好chapter21钙离子拮抗剂.pptx

第二十一章第二十一章离子通道概论离子通道概论及钙通道阻滞药及钙通道阻滞药离子通道离子通道（ion channels）细胞膜，跨膜蛋白质细胞膜，跨膜蛋白质 选择性（选择性（selectivity）通透性（通透性（permeation）Ca Ca2+2+、NaNa+、K K+细胞生物电活动的基础细胞生物电活动的基础 门控（门控（gating）：通道闸门的开启和关闭过程。：通道闸门的开启和关闭过程。一、简史一、简史二、离子通道的特性二、离子通道的特性通透性（通透性（permeation）Ca2+、Na+、K+门控（门控（gating）：通道闸门的开启和关闭过程：通道闸门的开启和关闭过程通道的三种状态通道的三种状态：激活：通道开放，允许离子顺浓度差和电位差激活：通道开放，允许离子顺浓度差和电位差通过膜通过膜失活：外来刺激不能使其开放失活：外来刺激不能使其开放关闭：安静时钠通道所处状态，外来刺激可使关闭：安静时钠通道所处状态，外来刺激可使其进入激活状态其进入激活状态三、离子通道的分类三、离子通道的分类按通道激活方式：按通道激活方式：1.电压门控离子通道电压门控离子通道（voltagegatedchannels，VGC）：膜电压变化：膜电压变化2.配体门控离子通道配体门控离子通道(ligandgatedchannels，LGC)：递质和通道受体：递质和通道受体按按对离子选择性对离子选择性：1钠通道钠通道2.钙通道钙通道3.钾通道钾通道4.氯通道氯通道钠通道钠通道钠通道钠通道（sodiumchannelssodiumchannels）l激活：电压门控激活：电压门控 l功能：维持细胞膜兴奋性和传导功能：维持细胞膜兴奋性和传导钙通道钙通道（calcium channels）为为Ca2+0内流通道，调节内流通道，调节Ca2+i浓度浓度 电压门控钙通道：电压门控钙通道：L型型(DHPs DHPs 敏感的敏感的钙通道）：外钙内流钙通道）：外钙内流 T型型：调节心脏自律性：调节心脏自律性N型：型：P型：型：心肌细胞心肌细胞VGC 的分子结构及钠、钙和钾通道共性1.S4电压感受器电压感受器感受膜电位变化和通道激活开放感受膜电位变化和通道激活开放2.S5 -S6之间肽链之间肽链（孔道或（孔道或P区）区）药物和毒素影响通道失活药物和毒素影响通道失活3.孔道和孔道和S6片断内侧或外侧片断内侧或外侧药物受体或药物结合位点药物受体或药物结合位点钾通道钾通道（potassium channels）1.电压依赖性钾电压依赖性钾通道通道延迟整流钾通道（延迟整流钾通道（K KV V）:K KV V1 1 K KV V9 9，外向外向电流电流,膜复极化膜复极化3 3l 慢激活慢激活整流钾通道整流钾通道(Iks)l快快激活激活整流钾通道整流钾通道(Ikr)起搏电流起搏电流(If)AdrAch心率心率心肌细胞心肌细胞AP复极复极3期期胺碘酮胺碘酮 钙离子内流钙离子内流钾离子外流钾离子外流钙离子内流钙离子内流钾离子外流的进行性衰减钾离子外流的进行性衰减钠离子内流的进行性增强钠离子内流的进行性增强生理性生理性Na+-Ca2+离子交换离子交换2.钙依赖性钾通道钙依赖性钾通道(Kca)：高电导激活高电导激活K+通道开放通道开放K+外外流流膜复极化和超极化膜复极化和超极化血管扩张血管扩张膜去极化和膜去极化和Ca2+内流内流血管收缩血管收缩3.