免疫调节-NXPowerLite.pptx

第十七章第十七章 免疫调节免疫调节了解部分INTRODUCTION1、概念、概念免疫调节（免疫调节（immune regulationimmune regulation）：）：是指在免是指在免疫应答过程中，各种免疫细胞与免疫分子相互疫应答过程中，各种免疫细胞与免疫分子相互促进和抑制，形成正负作用的网络结构，在遗促进和抑制，形成正负作用的网络结构，在遗传基因的控制下，与神经内分泌系统一起调控传基因的控制下，与神经内分泌系统一起调控免疫系统对抗原的识别和应答，从而维持内环免疫系统对抗原的识别和应答，从而维持内环境的稳定。境的稳定。INTRODUCTION免疫调节系统的组成：包括免疫调节系统的组成：包括正负正负反馈两个方面，是由多个反馈两个方面，是由多个因素参与的复杂的免疫生物学过程。涉及到因素参与的复杂的免疫生物学过程。涉及到分子、细胞、分子、细胞、免疫系统内及免疫系统外整体等不同水平免疫系统内及免疫系统外整体等不同水平。调节异常：任何一个调节环节的失误，均可能引起全身或调节异常：任何一个调节环节的失误，均可能引起全身或局部局部IRIR的异常，最终可能导致各种免疫性疾病的发生。的异常，最终可能导致各种免疫性疾病的发生。2 2、免疫调节的层次、免疫调节的层次基因水平：基因水平：如如MHCMHC参与对参与对T T细胞发育、细胞发育、T T细胞识别抗原及细胞识别抗原及B B 细胞对细胞对TDTD抗原应答的调节；抗原应答的调节；分子水平：分子水平：抗原、抗体、抗原抗体复合物、补体和免疫抗原、抗体、抗原抗体复合物、补体和免疫 细胞激活或抑制性受体等的免疫调节；细胞激活或抑制性受体等的免疫调节；细胞水平：细胞水平：APCAPC、T T细胞亚群、细胞亚群、B B细胞、细胞、NKNK、细胞凋亡等细胞凋亡等 的调节；的调节；独特型网络的调节；独特型网络的调节；整体水平：整体水平：神经神经-内分泌内分泌-免疫网络的调节；免疫网络的调节；群体水平：群体水平：MHCMHC多态性、多态性、BCR/TCRBCR/TCR库的多样性对群体水库的多样性对群体水 平的免疫调节。平的免疫调节。3 3、免疫调节的意义、免疫调节的意义1)1)当某一特定抗原进入机体时，机体通过各种正负免当某一特定抗原进入机体时，机体通过各种正负免疫调节机制控制免疫应答的强度和时限，以清除病疫调节机制控制免疫应答的强度和时限，以清除病原体，维持自身耐受；原体，维持自身耐受；2)2)当针对特定抗原的应答不再需要时，机体通过多种当针对特定抗原的应答不再需要时，机体通过多种调控机制使免疫系统恢复到静止状态，使机体自身调控机制使免疫系统恢复到静止状态，使机体自身保持自身平衡与稳定。保持自身平衡与稳定。3)3)免疫应答过强会导致自身免疫病、超敏反应，过弱免疫应答过强会导致自身免疫病、超敏反应，过弱会发生免疫缺陷，导致持续感染和肿瘤等疾病的发会发生免疫缺陷，导致持续感染和肿瘤等疾病的发生。生。调节分类调节分类:根据参与调节因素的性质不同根据参与调节因素的性质不同 内调节：免疫系统内：基因、分子、细胞水平内调节：免疫系统内：基因、分子、细胞水平 外调节：神经外调节：神经-内分泌内分泌-免疫调节网络免疫调节网络 群体水平调节群体水平调节 INTRODUCTION第一节 分子水平的免疫调节一、一、PTK PTK 参与的激活信号转导和参与的激活信号转导和PTP PTP 的负反馈调节的负反馈调节（一）免疫细胞激活信号转导中的两种对立成分（一）免疫细胞激活信号转导中的两种对立成分免疫细胞受体参与的调节作用通过信号转导实现免疫细胞受体参与的调节作用通过信号转导实现信号转导涉及蛋白质磷酸化和脱磷酸化信号转导涉及蛋白质磷酸化和脱磷酸化磷酸化和脱磷酸化：一个可以相互转化的过程。磷酸化和脱磷酸化：一个可以相互转化的过程。