比妥比妥）。）。过度兴奋转入衰竭过度兴奋转入衰竭(failure)。机体的三大特征：兴奋性、新陈代谢、适应性。机体的三大特征：兴奋性、新陈代谢、适应性。药物作用药物作用改变兴奋性：兴奋或抑制改变兴奋性：兴奋或抑制改变新陈代谢：有机磷中毒改变新陈代谢：有机磷中毒-AchE氰化物中毒氰化物中毒-细胞色素氧化酶细胞色素氧化酶改变适应性：改变适应性：耐受性：人体、反复、敏感性耐受性：人体、反复、敏感性意义意义耐耐(抗抗)药性：药性：病原体、反复、敏感性病原体、反复、敏感性抑制细胞氧化抑制细胞氧化磷酸化，阻断磷酸化，阻断ATP生成，缺生成，缺氧窒息氧窒息。2.抗病原体（细菌、螺旋体、衣原体、支原体、抗病原体（细菌、螺旋体、衣原体、支原体、真菌、病毒等）、抗肿瘤真菌、病毒等）、抗肿瘤(化疗药物化疗药物)3.补充不足补充不足也称补充疗法也称补充疗法(supplementarytherapy)或或替代疗法替代疗法(replacementtherapy)：补充营养物质或内源性活性物质的不足。补充营养物质或内源性活性物质的不足。营养疗法：补充氨基酸、葡萄糖、铁等。营养疗法：补充氨基酸、葡萄糖、铁等。替代疗法：补充替代疗法：补充内源性内源性物质不足。物质不足。（甲低、糖尿病各该补充什么？）（甲低、糖尿病各该补充什么？）二、药物作用的三大特性二、药物作用的三大特性选择性选择性在一定的剂量下在一定的剂量下，药物只对某些器官、组药物只对某些器官、组织或病原体发生明显作用，而对其他器官、组织或织或病原体发生明显作用，而对其他器官、组织或病原体没有作用或没有明显作用。病原体没有作用或没有明显作用。意义意义:选择性高选择性高,针对性强，作用范围窄针对性强，作用范围窄,不良反应不良反应少少-碘碘。反之。反之-烟碱。烟碱。影响因素影响因素：药物分布、亲和力：药物分布、亲和力(与选择性成何比？与选择性成何比？)特异性特异性多数药物通过专一的化学反应产生药理效多数药物通过专一的化学反应产生药理效应（应（异丙肾上腺素异丙肾上腺素）。）。B药药A药药心脏收缩心脏收缩胃肠收缩胃肠收缩膀胱收缩膀胱收缩子宫收缩子宫收缩有有有有有有有有有有无无无无无无药理作用药理作用选择性选择性不良反应不良反应?两重性两重性指药物既有防治作用，又有不良反指药物既有防治作用，又有不良反应应 防治作用防治作用符合治疗目的、能达到防治符合治疗目的、能达到防治 效果的作用。效果的作用。预防作用预防作用 治疗作用治疗作用 对因对因 对症对症 不良反应不良反应不符合用药目的甚至对病人带来不符合用药目的甚至对病人带来不利的作用。不利的作用。青霉素的两重性？青霉素的两重性？三、不良反应三、不良反应(adversereactions，ADR)1.定义：凡不符和用药目的并为病人带来不适或痛苦的有害反应。（ADR可预知吗？）可预知吗？）2.药源性疾病(drug-induceddisease):少数较严重而较难恢复的不良反应。（黄牙、耳聋黄牙、耳聋）(一一)背景介绍背景介绍 抗抗生生素素时时代代开开始始后后，认认为为只只要要有有独独特特疗效，仍是好药。疗效，仍是好药。19611961年年，“反反应应停停”事事件件建建立立了了药物不良反应监测制度。药物不良反应监测制度。Institute of Clinical Pharmacology Central South University反应停反应停(沙利度胺沙利度胺)l动物无致死量，动物无致死量，“无毒性无毒性”镇静剂镇静剂l1957西德上市，在欧洲被西德上市，在欧洲被广泛用于妊娠反应广泛用于妊娠反应l1961报告与海豹肢畸胎有报告与海豹肢畸胎有关（妊娠关（妊娠4-6周周100mg即致）即致），59-62发生发生10000余例余例Institute of Clinical Pharmacology Central South UniversityInstitute of Clinical Pharmacology Central South University海豹肢畸胎海豹肢畸胎(Phocomelia)Francis Kelsey1(二二)ADR的分类的分类1副作用副作用(sidereaction):):药物在治疗剂药物在治疗剂量下出现的与治疗目的无关的反应。