内向整流钾通道内向整流钾通道:维持维持4相静息电位、参与相静息电位、参与3相复极相复极（1）KIR通道：存在于心肌细胞（心室、心房、通道：存在于心肌细胞（心室、心房Pf）（2 2）K KATP ATP 通道通道：心肌缺血、缺氧、心肌缺血、缺氧、ATPATP减少时开放减少时开放 K K+外流外流 APDAPD缩短缩短 心肌收缩性心肌收缩性 耗氧耗氧保护保护心肌；引起缺血性心律失常。血管平滑肌心肌；引起缺血性心律失常。血管平滑肌-开放开放C C超极超极化化CaCa2+2+内流内流血管扩张，与心肌缺血预适应有关血管扩张，与心肌缺血预适应有关l开放剂开放剂：克罗卡林、二氮嗪：克罗卡林、二氮嗪l阻滞剂阻滞剂：格列苯脲、甲苯磺丁脲：格列苯脲、甲苯磺丁脲负反馈负反馈（3）Ach激活的钾通道激活的钾通道（KAch）:心房、窦房结、心房、窦房结、房室结；房室结；Ach+M2-R通道开放通道开放RP超极化超极化负性心负性心脏作用脏作用窦房结起搏窦房结起搏HR房室传导房室传导氯通道氯通道（chloridechannels）:l兴奋细胞兴奋细胞稳定细胞膜稳定细胞膜l非兴奋细胞非兴奋细胞维持其负的膜电位维持其负的膜电位lCl-HCO3交换交换lK+-CllNa+-k+-Cl转运系统（利尿药）转运系统（利尿药）lGABA受体氯通道（镇静催眠药）受体氯通道（镇静催眠药）四、离子通道的生理功能四、离子通道的生理功能决定细胞的兴奋性、不应期和传导性决定细胞的兴奋性、不应期和传导性介导兴奋介导兴奋收缩藕联和兴奋分泌藕联收缩藕联和兴奋分泌藕联调节血管平滑肌的舒缩调节血管平滑肌的舒缩参与细胞跨膜信号转导过程参与细胞跨膜信号转导过程维持正常形态和功能完整性维持正常形态和功能完整性五、离子通道的门控机制五、离子通道的门控机制电压依赖性钠通道、钙通道受电压调控，不同电压可使钙通道发生构象变化而表现出三种功能状态：开放态开放态(O)失活态失活态(I)静息态静息态(R)动作电位与离子通道：动作电位与离子通道：0 0相相(除极期除极期)：快钠通道开放：快钠通道开放(I INaNa)1 1相相(快速复极初期快速复极初期)：K K+短暂外流短暂外流 （I ITO1TO1、I ITO2TO2 ）2 2相相(缓慢复极期、平台期缓慢复极期、平台期)：STST段段 慢钙通道慢钙通道(I(ICa-LCa-L、I ICa-TCa-T）开放开放 3 3相相(快速复极末期快速复极末期)：T T波波 K K+迅速外流（迅速外流（I Ikrkr、I Iksks、I IKurKur）4 4相相(静息期静息期I Ik1k1、I If f、舒张期、舒张期I If f、I ICa-LCa-L、I ICa-TCa-T)：NaNa+K K+ATPATP酶酶 Back锋电位QRS波第二节第二节作用于离子通道的药物作用于离子通道的药物 一、作用于钠通道的药物一、作用于钠通道的药物钠钠通道通道阻滞阻滞药药局麻药、抗癫痫药、局麻药、抗癫痫药、类抗心律失常药类抗心律失常药二、作用于钾通道的药物和作用及其应用二、作用于钾通道的药物和作用及其应用1.钾钾通道通道阻滞阻滞药药（PCBs）：）：阻滞阻滞KATP 磺酰脲类磺酰脲类-降低血糖；降低血糖；索他洛尔索他洛尔-抗心律失常抗心律失常2.