分别由分别由PTKPTK和和PTPPTP促成：细胞激活中的一组对立成分促成：细胞激活中的一组对立成分ITAM-ITIMITAM-ITIM：分别招募：分别招募PTKPTK或或PTPPTP 从已激活的Src获磷酸根ITAM Yp与SH2结合把各种带有SH2结构域的分子招募到胞浆内侧（包括PTK的ZAP-70/Syk，PTP）第一节 分子水平的免疫调节 磷酸化磷酸化 脱磷酸化脱磷酸化（PTK or连接蛋白）肽链上酪连接蛋白）肽链上酪氨酸残基从氨酸残基从ATP得到一个磷酸根得到一个磷酸根将磷酸化酪氨酸分子上的磷酸将磷酸化酪氨酸分子上的磷酸根去除根去除 所需所需蛋白激酶蛋白激酶蛋白酪氨酸激酶（蛋白酪氨酸激酶（PTK）（T：ZAP-70；B：Syk）蛋白酪氨酸磷酸酶（蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）PTP作用与已发生磷酸化的信号分子作用与已发生磷酸化的信号分子所作用的所作用的 结构结构 ITAM ITIM 结果结果 正调节正调节（活化信号转导的级联反应）（活化信号转导的级联反应）（激活信号转导的启始阶段和上游阶（激活信号转导的启始阶段和上游阶段）段）负调节负调节 （终止信号传导）（终止信号传导）蛋白质磷酸化和脱磷酸化过程蛋白质磷酸化和脱磷酸化过程 第一节 分子水平的免疫调节一、一、PTK PTK 参与的激活信号转导和参与的激活信号转导和PTP PTP 的负反馈调节的负反馈调节（二）免疫细胞存在两类功能相反的受体（二）免疫细胞存在两类功能相反的受体1 1、激活性受体、激活性受体胞内段通常携带胞内段通常携带ITAMITAM 免疫受体酪氨酸活化基序免疫受体酪氨酸活化基序 （immunoreceptor tyrosine-based activation motifimmunoreceptor tyrosine-based activation motif，ITAMITAM）基本结构：基本结构：Y x x L/VY x x L/V该基序是酪氨酸磷酸化的部位该基序是酪氨酸磷酸化的部位也是与酪氨酸激酶和磷酸酪氨酸结合部位也是与酪氨酸激酶和磷酸酪氨酸结合部位 Y Y发生磷酸化后，招募游离的含发生磷酸化后，招募游离的含SH2SH2结构域的结构域的PTKPTK或连接蛋白或连接蛋白 第一节 分子水平的免疫调节一、一、PTK PTK 参与的激活信号转导和参与的激活信号转导和PTP PTP 的负反馈调节的负反馈调节（二）免疫细胞存在两类功能相反的受体（二）免疫细胞存在两类功能相反的受体2 2、抑制性受体、抑制性受体胞内段携带胞内段携带ITIM ITIM 免疫受体酪氨酸抑制基序（免疫受体酪氨酸抑制基序（immunoreceptor tyrosine-based immunoreceptor tyrosine-based Inhibitory motif Inhibitory motif，ITIMITIM）基本结构基本结构 I/V x Y xx L I/V x Y xx L 疏水性氨基酸对带有疏水性氨基酸对带有SH2SH2结构域的结构域的PTPPTP对对ITIMITIM中的中的YpYp进行识别是必需的。进行识别是必需的。结果结果PTPPTP被招募并进一步活化，有被招募并进一步活化，有PTKPTK参与的激活信号转导通路被截断。参与的激活信号转导通路被截断。第一节 分子水平的免疫调节一、PTK PTK 参与的激活信号转导和参与的激活信号转导和PTP PTP 的负反馈调节的负反馈调节免疫细胞激活信号转导中的两种对立成分免疫细胞激活信号转导中的两种对立成分v蛋白质的磷酸化和去磷酸化蛋白质的磷酸化和去磷酸化vPTKPTK和和PTPPTPvI T A MI T A MI T I MI T I M免疫细胞存在两类功能相反的受体免疫细胞存在两类功能相反的受体v激活性受体和抑制性受体激活性受体和抑制性受体 激活性受体激活性受体带有带有ITAMITAM招募招募PTKPTK启动激活信号的转导启动激活信号的转导 抑制性受体抑制性受体带有带有ITIMITIM招募招募PTPPTP抑制激活信号的转导抑制激活信号的转导抑制性受体发挥负性调节作用，需要和激活性受体同时被交联抑制性受体发挥负性调节作用，需要和激活性受体同时被交联 抑制性受体中招募抑制性受体中招募PTPPTP的的ITIMITIM必须先要发生磷酸化。