量下出现的与治疗目的无关的反应。注意注意：药物选择性低，副作用多。：药物选择性低，副作用多。随用药目的的改变而变。随用药目的的改变而变。可预知，但难避免。（可预知，但难避免。（麻黄碱麻黄碱）2毒性反应毒性反应(toxicreaction):):指药物剂量过大指药物剂量过大指药物剂量过大指药物剂量过大或用药时间过长致蓄积过多时机体发生的危害性反应。或用药时间过长致蓄积过多时机体发生的危害性反应。或用药时间过长致蓄积过多时机体发生的危害性反应。或用药时间过长致蓄积过多时机体发生的危害性反应。急性毒性急性毒性 主要损害主要损害主要损害主要损害：心血管、呼吸系统、心血管、呼吸系统、心血管、呼吸系统、心血管、呼吸系统、中枢神经系统中枢神经系统中枢神经系统中枢神经系统 慢性毒性慢性毒性 主要影响：肝、肾、骨髓、内分泌主要影响：肝、肾、骨髓、内分泌主要影响：肝、肾、骨髓、内分泌主要影响：肝、肾、骨髓、内分泌 特殊毒性特殊毒性 三致三致三致三致过敏、刺激等、过敏、刺激等、过敏、刺激等、过敏、刺激等。副作用与毒性反应区别副作用与毒性反应区别可可重重 大剂量、大剂量、长疗程长疗程毒性反应毒性反应难难轻微轻微常用量常用量副作用副作用避免避免损害损害发生情况发生情况3后遗效应后遗效应(residualeffect):):指停药后指停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应。如宿醉现象（安定）理效应。如宿醉现象（安定）,洋金花洋金花（口干、视物模糊）。（口干、视物模糊）。该图反应的是药效学该图反应的是药效学还是药动学的内容？还是药动学的内容？4 4停药反应停药反应(withdrawalreaction)长期用药后突然停药，原有疾病加剧，又长期用药后突然停药，原有疾病加剧，又称回跃反应称回跃反应(reboundreaction)。例：可乐定降压（停药）例：可乐定降压（停药）BP骤升骤升 五味子代谢醋胺酚（停药）五味子代谢醋胺酚（停药）损害肝脏损害肝脏 -受体阻断剂（停药）受体阻断剂（停药）诱发心绞痛诱发心绞痛5变态反应变态反应(allergicreaction):少数人机体接受药物刺少数人机体接受药物刺激后发生的病理性免疫反应，也称激后发生的病理性免疫反应，也称过敏反应过敏反应(hypersensitivereaction)致敏物质致敏物质：药物、代谢物或制剂中的杂质。：药物、代谢物或制剂中的杂质。特特 点点：a.a.有药物有药物接触史接触史 b.b.反应程度与反应程度与剂量无关剂量无关，反应性质与，反应性质与药理药理 作用无关作用无关,药理药理拮抗剂解救无效拮抗剂解救无效。c.c.过敏体质者易发生过敏体质者易发生 d.d.原因原因:病理免疫反应病理免疫反应 常见临床表现常见临床表现药药物物说说明明过敏性休克过敏性休克青霉素、链霉素青霉素、链霉素（多见）、头孢菌（多见）、头孢菌素素、万古、万古（罕见）（罕见）与青霉素比较：链霉素与青霉素比较：链霉素发生率低、死亡率高、发生率低、死亡率高、皮试符合率低皮试符合率低药热药热皮肤反应：血管神经皮肤反应：血管神经性水肿、皮肤瘙痒、皮性水肿、皮肤瘙痒、皮疹、荨麻疹、光敏性皮疹、荨麻疹、光敏性皮炎、多形性红斑炎、多形性红斑血液系统：粒细胞血液系统：粒细胞、血小板血小板、溶血性贫血、溶血性贫血、嗜酸性白细胞嗜酸性白细胞青霉素、头孢菌素、青霉素、头孢菌素、氨基糖苷类、四环氨基糖苷类、四环素类、磺胺类素类、磺胺类，万，万古（红人综合征）、古（红人综合征）、氯霉素（迪豆）氯霉素（迪豆）头孢菌素头孢菌素5-10与青与青霉素类抗生素有霉素类抗生素有交叉过交叉过敏现象敏现象药物变态反应药物变态反应 (allergy)(allergy)红斑狼疮红斑狼疮-结缔组织病变结缔组织病变在颜面部或其他相关部位反复出现顽在颜面部或其他相关部位反复出现顽固性难治的皮肤损害，有的还在红斑基础上出现萎固性难治的皮肤损害，有的还在红斑基础上出现萎缩，瘢痕，素色改变等，使面部变形，严重毁容，缩，瘢痕，素色改变等，使面部变形，严重毁容，看上去就象被狼咬过的一样，故有其名。