钾钾通道通道开放开放药药（PCOs）：）：KATP，促钾外流促钾外流苯并吡喃类：克罗卡林苯并吡喃类：克罗卡林 吡啶类：尼可地尔；吡啶类：尼可地尔；嘧啶类：米诺嘧啶类：米诺地尔地尔 氰胍类：吡那地尔；氰胍类：吡那地尔；苯并噻二嗪类：二氮嗪苯并噻二嗪类：二氮嗪 硫硫代甲酰胺类代甲酰胺类 1，4二氰二氰吡啶类吡啶类 扩张血管扩张血管-高血压、心绞痛、心梗、高血压、心绞痛、心梗、CHFCHF等等第三节第三节 钙通道阻滞药钙通道阻滞药calcium channel blockers,CCB钙拮抗药（钙拮抗药（calciumchannelblocker）是是指能选择性地阻滞指能选择性地阻滞Ca2+经细胞膜上电压经细胞膜上电压依赖性钙通道进入胞内、减少胞内依赖性钙通道进入胞内、减少胞内Ca2+浓度，从而影响细胞功能的药物。浓度，从而影响细胞功能的药物。与镁离子作用的比较与镁离子作用的比较（1）选择作用于胞膜的）选择作用于胞膜的Ca2+通道，阻滞通道，阻滞外外Ca2+的内流而发挥药物作用；而镁离的内流而发挥药物作用；而镁离子可直接对抗钙离子作用，即化学性竞子可直接对抗钙离子作用，即化学性竞争对抗作用。争对抗作用。（2）无钙离子相反的作用。）无钙离子相反的作用。一、钙离子的生理意义一、钙离子的生理意义（1）神经细胞的兴奋性）神经细胞的兴奋性（2）神经递质的释放）神经递质的释放（3）肌肉收缩（包括心肌、平滑肌、）肌肉收缩（包括心肌、平滑肌、骨骼肌）骨骼肌）（4）腺体分泌）腺体分泌（5）细胞的运动）细胞的运动心脏工作肌收缩心脏工作肌收缩窦房结、房室结窦房结、房室结（起搏、传导）（起搏、传导）动静脉（冠状、肺、动静脉（冠状、肺、外周）收缩外周）收缩平滑肌收缩平滑肌收缩肥大细胞组胺释放肥大细胞组胺释放腺体分泌腺体分泌释溶酶体酶释溶酶体酶血小板聚集、收缩、胞排血小板聚集、收缩、胞排神经细胞递质释放神经细胞递质释放Ca2+钙离子的生理意义钙离子的生理意义一、一、钙通道阻滞药分类钙通道阻滞药分类1987年年WHO根据对钙通道的选择性分类根据对钙通道的选择性分类（一）（一）选择性钙拮抗药：心血管剂量不阻滞选择性钙拮抗药：心血管剂量不阻滞Na+通道。通道。1苯烷胺类：维拉帕米、加洛帕米等。苯烷胺类：维拉帕米、加洛帕米等。2.二氢吡啶类：硝本地平、尼莫地平、氨氯地平二氢吡啶类：硝本地平、尼莫地平、氨氯地平3.尔硫卓类：地尔硫卓尔硫卓类：地尔硫卓（选择作用于（选择作用于L型通道）型通道）（二）非选择性钙拮抗药：兼阻滞（二）非选择性钙拮抗药：兼阻滞Na+通道通道4二苯哌嗪类：桂利嗪、氟桂利嗪等。二苯哌嗪类：桂利嗪、氟桂利嗪等。5普尼拉明类：普尼拉明普尼拉明类：普尼拉明6其他类：哌克西林其他类：哌克西林按按应用时间应用时间分为：分为：一代：一代：维拉帕米、地尔硫卓维拉帕米、地尔硫卓、硝本地平、硝本地平生物利用度低，生物利用度低，t1/24h,属短效。属短效。二代：非洛地平、尼莫地平、尼群地平、尼卡地平等二代：非洛地平、尼莫地平、尼群地平、尼卡地平等t1/2较长，较长，1次次/d，选择性作用于血管。选择性作用于血管。三代：三代：氨氯地平、普尼地平等氨氯地平、普尼地平等生物利用度高（生物利用度高（60%），），t1/2长，高度选择性长，高度选择性作用于血管。作用于血管。二、对钙通道的作用机制二、对钙通道的作用机制(一一)作用于钙通道的状态作用于钙通道的状态钙通道有三种状态：静息态、开放钙通道有三种状态：静息态、开放态、失活态。钙拮抗药分别作用于不态、失活态。钙拮抗药分别作用于不同的功能状态而发挥作用，如维拉帕同的功能状态而发挥作用，如维拉帕米作用于开放态，地尔硫卓作用于失米作用于开放态，地尔硫卓作用于失活态，硝苯地平则主要作用于静息态。活态，硝苯地平则主要作用于静息态。