B淋巴细胞活化.pptx

Contents B B细胞免疫胞免疫应答答抗体抗体产生的一般生的一般规律律B1B1细胞胞对TITI抗原的免疫抗原的免疫应答答T T、B B细胞活化信号的胞活化信号的转导第1页/共71页第一第一节 B B细胞免疫胞免疫应答答 抗原抗原识别阶段段 活化、增殖和分化活化、增殖和分化阶段段 效效应阶段段第2页/共71页Recirculating B cells normally pass throughlymphoid organsB cells inbloodEfferentlymphT cell areaB cell area第3页/共71页Antigen entersnode in afferentlymphaticYYYYYYYYYYYYYYYYYYB cells leave blood&enter lymph node viahigh endothelial venulesB cellsproliferaterapidlyGERMINAL CENTRETransient structure ofIntense proliferationGerminal centrereleases B cellsthat differentiateinto plasma cellsRecirculating B cells are trapped by foreign antigens in lymphoid organs第4页/共71页一、抗原一、抗原识别BCRBCR特异性特异性识别天然抗原的抗原决定簇天然抗原的抗原决定簇直接直接识别，无需，无需APCAPC加工加工处理理无无MHCMHC限制性限制性第5页/共71页二、活化、增殖分化二、活化、增殖分化阶段段活化活化增殖增殖分化分化第6页/共71页1 1、活化、活化外周淋巴外周淋巴组织T T、B B细胞交界胞交界处的的T T细胞区内胞区内双信号双信号第7页/共71页双信号双信号-第一信号第一信号第一信号（抗原特异性信号）第一信号（抗原特异性信号）BCRBCR结合特异性抗原表位，启合特异性抗原表位，启动第一信号第一信号由由Ig/IgIg/Ig传入胞内入胞内协同受体同受体CD19/CD21/CD81CD19/CD21/CD81辅助第一信号的助第一信号的传递内吞抗原内吞抗原加工加工处理理肽-MHC-MHC类供供T T识别第8页/共71页第9页/共71页双信号双信号-第二信号第二信号第二信号（第二信号（协同刺激信号）同刺激信号）CD40/CD40LCD40/CD40L等等？Th2Th2细胞胞辅助助第10页/共71页ThTh细胞的胞的辅助助初次初次应答中答中DCDC激活未致敏激活未致敏Th2Th2细胞胞再次再次应答中答中B B细胞激活胞激活记忆Th2Th2细胞胞活化的活化的Th2Th2细胞胞识别B B细胞表面的胞表面的肽-MHC-MHC类复合物复合物提供第二信号：表达提供第二信号：表达CD40LCD40L，CD40L-CD40CD40L-CD40分泌分泌细胞因子：胞因子：IL-4IL-4，5 5，6 6等等第11页/共71页BB2.Internalization via BCR induces the expression of CD403.Antigen degradation by exogenous antigen processing pathway4.Ag peptide-MHC complexes areexpressed at the cell surfaceFate of Antigens Internalised by B cells1.uptake of antigen by specific BCR第12页/共71页YYYT cell help to B cellsBSignal 1Ag&BCRTh1.TCR2.CD43.CD40LThSignal 2 CD40/CD40L第13页/共71页YYYBThSignal 2Signal 1Signal 1&2 thus allow the B cell to surviveT cells regulate the survival of B cells and thus control the clonal selection of B cellsCytokinesCytokinesIL-4IL-5IL-6IFN-gTGF-bT cell help to B cells第14页/共71页第15页/共71页Synaptic tethering of a B cell(red)to a T cell(green)第16页/共71页T cell(in centre)surrounded by B cells withcytoskeleton stained green第17页/共71页2 2、增殖分化、增殖分化部位部位生生发中心（初中心（初级、次、次级）活化活化B B细胞在胞在Th2Th2细胞分泌的多种胞分泌的多种细胞因子胞因子作用下增殖、分化作用下增殖、分化为即即浆细胞并胞并发生抗体生抗体转类第18页/共71页ThSignal 2YYYBSignal 1CytokinesIL-4IL-5IL-6IFN-gTGF-bIgMIgG3IgG1IgG2b IgG2aIgEIgAIL4inhibits inhibits inducesinhibits inducesIL-5augmentsIFN-ginhibits induces inhibitsinduces inhibitsTGF-b inhibits inhibitsinduces inducesPCBBBBBBBBBBBBBBProliferation&Differentiation第19页/共71页IgIg转类第20页/共71页淋巴淋巴细胞的分化途径胞的分化途径分泌分泌IgMIgM的的浆细胞胞转类成其它成其它浆母母细胞，入髓胞，入髓质成成浆细胞胞体体细胞高胞高频突突变，亲和力成熟和力成熟分化分化为记忆性性B B细胞，部分胞，部分Th2Th2也分化也分化为记忆性性细胞胞第21页/共71页第22页/共71页somatic hypermutation&Affinity MaturationFive BCR:all specific for different affinitiesBBBBBOnly this cell,that has a