看上去就象被狼咬过的一样，故有其名。治疗治疗上应合理应用上应合理应用皮质类固醇激素、皮质类固醇激素、免疫调节剂、血浆交换疗法、中西医结合免疫调节剂、血浆交换疗法、中西医结合等。等。6特异质反应特异质反应(idiosyncrasy):少数特异体质病人对少数特异体质病人对某些药物反应特别敏感，反应性质也可能与常人不同，某些药物反应特别敏感，反应性质也可能与常人不同，反应严重度与剂量反应严重度与剂量成比例成比例。（。（区别区别“变态反应变态反应”）特特 点点：a.a.少数人发生少数人发生 b.b.反应性质与反应性质与药理作用有关药理作用有关,用药理用药理拮抗拮抗 剂解救有效剂解救有效,反应程度与剂量成正比反应程度与剂量成正比。c.c.原因原因:与与遗传遗传有关有关 例：例：琥珀胆碱琥珀胆碱（肌松药）（肌松药）引起死亡引起死亡(先天性先天性血浆胆碱酯酶缺乏血浆胆碱酯酶缺乏)。蚕豆病蚕豆病急性溶血性疾病急性溶血性疾病(遗传性红细胞遗传性红细胞葡萄糖葡萄糖6-磷酸脱氢酶磷酸脱氢酶(G6PD酶酶)缺乏缺乏)。7.继发反应继发反应（secondaryreaction)：指药物治疗作用发挥后引起的不良后果。又称“治疗矛盾”。如四环素，引起念珠菌或葡萄球菌性肠炎。（菌群失调）二重感染二重感染(superinfections)多见于老、幼、体弱、抵抗力低的患者。常见的二重感染有：难辨梭菌引起的假膜假膜性肠炎性肠炎，即由细菌产生一种毒性较强的外毒素，引起肠壁坏死、体液渗出，剧烈腹泻，导致脱水或休克等症状，可危及生命，应立即停药并选用万古霉素万古霉素或甲硝唑甲硝唑治疗。真真菌病菌病，致病菌多为白色念珠菌，表现为鹅口鹅口疮、肠炎、阴道炎。疮、肠炎、阴道炎。赫氏反应赫氏反应青霉素在治疗梅毒或钩端螺旋体病时，可有症状加青霉素在治疗梅毒或钩端螺旋体病时，可有症状加剧现象，称赫氏反应（剧现象，称赫氏反应（Herxheimerreaction）或）或治治疗矛盾疗矛盾。一般发生于开始治疗后的一般发生于开始治疗后的6小时，于小时，于1224小时消失，小时消失，表现为全身不适、寒战、发热、咽痛等，同时可有表现为全身不适、寒战、发热、咽痛等，同时可有病变加重现象，可危及生命，病变加重现象，可危及生命，可能是可能是螺旋体抗原与相应抗体形成免疫复合物或螺螺旋体抗原与相应抗体形成免疫复合物或螺旋体释放内毒素致热源的关系旋体释放内毒素致热源的关系。已经临床肯定能致畸的药物有：已经临床肯定能致畸的药物有：1.抗癌药：抗癌药：如氨基喋呤、如氨基喋呤、6-巯基嘌呤、巯基嘌呤、5-氟脲嘧啶等；氟脲嘧啶等；2.性激素：性激素：会使男胎女性化或女胎男性化，或使女婴到会使男胎女性化或女胎男性化，或使女婴到青春期时发生宫颈癌和阴道癌青春期时发生宫颈癌和阴道癌。8.三致作用三致作用：致畸作用、致癌作用、致突变致畸作用、致癌作用、致突变作用。作用。可能致畸的药物有：可能致畸的药物有：1.抗癫痫药：抗癫痫药：扑痫酮、三甲双酮会引起头面畸形、心脏畸形、扑痫酮、三甲双酮会引起头面畸形、心脏畸形、发育迟缓。发育迟缓。2.丙基乙酸：丙基乙酸：会导致神经管畸形、致畸作用较肯定，孕期应禁会导致神经管畸形、致畸作用较肯定，孕期应禁止使用。止使用。3.镇静药：镇静药：安定导致唇裂和腭裂。妊娠期间如果睡眠欠安也尽安定导致唇裂和腭裂。妊娠期间如果睡眠欠安也尽量不要用镇静安眠药。量不要用镇静安眠药。4.降血糖药：降血糖药：甲磺丁脲、氯磺丙脲、优降糖，在妊娠期间会导甲磺丁脲、氯磺丙脲、优降糖，在妊娠期间会导致多发性畸形如先天性心脏病、兔唇、腭裂等。致多发性畸形如先天性心脏病、兔唇、腭裂等。5.抗甲状腺药：抗甲状腺药：丙硫氧嘧啶、他巴唑、甲亢平，会引起先天性丙硫氧嘧啶、他巴唑、甲亢平，会引起先天性甲状腺肿大、呆小病和死胎。甲状腺肿大、呆小病和死胎。6.抗疟药：抗疟药：奎宁。可使胚胎耳聋、视力缺陷、心脏及四肢畸形。奎宁。可使胚胎耳聋、视力缺陷、心脏及四肢畸形。7.维生素维生素A：每日服用每日服用5万单位丸剂万单位丸剂2丸、或浓缩鱼肝油滴剂丸、或浓缩鱼肝油滴剂30滴，滴，连续连续3个月，会使胎儿骨骼畸形、并趾、腭裂、眼与脑畸形。