B真空冷冻干燥技术.pptx

真空冷冻干燥技术冷冻干燥冷冻干燥无菌技术无菌技术无菌技术按照现行的药品生产管理法规，对整个药品生产过程进行控制，以防止制品在生产过程中不被污染。冻干技术冻干技术设计制造技术设计制造技术冻干技术利用冻干的微观机理，使用冻干曲线来最大程度做出好的产品，并且不断的优化曲线，来节约生产运行成本。制造控制真空设计循环冷冻设计制造技术设计制造技术通过合理的利用冻干原理，并且结合其他现代技术，生产制造一台能够符合现代药品生产的冻干设备。GMPFDA优化曲线冻干工艺冻干原理 n冻干（冷冻干燥）是将含水物质，先冻结成固态，而后使其中的水分从固态升华成气态，以除去水分而保存物质的方法。冷冻干燥的应用 医药行业医药行业 如：生物工程、生物制品（疫苗、血制品）、中药西制、抗菌素、兽药、保健品等；食品的干燥食品的干燥 如：咖啡、茶叶、水果、蔬菜、方便食品；他领域的应用他领域的应用 如：化工、文物、以及在宇航、军队、登山、航海、探险等。冷冻干燥的发展 n古代北欧的海盗利用干寒的空气的自然条件来保存食品。n1909年 谢盖尔（Shackell）将冻干引入细菌学和血清学领域。n1912年 卡瑞尔（Carrel）首先提出用冻干技术为外科移植保存组织。n1935年 第一台商用冻干机问世。n19301940年 冻干人血浆开始投入市场，应用于第二次世界大战，而且需求量巨大。n第二次世界大战之后 冻干法又迅速扩展到各种疫苗药品领域。n1949年 弗洛斯道夫出版了世界上第一本有关冻干技术及理论的专著。n1951、1958年 先后在英国伦敦召开了第一、第二届以冻干为主题的专题讨论会。n之后：国际制冷学会将冷冻干燥列为C1委员会的学术内容之一。n1953年 卫生部所属北京、武汉两生物制品研究所先后安装了大型冻干设备，迈开了我国生物制品冻干工业化的第一步。n60年代 在北京、上海、大连等地相继建立了一些实验性冻干设备的生产厂家。n70年代 在上海、天津、北京建立等地开始出现了生产型冻干机的生产厂家。n80年代 在上海开始批量生产了中型冻干设备，同时，国外有7家冻干设备生产厂家进入中国冻干设备市场。n90年代 冻干设备设计、生产有了长足的发展，开始规模化生产冻干机，并且开始仿制国外的冻干设备，开始出现了具有SIP功能的冻干设备。n2000年 冻干机开始具有国外设备同等的性能，并且功能日趋完善。水和溶液的一些性质 n物质有固、液、汽三态。物质的状态与其温度和压力有关。如图所示，水（H2O）的状态平衡图。图中OA、OB、OC三条曲线分别表示冰和水、水和水蒸汽、冰和水蒸汽两相共存时其压力和温度之间的关系。分别称为溶化线、沸腾线、升华线。此三条曲线将图面分成I、II、III三个区域，分别称为固相区、液相区和气相区。箭头1、2、3分别表示冰溶化成水，水汽化成水蒸汽和冰升华成水蒸汽的过程。曲线OB的顶端有一点K，其温度为374，称为临界点。若水蒸汽的温度高于其临界温度374时，无论怎样加大压力，水蒸汽也不能变成水。三曲线的交点O，为固、液、汽三相共存的状态，称为三相点，其温度为0.01，压力为610Pa。在三相点以下，不存在液相。若将冰面的压力保持低于610Pa，且给冰加热，冰就会不经液相直接变成气相，这一过程称为升华。不同温度时的蒸汽压力 温度温度（）压力压力（mmHg）温度温度（）压力压力（mmHg）60149.404.5795095.21-53.1634571.88-102.1494055.32-151.2413542.18-200.77603031.82-250.47602523.76-300.28592017.54-409.6610-21512.79-502.9610-2109.209-608.110-356.543-701.910-3P=P1-P2-流动阻力 Temp:-50 P2=0.0296 