(二二)频率依赖性频率依赖性 通道开放的频率与药物的阻滞通道开放的频率与药物的阻滞强度呈正相关，即开放的频率越强度呈正相关，即开放的频率越快，药物作用越强。但药物对频快，药物作用越强。但药物对频率的依赖性有不同，维拉帕米和率的依赖性有不同，维拉帕米和地尔硫卓明显，而硝苯地平则无。地尔硫卓明显，而硝苯地平则无。(三三)受体间的相互影响受体间的相互影响 二氢吡啶类或地尔硫卓类受体被药二氢吡啶类或地尔硫卓类受体被药物占领后均会提高对方受体对药物的物占领后均会提高对方受体对药物的亲和力；而维拉帕米受体被占领后则亲和力；而维拉帕米受体被占领后则减弱另二类受体对药物的亲和力。反减弱另二类受体对药物的亲和力。反之亦然。之亦然。三、钙通道阻滞药的药理作用与临床应用三、钙通道阻滞药的药理作用与临床应用【药理作用】【药理作用】1.对心脏的作用对心脏的作用（1）负性肌力作用：心收缩力负性肌力作用：心收缩力 维拉帕米维拉帕米地尔硫卓地尔硫卓硝本地平（在位心脏硝本地平（在位心脏）（2）负性频率、负性传导作用：负性频率、负性传导作用：阻滞阻滞Ca2+内流，内流，窦房结和房室结（窦房结和房室结（0、4相）等慢相）等慢反应细胞的反应细胞的自律性自律性；传导性；传导性不应期不应期，有利抗心律失，有利抗心律失常。常。维拉帕米维拉帕米地尔硫卓地尔硫卓硝本地平（疗效差）。硝本地平（疗效差）。2.舒张平滑肌作用舒张平滑肌作用（1）舒张血管平滑肌舒张血管平滑肌：肌浆网发育差，主要靠外钙：肌浆网发育差，主要靠外钙内流。内流。舒张动脉强，静脉弱。舒张动脉强，静脉弱。舒张冠脉（输送、侧枝、阻力血管）舒张冠脉（输送、侧枝、阻力血管）改善心改善心肌供血，治疗各型心绞痛。肌供血治疗各型心绞痛。舒张外周血管舒张外周血管治疗高血压、外周血管痉挛病治疗高血压、外周血管痉挛病（硝本地平等）（硝本地平等）舒张脑血管舒张脑血管治疗缺血性脑病（尼莫地平、桂治疗缺血性脑病（尼莫地平、桂利嗪）利嗪）（2）松弛支气管较明显松弛支气管较明显，对胃肠、输尿管、子宫差，对胃肠、输尿管、子宫差3抗动脉粥样硬化抗动脉粥样硬化(1)Ca+内流内流，减轻钙超载所致动脉壁损，减轻钙超载所致动脉壁损伤伤(2)抑制平滑肌细胞的原癌基因（抑制平滑肌细胞的原癌基因（c-fos）异常表达；抑制动脉基质蛋白合成，使血管异常表达；抑制动脉基质蛋白合成，使血管顺应性顺应性。(3)抑制抑制HMG-CoA（3-羟基羟基3-甲基戊二酰辅甲基戊二酰辅酶酶A）还原酶基因的表达；抑制脂质过氧化，）还原酶基因的表达；抑制脂质过氧化，保护内皮细胞。保护内皮细胞。(4)抑制血管增强生长因子依赖性低密度脂抑制血管增强生长因子依赖性低密度脂蛋白蛋白(LDL)受体基因的转录等，增强受体基因的转录等，增强LDL受受体基因转录和表达，从而降低胆固醇。体基因转录和表达，从而降低胆固醇。动脉粥样硬化动脉粥样硬化4.对红细胞、血小板作用对红细胞、血小板作用二类细胞膜上存在受体、电压调空钙转运系统。二类细胞膜上存在受体、电压调空钙转运系统。（1）红细胞：）红细胞：Ca+,膜脆性膜脆性,易破坏而溶血；易破坏而溶血；（2）血小板：）血小板：Ca+,激活血小板集聚。抑制血小激活血小板集聚。抑制血小板聚集板聚集 钙通道阻滞药阻滞外钙通道阻滞药阻滞外Ca+内流，改善血液流变内流，改善血液流变学，降低循环阻力，并能改善组织血液供应，长期学，降低循环阻力，并能改善组织血液供应，长期应用可阻止冠脉损伤的发展。应用可阻止冠脉损伤的发展。