个月，会使胎儿骨骼畸形、并趾、腭裂、眼与脑畸形。9.药物依赖性药物依赖性（drugdependence)：指连续用药后产指连续用药后产生的一种不可停药的渴求现象。根据依赖程度不同又生的一种不可停药的渴求现象。根据依赖程度不同又分为分为生理依赖性生理依赖性和和精神依赖性精神依赖性。生理性依赖者停药有戒断症状。生理性依赖者停药有戒断症状。成瘾成瘾的患者既有精神依赖，也有身体依赖。的患者既有精神依赖，也有身体依赖。致癌作用：致癌作用：抗高血压药抗高血压药致突变作用：致突变作用：抗肿瘤药物。抗肿瘤药物。突变可分以下几种突变可分以下几种：碱基的转化。碱基的转化。碱基的插碱基的插入或缺失入或缺失。大缺失和重新排列大缺失和重新排列。子细胞间染色子细胞间染色体的不平均分配。体的不平均分配。？药物依赖分类药物依赖分类分分类类产生产生原因原因病人变化病人变化戒断反应戒断反应戒戒断断精神依赖精神依赖反复反复用药用药精神意识精神意识上的渴求上的渴求主观不适主观不适容容易易生理依赖生理依赖反复反复用药用药生化生理生化生理的改变的改变客观症状客观症状不不易易习惯性与成瘾性区别习惯性与成瘾性区别分类分类产生产生原因原因精神精神依赖依赖生理生理依赖依赖耐受性耐受性 戒戒断断戒戒断断反反应应习惯性习惯性反复反复用药用药有有无无轻轻容易容易主观不主观不适适成瘾性成瘾性反复反复用药用药有有有有重重不易不易主观不主观不适、适、客客观症状观症状实实 验验l部分药物精神依赖的强度比较：使用一个只要猴子拨动开关，药物即可注入血中的装置，测定一定时间内猴子因需要药物而拨动开关的次数，从而测定药物精神倚赖的强度。药药 物物 最高开关拨动次数最高开关拨动次数 咖啡因咖啡因100100 尼古丁尼古丁800 800 1600 1600 酒酒 精精3200 3200 6400 6400 安非他明安非他明 3200 3200 6400 6400 可卡因可卡因6400 6400 12800 12800 吗吗 啡啡 12800 12800 25600 25600l药物产生副作用的药理学基础是？A.用药用药剂量过大、剂量过大、B.血药浓度过高、血药浓度过高、C.药理效应选药理效应选择性低、择性低、D.特异质反应、特异质反应、E.过敏反应过敏反应l下述哪种剂量可产生副作用A.治疗量、治疗量、B.中毒量、中毒量、C.无效量、无效量、D.致死量、致死量、E.极量极量l肌注阿托品治疗胆绞痛，引起心率加快的作用称为？A.毒性反应、毒性反应、B.副作用、副作用、C.疗效、疗效、D.变态反应、变态反应、E.继发作用继发作用练习题练习题l青霉素治疗肺部感染是？l肾上腺素治疗支气管哮喘是？l胰岛素治疗糖尿病是？A.对症治疗、对症治疗、B.对因治疗、对因治疗、C.补充治疗、补充治疗、D.局部局部治疗。治疗。l长期应用可乐定，突然不再使用可引起？l先天性血浆胆碱酯酶缺乏可引起？l青霉素注射可引起？A.后遗效应、后遗效应、B.停药反应、停药反应、C.特异质反应、特异质反应、D.过过敏反应。敏反应。练习题练习题第二节第二节量效关系与构效关系量效关系与构效关系 1.剂量剂量-效应关系效应关系(dose-effectrelationship)剂量与药理效应在剂量与药理效应在一定范围内一定范围内成比例。成比例。剂量剂量每日所用的份量，可根据需要每日所用的份量，可根据需要（给药方案）分次服用。（给药方案）分次服用。剂量概论剂量概论常用量常用量最最小小中中毒毒量量剂量剂量安全范围安全范围最最小小有有效效量量无无效效量量极极量量最最小小致致死死毒毒量量中中毒毒量量致致死死量量强强度度剂量与药物作用关系示意图剂量与药物作用关系示意图极极量量极量：极量：国家药典规定对某些药物允许使用国家药典规定对某些药物允许使用的最高剂量，用药时不得超过极量，否则对的最高剂量，用药时不得超过极量，否则对发生的医疗事故，医护人员要负法律责任。发生的医疗事故，医护人员要负法律责任。一次极量一次极量 一日极量一日极量 疗程总极量疗程总极量 单位时间内用药极量单位时间内用药极量2、量效曲线、量效曲线l量反应量反应(gradedresponse)：药理效应强弱是药理效应强弱是连续增减的量变，可用具体数量或最大反应连续增减的量变，可用具体数量或最大反应的百分率表示。