high affinity,is rescued from apoptosis i.e.clonally selectedThe cells with lower affinity receptors die of apoptosis第23页/共71页浆细胞和胞和记忆细胞的胞的产生生第24页/共71页第25页/共71页第26页/共71页多聚多聚IgMIgM和分泌型和分泌型IgAIgA的的产生生第27页/共71页CD40ImmunoglobulinreceptorMHC IIAntigenCytokine receptorBcell B7B7B7CD28TCRTCRTCRT helpercell1.Antigen presentation toTh cell2.B7 expressedBcell3.Th cell is activatedand expresses CD40 ligand,Cytokines secretedCD40 ligandCytokineBcellT helpercell4.Cytokine binds to cytokine receptor,CD40 ligand binds to CD40BcellBcellBcell5.B cell activated6.B cells proliferate,differentiate,secrete Ig第28页/共71页第29页/共71页三、效三、效应阶段（抗体的效段（抗体的效应）中和作用中和作用调理作用理作用激活激活补体体ADCCADCC效效应第30页/共71页YYNEUTRALISATIONYToxin releaseblockedPreventstoxicityNEUTRALISING ANTIBODIESAdhesion tohost cells blockedPreventsinvasionBacteriumYToxin第31页/共71页中和作用中和作用第32页/共71页第33页/共71页Fc receptorbindingOPSONISATIONOPSONISATIONPhagocytosisBacteria in extracellular spaceAb+第34页/共71页调理作用调理作用第35页/共71页第36页/共71页COMPLEMENT ActivationBacteria in plasmaAb&COMPLEMENT+PhagocytosisbindingComplement&Fc receptorLysisOpsonisation第37页/共71页 ADCC第38页/共71页第39页/共71页第40页/共71页第二第二节 抗体抗体产生的一般生的一般规律律 初次初次应答答 再次再次应答答第41页/共71页初次初次应答（答（primary responseprimary response）初次遇到抗原初次遇到抗原产生的生的应答答再次再次应答答(secondary response)(secondary response)再次遇到相同抗原再次遇到相同抗原产生的生的应答答第42页/共71页第43页/共71页初次初次应答与再次答与再次应答的比答的比较：初次初次应答答 再次再次应答答抗原抗原 TD或或TI抗原抗原 TD抗原抗原潜伏期潜伏期 长 短短对数期数期 升高升高较慢慢 升高升高较快快平台期平台期 时间短，低短，低 维持持时间长，高，高下降期下降期 较短短 较长抗体抗体类型型 IgM为主主 IgG为主主抗体抗体亲和力和力 低低 高高第44页/共71页二、再次二、再次应答的机制答的机制潜伏期短潜伏期短记忆细胞数量胞数量远大于初始大于初始细胞胞记忆细胞已胞已经致敏致敏记忆T T表达高水平黏附分子，更易被表达高水平黏附分子，更易被APCAPC激活激活抗体水平高，持抗体水平高，持续时间长记忆细胞数量大胞数量大IgGIgG半衰期半衰期长亲和力高和力高经历亲和力成熟和力成熟同种型抗体的同种型抗体的产生生同种型同种型转换第45页/共71页三、再次三、再次应答的意答的意义 免疫免疫应答的答的记忆性性 强而迅速的而迅速的应答，抗感染免疫中答，抗感染免疫中发 挥重要作用重要作用第46页/共71页第三第三节 B1B1细胞胞对TITI抗原的抗原的应答答 B1 B1细胞胞对TI-1TI-1抗原的免疫抗原的免疫应答答 B1B1细胞胞对TI-2TI-2抗原的免疫抗原的免疫应答答第47页/共71页CD5Two B cell lineagesBB cell precursorBMature B cellB2 cellsPlasma cellYYYYYYYYYPCIgGBYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYIgM-no other isotypesBDistinct B cellprecursor?B1 cells第48页/共71页B细胞对TDAg和TIAg的应答B1 cellsB2 cells第49页/共71页一、一、B1B1细胞胞对TI-1TI-1抗原的免疫抗原的免疫应答答TI-1TI1抗原抗原主要主要为细菌胞壁成分，如脂多糖菌胞壁成分，如脂多糖具具丝裂原成分裂原成分高高浓度度时，其中的，其中的丝裂原可非特异性激活裂原可非特异性激活B B细胞（多克隆激活）胞（多克隆激活）低低浓度度时，只能激活具有特异性，只能激活具有特异性BCRBCR的的B B细胞，胞，丝裂原参与第二信号的裂原参与第二信号的发送送第50页/共71页第51页/共71页YYYYYYYYYYYYYYYYYYYYIgMYYYYYMatureB-1 B-1 cells are directly stimulated by antigens containing multivalent epitopes produce IgM without T cell helpTI-2 AntigenTI-2TI-2抗原抗原细菌菌细胞壁成分、胞壁成分、荚膜膜多糖、多聚鞭毛蛋白多糖、多聚鞭毛蛋白具有重复性抗原决定簇具有重复性抗原决定簇通通过其重复性抗原决定其重复性抗原决定簇使簇使B