5.对肾功能的影响对肾功能的影响舒张血管降低血压同时，肾血流量舒张血管降低血压同时，肾血流量,尚有排钠尚有排钠利尿作用利尿作用。三种钙拮抗药对心血管作用的比较三种钙拮抗药对心血管作用的比较 硝本地平硝本地平维拉帕米维拉帕米地尔硫卓地尔硫卓冠脉张力冠脉张力-冠脉流量冠脉流量+扩外周血管扩外周血管+心率心率0，+-心收缩力心收缩力0，+0，-0，-房室结传导房室结传导0-房室结房室结ERP0-+增加增加-减少减少0无影响无影响【临床应用】【临床应用】1高血压高血压：各期高血压，常用硝本地：各期高血压，常用硝本地平其他药也有效。平其他药也有效。2心绞痛心绞痛（1）稳定型：维拉帕米、地尔硫卓、硝）稳定型：维拉帕米、地尔硫卓、硝本地平均有效。发作次数本地平均有效。发作次数硝酸甘油用量硝酸甘油用量运动耐量运动耐量，改善心电图。，改善心电图。（2）不稳定型：维拉帕米、地尔硫卓，）不稳定型：维拉帕米、地尔硫卓，硝本地平（不单用）硝本地平（不单用）+阻断药。阻断药。（3）变异型：扩血管强，三药均有效，）变异型：扩血管强，三药均有效，常首选硝本地平。常首选硝本地平。3.心律失常心律失常：用维拉帕米、地尔硫卓，：用维拉帕米、地尔硫卓，不用硝本地平不用硝本地平（心率（心率）。）。室上性心动过速室上性心动过速疗效好疗效好房颤、房扑房颤、房扑有效（少数转窦性心有效（少数转窦性心律）律）4.脑血管疾病脑血管疾病：尼莫地平、氟桂嗪治：尼莫地平、氟桂嗪治疗脑疗脑缺血性疾病。缺血性疾病。5.其他：还治疗其他：还治疗雷诺病、支气管哮喘、雷诺病、支气管哮喘、动脉粥样硬化动脉粥样硬化等。等。不良反应不良反应（1）外周水肿：非水钠潴留，系毛）外周水肿：非水钠潴留，系毛细血管血流不均，硝本地平细血管血流不均，硝本地平维拉帕维拉帕米米地尔硫卓地尔硫卓（2）扩血管：头痛、心悸等；孕妇）扩血管：头痛、心悸等；孕妇禁用。禁用。（3）窦性心动过缓、传导阻滞、严）窦性心动过缓、传导阻滞、严重心衰重心衰禁用维拉帕米、地尔硫卓。禁用维拉帕米、地尔硫卓。硝本地平禁用低血压。硝本地平禁用低血压。四、四、常用药物：常用药物：硝本地平硝本地平1.扩血管强：扩血管强：扩外周血管扩外周血管治高血压、雷诺病。治高血压、雷诺病。舒张冠脉舒张冠脉变异、稳定型心绞痛。变异、稳定型心绞痛。不稳定型不稳定型和用和用阻断药。阻断药。2.抑制心脏弱：抑制心脏弱：心率心率，无抗心律失常应用。，无抗心律失常应用。3.抗血小板集聚、抑制平滑肌增生，有抗血小板集聚、抑制平滑肌增生，有利于治疗心血管疾病。利于治疗心血管疾病。维拉帕米、地尔硫卓维拉帕米、地尔硫卓 1.抑制心脏明显：负性频率、肌力、传导抑制心脏明显：负性频率、肌力、传导治疗室上性心律失常。治疗室上性心律失常。2.舒张冠脉舒张冠脉治疗各型心绞痛。治疗各型心绞痛。舒张外周血管舒张外周血管治疗高血压。治疗高血压。氨氯地平氨氯地平:属第二代而二氢吡啶类属第二代而二氢吡啶类特点特点:1.口服吸收好，长效（口服吸收好，长效（t1/236h，1次次/d），），降降压波动小。压波动小。2.明显增加冠脉微血管明显增加冠脉微血管ON量，心肌耗氧量，心肌耗氧，逆转心肌肥厚等。逆转心肌肥厚等。应用：应用：高血压、各型心绞痛、慢性心衰高血压、各型心绞痛、慢性心衰。尼莫地平尼莫地平扩脑血管强：降压不明显时即扩扩脑血管强：降压不明显时即扩脑血管（强效）脑血管（强效），还保护脑细胞，还保护脑细胞，治疗治疗脑血管功能障碍。脑血管功能障碍。