的百分率表示。l例如：血压、心率、血脂浓度、平滑肌收缩例如：血压、心率、血脂浓度、平滑肌收缩强度、排尿量。强度、排尿量。质反应质反应l质反应质反应(all-or-noneresponse或或quantalresponse)药理效应只能用全或无，阳性或药理效应只能用全或无，阳性或阴性表示，必需用多个动物或多个实验标阴性表示，必需用多个动物或多个实验标本以阳性率表示（研究对象为一个群体）。本以阳性率表示（研究对象为一个群体）。l例如：死亡、惊厥、麻醉等出现或者不出例如：死亡、惊厥、麻醉等出现或者不出现。现。药物作用的量效关系曲线药物作用的量效关系曲线 长尾长尾S形形对称对称S形形质反应的频数分布曲线和累加量效曲线质反应的频数分布曲线和累加量效曲线 常态分布曲线常态分布曲线15%对称对称S形形正态分布曲线正态分布曲线钟钟形形质反应量效关系示意图量效曲线上包含的特征性变量特征性变量:u强度强度u效能效能u量效变化速度u半数有效量（半数有效量（ED50）u半数致死量（半数致死量（LD50）强度与效能强度与效能 强强 度度(potency)：又称效价强度又称效价强度，指药指药物产生一定效应所需的剂量或浓度。物产生一定效应所需的剂量或浓度。反映药反映药物与受体的亲和力。物与受体的亲和力。效效 能能（efficacy)：指药物可产生的最大指药物可产生的最大效应。此时药量和浓度继续增加而药效达到效应。此时药量和浓度继续增加而药效达到极限不再上升，极限不再上升，反映药物的内在活性反映药物的内在活性。各种利尿药的强度及效能比较各种利尿药的强度及效能比较吗啡和阿司匹林的强度及效能比较吗啡和阿司匹林的强度及效能比较A图图a,b,c三药与受体的亲和力（三药与受体的亲和力（pD2）相等，）相等，但内在活性（但内在活性（Emax）不等）不等B图图x,y,z三药与受体的亲和力（三药与受体的亲和力（pD2）不等，）不等，但内在活性（但内在活性（Emax）相等）相等药物与受体药物与受体的亲和力及的亲和力及其内在活性其内在活性对量效曲线对量效曲线的影响的影响MM1M2M3半数中毒量（半数中毒量（TD50）、半数中毒浓度（）、半数中毒浓度（TC50）半数致死量（半数致死量（LD50）使使一群动物一群动物中半数动中半数动物死亡的剂量。物死亡的剂量。半数致死浓度半数致死浓度LC50。半数有效量半数有效量(medianeffectivedose，ED50)：能引起能引起50%个体出现阳性反应（产生治疗作用）个体出现阳性反应（产生治疗作用）的药物剂量。的药物剂量。半数有效浓度半数有效浓度EC50。治疗指数治疗指数（therapetuicindex,TI)LD50与与ED50的比值，是药物安全性的指标。的比值，是药物安全性的指标。TI越越大，越安全大，越安全（一般情况下）（一般情况下）。不是安全性评不是安全性评价的唯一指标价的唯一指标。化疗药物的治疗指数又称化疗指数。如青化疗药物的治疗指数又称化疗指数。如青霉素，化疗指数很大，但过敏病人小于常用霉素，化疗指数很大，但过敏病人小于常用量可引起过敏性休克甚至死亡。量可引起过敏性休克甚至死亡。有的药物有的药物ED和和LD两条曲线首尾有重叠。两条曲线首尾有重叠。A、B两种药物的安全性比较A、B两药哪两药哪个治疗指数个治疗指数大些？大些？安全指数安全指数=LD5ED95，安全界限安全界限=（LD1-ED99）ED99*100%安全范围安全范围最小有效量与最小中毒量最小有效量与最小中毒量之间的距离。之间的距离。安全范围和常用量的包含关系安全范围和常用量的包含关系?阈浓度阈浓度MEC，最小中毒浓度，最小中毒浓度-MTC治疗窗治疗窗-MECMTC.安安全全性性综综合合评评价价安全界限安全界限=（LD1-ED99）ED99*100%1.当当LD1ED99时，安全界限为正值，数值越时，安全界限为正值，数值越大，越安全；大，越安全；2.