B细胞交胞交联而激活而激活二、二、B1B1细胞胞对TI-2TI-2抗原的免疫抗原的免疫应答答第52页/共71页第53页/共71页第54页/共71页三、B1细胞对TI抗原应答的意义在抗胞外病原菌感染中在抗胞外病原菌感染中发挥重要作用，无重要作用，无需需B1B1细胞致敏和胞致敏和ThTh细胞克隆胞克隆扩增，增，发生迅生迅速，早于速，早于对TDTD抗原的抗原的应答答B1B1细胞胞对TI-2TI-2抗原的抗原的应答答在抗具有在抗具有荚膜多糖膜多糖的的细菌感染中具有重要意菌感染中具有重要意义第55页/共71页HEV1.Antigen loaded dendritic cellsmigrate from subcapsular sinus to paracortical areaof the lymph node DCBBBBBBTTTT2.T cells migratethrough HEV and are trapped by antigen on DCB4.B cells migrate throughHEV-most pass through theparacortex and primary follicle.TTTT3.T cellsproliferateSome interact with T cells andproliferate to form a primary focusB cells(90%)and T cells (10%)migrate to forma primary follicleBBBBBBTPrimary follicleformation第56页/共71页第57页/共71页第58页/共71页第四第四节 T T、B B细胞活化信号的胞活化信号的转导第59页/共71页一、一、T T细胞活化信号胞活化信号转导激激酶：使底物中磷酸化：使底物中磷酸化PTKPTKPKPK磷酸磷酸酶：使底物中磷酸化氨基酸去磷酸：使底物中磷酸化氨基酸去磷酸CD45CD45第60页/共71页第一信号的第一信号的转导CD3CD3分子分子ITAMITAM磷酸化磷酸化ZAP70ZAP70磷酸化磷酸化IP3IP3，DAGDAG途径途径Ras/RacRas/Rac途径途径 第61页/共71页第一信号的第一信号的转导 CD45 CD45 Lck Lck，FynFyn活化活化 CD3 CD3分子分子ITAMITAM磷酸化磷酸化 ZAP70 ZAP70募集并磷酸化募集并磷酸化 PLC-PLC-磷酸化磷酸化 RasRas活化活化 IP3 IP3途径途径 DAGDAG途径途径 MAPKMAPK途径途径 NF-AT NF-NF-AT NF-BB AP-1AP-1 基基 因因 转转 录录第62页/共71页LckFynZap-70Receptor associated kinases accumulate under the membrane in close proximity to the cytoplasmic domains of the TcR-CD3 complexCD4MHC IIMHC IICD45 TCR binds MHC-peptide antigenphosphatase CD45 activates kinases such as FynPEarly T cell activation第63页/共71页The tyrosine kinase ZAP-70 binds to the phosphorylated ITAMs of CD3z z-further activation requires ligation of the co-receptor,CD4 Zap-70Fyn phosphorylates the ITAMs of CD3g g,d d,e e and z z ITAMSLckFynCD4CD45PMHC IIT cell activation第64页/共71页LckFynPMHC IIZap-70T cell activationBinding of CD4 co-receptor to MHC class II brings Lck into the complex,which then phosphorylates and activates ZAP-70 Tyrosine rich cell membrane associated Linker of Activation in T cells(LAT)and SLP-76 associate with cholesterol-rich lipid raftsLATSLP-76Activated ZAP-70 phosphorylates LAT&SLP-76PPPPZAP-70 phosphorylates LAT and SLP-76第65页/共71页T cell activationLckFynPMHC IIZap-70LATSLP-76PPPPSLP76 binds Tec kinases and activates phospholipase C-g g(PLC-g g)TecTecPLC-g g cleaves phosphotidylinositol bisphosphate(PIP2)to yield diacylglycerol(DAG)and inositol trisphosphate(IP3)Activated ZAP-70 phosphorylates Guanine-nucleotide exchange factors(GEFS)that in turn activate the small GTP binding protein RasRas activates the MAP kinase cascade第66页/共71页IP3IP3途径：活化途径：活化NF-ATNF-ATDAGDAG途径：活化途径：活化NF-NF-BBRas/RacRas/Rac途径：途径：活化活化AP-1AP-1诱导IL-2IL-2等等基因的基因的转录第67页/共71页第二信号的第二信号的转导RacRacMAPKMAPK途径途径JnkJnkjun-fosjun-fosAP-AP-1 1 延延长IL-2 mRNAIL-2 mRNA的寿命的寿命第68页/共71页第69页/共71页二、二、B B细胞活化信号的胞活化信号的转导发送第一信号的是送第一信号的是IgIg-Ig-IgBCRBCR交交联后早期后早期PTKPTK为blkblk,fyn,fyn或或lynlynSYKSYK代替代替ZAP70 ZAP70 活化的活化的转录因子和表达的基因不同因子和表达的基因不同第70页/共71页第71页/共71页