Torr流动阻力Temp:-20 P1=0.7760 TorrP：冻干的推动力 P1：升华界面压强 P2：冰表面的水蒸汽压强无菌技术nSIP(Sterilization in place)在位灭菌.nCIP(Clean in place)在位清洗.n过滤器完整性试验.n液压波纹套无菌性确认.n泄漏试验.n异物污染防止对策.n培养基试验.n放气速度与粒子飞扬的试验.SIP 在线灭菌蒸汽灭菌SIP气体灭菌121 F08VHPVOPEO气化双氧水灭菌臭氧消毒环氧乙烷灭菌目前国际、国内的GMP标准主要推荐使用蒸汽灭菌的方法CIP在线清洗复压过滤器的灭菌与完整性试验 n冻干结束后,为了向药瓶内导入包括不活性气体的无菌气体,必须在复压回路设置无菌过滤器。n这一无菌过滤器要求第一要能够灭菌,第二要能够作完整性实验。为实施在位灭菌与完整性实验,如图4那样在机械室内设置的例子不少。该图例串联2个过滤器,这是为了不每次实施过滤器的完整性,回避其间的危险性。n与冻干箱蒸气灭菌同样,将复压过滤器回路安装在系内,进行蒸汽灭菌及干燥。并且作复压过滤器完整性试验。复压过滤器的in line灭菌与完整性试验 压塞工程 n关于液压活塞杆表面的无菌性确认,作为一种方法,采用波纹管隔离法,即在活塞杆上套一可伸缩的不锈钢波纹管,将杆与干燥箱内腔隔离。泄漏试验 n对于冻干装置的完全性,必须做泄漏试验,并进行过程验证。其容许基准为0.05mbar L/sec,作为制药厂与FD制造厂家之间的交货时的制作基准。n在生产一批产品,蒸汽灭菌SIP之后,进行泄漏试验。将冷凝器温度控制在一定值可以保持水蒸汽压力一定,将主阀打开,将连接真空泵组的阀门关闭,可测试系内空气泄漏率,并将一批内泄漏率记录下来。异物污染防止对策 n作为外因性异物的污染对策,1)对冻干箱内材料的真空气体放出特性的严格选择;2)对液压活塞油的严格选择;3)对真空泵油的逆扩散,安装扩散防止环或采用干式真空泵。洁净区空气洁净度级别表 GMP.Vol.4 Annex 1GMP.Vol.4 Annex 1无菌医药品的制造无菌医药品的制造区域说明区域说明尘粒最大允许数尘粒最大允许数/立方米立方米微生物最大允许数微生物最大允许数0.50.5umum55umum浮游菌浮游菌/立方米立方米沉降菌沉降菌/皿皿Grade AGrade A重要操作区域重要操作区域3,5003,500（100100级）级）005511Grade BGrade B其他操作区域其他操作区域350,000350,000（10,00010,000级）级）2,0002,00010010033Grade CGrade C非无菌辅助区域非无菌辅助区域3,500,0003,500,000（100,000100,000级）级）20,00020,0005005001010Grade DGrade D一般区域一般区域10,500,00010,500,000（300,000300,000级）级）60,00060,000100010001515粉剂分装流程一般区固体原料称 量溶 解药液过滤溶液调整无菌过滤液体原料计 量注射用水计 量干燥灭菌洗 净供 给托 盘调制液(无菌过滤溶液)灌 装冷冻干燥出 盘粉 碎分 装选 别贴 标成 品包 装入 库百级区万级区西林瓶冻干流程一般区固体原料称 量溶 解药液过滤溶液调整无菌过滤液体原料计 量注射用水计 量干燥灭菌洗 净供 给西林瓶调制液(无菌过滤溶液)灌 装半加塞进 箱冷冻干燥压 塞出 箱选 别成 品包 装入 库百级区万级区瓶塞(洗净灭菌)东富龙冻干机今后的课题n控制:以共溶点控制技术的应用.n自动进料系统.n新技术的应用:螺杆压缩冷冻机、干式真空泵、液氮制冷。n板温、真空度、冷凝器温度三条曲线均可控制，确保GMP要求的操作重演性。板层温度控制板层温度控制温度控制温度控制真空控制真空控制初期排气初期排气共晶点共晶点