当当LD1=ED99时，安全界限为时，安全界限为0，表示只要药，表示只要药物的浓度在物的浓度在99%有效量以内都是安全的，有效量以内都是安全的，超过则会中毒；超过则会中毒；3.当当LD1ED99时，安全界限为正值，数值越时，安全界限为正值数值越大，越安全；大，越安全；2.当当LD1=ED99时，安全界限为时，安全界限为0，表示只要药，表示只要药物的浓度在物的浓度在99%有效量以内都是安全的，有效量以内都是安全的，超过则会中毒；超过则会中毒；3.当当LD1ED99时，安全界限为负值，负值的时，安全界限为负值，负值的绝对值越大，表示有效剂量和中毒极量的绝对值越大，表示有效剂量和中毒极量的重叠越多，越不安全。重叠越多，越不安全。安全界限的评价安全界限的评价第三节药物作用机制第三节药物作用机制 1作用于受体作用于受体2对酶的影响对酶的影响3作用于细胞膜的离子通道作用于细胞膜的离子通道4影响生理物质转运影响生理物质转运5影响代谢影响代谢6影响免疫机制影响免疫机制7理化反应理化反应8补补充不足充不足药物与受体药物与受体 基本概念基本概念l受体受体(receptor)l配体配体(ligand)l激动药激动药(agonist)l拮抗药拮抗药(antagonist)1905年，烟碱和箭毒年，烟碱和箭毒对骨骼肌作用的实验，对骨骼肌作用的实验，发现药物既非影响神发现药物既非影响神经传导，也非作用于经传导，也非作用于骨骼肌细胞，是作用骨骼肌细胞，是作用于神经和效应器间的于神经和效应器间的某种物质某种物质-“接受物接受物质质”。1908年提出受年提出受体概念。体概念。概概念念l受受体体（receptor)：存在于细胞膜或细胞内的存在于细胞膜或细胞内的一种一种大分子物质大分子物质，能选择性地与递质、激素、，能选择性地与递质、激素、自体活性物质或药物结合产生效应。自体活性物质或药物结合产生效应。l配配体体：能与受体结合的内源性递质、激素、能与受体结合的内源性递质、激素、自体活性物质自体活性物质或或结构特异性的结构特异性的药物药物。l受受点点：能与立体特异性配体结合的受体上能与立体特异性配体结合的受体上的某个部位。的某个部位。受受 体体 +配配 体体 效效 应应糖蛋白或脂蛋白，也可糖蛋白或脂蛋白，也可以是核酸或酶的一部分以是核酸或酶的一部分受体的分布受体的分布l广泛存在于中枢神经系统和外周组织。广泛存在于中枢神经系统和外周组织。l既分布于既分布于突触突触后膜，也分布于突触前后膜，也分布于突触前膜。膜。l目前已确定的受体共有目前已确定的受体共有30多种。多种。了解了解了解了解传出神经元于神经元之传出神经元于神经元之间、神经元与效应器之间、神经元与效应器之间的衔接处称为突触间的衔接处称为突触受体的种类受体的种类l细胞膜受体细胞膜受体：胆碱受体、肾上腺素受：胆碱受体、肾上腺素受体、多巴胺受体、阿片受体、组胺受体、多巴胺受体、阿片受体、组胺受体、胰岛素受体。体、胰岛素受体。l胞浆受体胞浆受体：肾上腺皮质激素受体、性：肾上腺皮质激素受体、性激素受体激素受体l细胞核受体细胞核受体：甲状腺素受体：甲状腺素受体了解了解了解了解受体的特性受体的特性l特异性：一种受体能准确识别特定的配体特异性：一种受体能准确识别特定的配体并结合，并结合，光学异构体光学异构体可能产生不同反应。可能产生不同反应。l敏感性：仅需要敏感性：仅需要10-1210-9mol/L起效起效l饱和性：效能饱和性：效能l可逆性：配体可逆性：配体-受体结合物受体结合物l变异性（多样性）：同一受体可分布在不变异性（多样性）：同一受体可分布在不同器官，兴奋时产生不同的效应。（如同器官，兴奋时产生不同的效应。（如M受体，在心脏和胃肠道上）。受体，在心脏和胃肠道上）。掌掌握握乳酸分子中有一个不对称碳原子，乳酸分子中有一个不对称碳原子，就有两种光学或旋光异构体；使偏就有两种光学或旋光异构体；使偏振光向左旋的称左旋体或振光向左旋的称左旋体或L-乳酸，乳酸，向右旋的称右旋体或向右旋的称右旋体或D-乳酸。两种乳酸。两种乳酸的反应不同。乳酸的反应不同。受体学说受体学说占领学说占领学说l1937年年Clark：药物作用的强度与被药物占领的受：药物作用的强度与被药物占领的受体数量成正比，占领越多，作用越强体数量成正比，占领越多，作用越强（正确否？）（正确否？）l1954年年Ariens：药物与受体结合不仅需要亲和力，：药物与受体结合不仅需要亲和力，还需要有内在活性。还需要有内在活性。L+RLREl1956年年Stephenson：药物只占领小部分受体即可产：药物只占领小部分受体即可产生最大效应，未占领的受体称为生最大效应，未占领的受体称为储备受体储备受体。了解了解了解了解受体学说受体学说速率学说速率学说l1961年年Paton：药物作用强度并不取决于被药：药物作用强度并不取决于被药物占领的受体数量，而取决于药物与受体结物占领的受体数量，而取决于药物与受体结合的速率和解离速率。合的速率和解离速率。l激动药、部分激动药、拮抗药：激动药、部分激动药、拮抗药：速率不同速率不同了解了解了解了解受体学说受体学说二态学说（变构学说）二态学说（变构学说）l认为受体有两种构象状态认为受体有两种构象状态：活化状态活化状态（active,Ra）静息状态（静息状态（inactive,Ril两种状态可以相互转变，保持动态平衡。两种状态可以相互转变，保持动态平衡。了解了解了解了解药物与受体的结合药物与受体的结合药物与受体结合，形成药物与受体的复合物，产药物与受体结合，形成药物与受体的复合物，产生效应。生效应。a.以以分子间的吸引力、离子键、氢键分子间的吸引力、离子键、氢键结合，结合，吸引力小，吸引力小，易解离易解离，作用时间短，可逆，作用时间短，可逆。b.以以共价键共价键结合，吸引力大，结合，吸引力大，结合牢固结合牢固，不不易解离易解离，作用时间长。，作用时间长。药物与受体的结合以哪种力为主？药物与受体的结合以哪种力为主？激动药激动药（兴奋药）（兴奋药）：有较强的亲和力，有较强的亲和力，也有较强的内在活性。也有较强的内在活性。拮抗药拮抗药（阻滞药）（阻滞药）：有较强的亲和力有较强的亲和力，但但无无内在活性内在活性。占据受体又不产生作用，。占据受体又不产生作用，还阻碍兴奋药发挥激动效应还阻碍兴奋药发挥激动效应。又分又分竞争性竞争性拮抗药和非竞争性拮抗药拮抗药和非竞争性拮抗药。掌掌握握l亲和力亲和力 （affinity）：药物与受体结合的能力药物与受体结合的能力。指指 标标:Kd、pD2LR解离常数：解离常数：Kd=LR Kd :引起最大效应一半时（引起最大效应一半时（50%受体占位）的药受体占位）的药物浓度。物浓度。Kd值越大，引起最大效应所需的药物浓度越大，亲和值越大，引起最大效应所需的药物浓度越大，亲和力越小。力越小。亲和力常数：亲和力常数：pD2=-logKd 亲和力常数的值与亲和力成正比。亲和力常数的值与亲和力成正比。内在活性内在活性(intrinsicactivity)：是药物是药物本身固有的、与受体结合可本身固有的、与受体结合可产生受体激产生受体激动效应的能力。用动效应的能力。用表示表示。药物作用取决于药物作用取决于亲和力亲和力和和内在活性内在活性激动药激动药=1;拮抗药拮抗药=0;部分激动药部分激动药01部分激动药部分激动药：具有激动药和拮具有激动药和拮抗药的双重特性。有较强的亲和力，抗药的双重特性。有较强的亲和力，但内在活性弱。但内在活性弱单用有激动效应，单用有激动效应，与激动剂合用可拮抗激动药作用。与激动剂合用可拮抗激动药作用。部分激动药部分激动药l01lEmax与激动药拮抗与激动药拮抗l部分激动剂单用部分激动剂单用-激动效应激动效应l部分激动剂部分激动剂+小剂量激动药小剂量激动药-激动效应激动效应l部分激动剂部分激动剂+大剂量激动药大剂量激动药-拮抗效应拮抗效应竞争性拮抗药竞争性拮抗药(competitiveantagonist)-特点特点l能与激动药竞争同一受体，拮抗药的作用可被能与激动药竞争同一受体，拮抗药的作用可被增加激动药的剂量而取消增加激动药的剂量而取消（结合不牢固）（结合不牢固）l增加拮抗药的剂量，量效曲线增加拮抗药的剂量，量效曲线平行右移平行右移；l最大效应最大效应E Emaxmax不变；不变；l结合是可逆的；结合是可逆的；l=0（内在活性）（内在活性）掌掌握握非非竞争性拮抗药竞争性拮抗药(noncompetitiveantagonist)-特点特点l结合是不可逆的，与激动药不是同一作结合是不可逆的，与激动药不是同一作用点；拮抗激动药作用。用点；拮抗激动药作用。l量效曲线右移，但不平行；量效曲线右移，但不平行；lEmax下降，量效曲线下移，增加激动药下降，量效曲线下移，增加激动药也不能取消拮抗药的作用。也不能取消拮抗药的作用。掌掌握握M1M2 受体的调节受体的调节受体的受体的数量、亲和力及效应数量亲和力及效应随生理、病理、药理随生理、病理、药理因素的影响而发生改变。因素的影响而发生改变。l受体脱敏受体脱敏：长期使用激动药，组织或细胞对激动药长期使用激动药，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性降低。（的敏感性和反应性降低。（Iso治疗哮喘）治疗哮喘）l受体增敏受体增敏：长期使用拮抗药，组织对激动药的敏感长期使用拮抗药，组织对激动药的敏感性和反应性升高。性和反应性升高。（长期使用心得安后停药诱发心绞长期使用心得安后停药诱发心绞痛和心梗）痛和心梗）掌掌握握受体增敏、脱敏只涉及受体密度的改变，称：向上调节（上调）、向下调节（下调）。掌掌握握 受体的类型受体的类型l1.G-蛋白偶联受体蛋白偶联受体l2.配体门控离子通道受体配体门控离子通道受体l3.酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶受体l4.细胞内受体细胞内受体l5.细胞因子受体细胞因子受体l6.其他酶类受体其他酶类受体了解了解细胞内信号转导细胞内信号转导第一信使第一信使：不进入细胞，与膜表面受体结合，改变构：不进入细胞，与膜表面受体结合，改变构象，激活受体。有多肽类激素、神经递质、细胞因象，激活受体。有多肽类激素、神经递质、细胞因子等。（子等。（配体配体）第二信使第二信使：第一信使作用于靶细胞后在胞浆内产生的：第一信使作用于靶细胞后在胞浆内产生的信息分子。将获得的信息分子。将获得的信息整合、分化、放大，传递信息整合、分化、放大，传递至效应器至效应器。主要有环磷腺苷（。主要有环磷腺苷（cAMP）、环磷鸟苷）、环磷鸟苷（cGMP）、）、三磷酸肌醇、二酰甘油、钙离子。三磷酸肌醇、二酰甘油、钙离子。第三信使第三信使：负责细胞核内外信息传递。有生长因子、：负责细胞核内外信息传递。有生长因子、转化因子等。转化因子等。药物作用的非受体机制药物作用的非受体机制1.影响酶影响酶：l抑制酶活性抑制酶活性（奥美拉唑：不可逆的抑制奥美拉唑：不可逆的抑制H,K-ATP酶，使胃酸分泌减少）酶，使胃酸分泌减少）l激活酶激活酶（尿激酶：活血药，激活纤溶酶活性，（尿激酶：活血药，激活纤溶酶活性，产生抗血栓的作用）产生抗血栓的作用）l复活酶复活酶（解磷啶：农药中毒时有机磷酸酯与（解磷啶：农药中毒时，有机磷酸酯与AchE形成牢固的结合）形成牢固的结合）l诱导酶诱导酶（苯巴比妥诱导肝药酶，使其自身及其（苯巴比妥诱导肝药酶，使其自身及其他药物的代谢加快）他药物的代谢加快）l补充补充（胃蛋白酶：消化不良）（胃蛋白酶：消化不良）药物作用的非受体机制药物作用的非受体机制2.影响离子通道影响离子通道：影响离子的跨膜转运。影响离子的跨膜转运。l局麻药：抑制局麻药：抑制Na通道，通道，使细胞兴奋性降低使细胞兴奋性降低，产生，产生局部麻醉作用局部麻醉作用l硝苯地平：抑制硝苯地平：抑制Ca通道，通道，使血管扩张使血管扩张，产生降低，产生降低血压作用血压作用3.影响转运影响转运：主要指影响体内神经递质、激素、离主要指影响体内神经递质、激素、离子、代谢物等的转运而引起生理机能的改变。子、代谢物等的转运而引起生理机能的改变。（如：速尿）。（如：速尿）。4.影响代谢影响代谢：主要指干扰主要指干扰核酸核酸代谢。代谢。许多抗生素作用机制是抑制许多抗生素作用机制是抑制DNA、RNA的代谢过程发的代谢过程发挥抑菌作用。挥抑菌作用。磺胺类，抑制叶酸的合成代谢。磺胺类，抑制叶酸的合成代谢。人参，含蛋白合成促进因子，可促进蛋白质的合成。人参，含蛋白合成促进因子，可促进蛋白质的合成。5.影响免疫影响免疫：通过增强免疫通过增强免疫（丙种球蛋白丙种球蛋白）和抑制和抑制免疫免疫（环孢素环孢素