必须先要发生磷酸化。第一节 分子水平的免疫调节二、各种免疫细胞的抑制性受体（一）T细胞表面的CTLA-4 T T细胞活化协同刺激受体细胞活化协同刺激受体CD28CD28CTLA-4CTLA-4胞内基序胞内基序 ITAMITAM ITIMITIM配体配体B7B7B7B7信号信号激活信号激活信号2 2抑制信号抑制信号CTLA-4：活化活化2424小时后表达；小时后表达；严格针对已激活的严格针对已激活的T T细胞；细胞；反馈性下调已经出现的高强度特异性免疫应答。反馈性下调已经出现的高强度特异性免疫应答。CTLA-4-CTLA-4-融合蛋白融合蛋白,anti-CD28,anti-CD28抑制特异性抑制特异性T T活性；活性；第一节第一节 分子水平的免疫调节分子水平的免疫调节第一节 分子水平的免疫调节二、各种免疫细胞的抑制性受体（二）B细胞表面的FcR-BFcR-BFcR-B的的链胞内段带有链胞内段带有ITIM ITIM 反馈性抑制需要反馈性抑制需要BCRBCR与与FcR-BFcR-B交联；交联；交联可由抗抗体、抗原交联可由抗抗体、抗原-抗体复合物介导抗体复合物介导抑制性受体发挥作用相对滞后抑制性受体发挥作用相对滞后传递抑制信号：传递抑制信号：B B分化受遏制，特异性分化受遏制，特异性HIHI强度迅速下降。强度迅速下降。抗体产生的负反馈调节机制缺陷，可能参与抗体产生的负反馈调节机制缺陷，可能参与AIDAID发病机制。发病机制。特异性抗体水平过高使动物产生该类抗体的能力迅速下调的机制特异性抗体水平过高使动物产生该类抗体的能力迅速下调的机制讲述第一节 分子水平的免疫调节二、各种免疫细胞的抑制性受体（三）杀伤细胞表面的KIR（抑制性受体抑制性受体）和CD94/NKG2ANKNK细胞和某些细胞和某些CD8CD8+CTL CTL有二类抑制性受体有二类抑制性受体胞内段带有胞内段带有ITIMITIM的，一旦被激活，由杀伤性受体（激活性）转的，一旦被激活，由杀伤性受体（激活性）转导的信号失效。导的信号失效。表表17-1 17-1 免疫细胞的激活性受体和抑制性受体免疫细胞的激活性受体和抑制性受体免疫细胞免疫细胞激活性受体激活性受体抑制性受体抑制性受体 B细胞细胞 BCR FcRII-B，CD22，CD72 T细胞细胞 TCR，CD28 CTLA-4，PD-1，KIR*NK 细胞细胞 CD16，NCR KIR，CD94/NKG2A 肥大细胞肥大细胞 Fc RI FcRII-B，gp49B1 T细胞细胞 V9V2TCR CD94/NKG2A*仅表达于某些仅表达于某些CD8+CTL第二节 细胞水平的免疫调节一、发挥调节作用的一、发挥调节作用的T T细胞：细胞：（一）自然调节（一）自然调节T T细胞细胞表型：表型：CD4+CD25+foxp3+TCD4+CD25+foxp3+T特点：胸腺中天然存在；特点：胸腺中天然存在；组成高表达组成高表达IL-2RIL-2R链（链（CD25CD25）；）；功能：阻遏自身免疫性功能：阻遏自身免疫性CD4+CD25-TCD4+CD25-T细胞增殖细胞增殖作用特点：激活需双信号作用特点：激活需双信号 行使抑制功能行使抑制功能依赖细胞间接触：依赖细胞间接触：T-TT-T、T-APCT-APC，无，无 需需CKCK（二）适应性调节（二）适应性调节T T细胞细胞来源：外周由抗原诱导产生；来源：外周由抗原诱导产生；自然调节性自然调节性T T细胞分化而来；细胞分化而来；来自其他初始来自其他初始T T细胞细胞特点：激活不依赖特点：激活不依赖CD28CD28提供的共刺激；提供的共刺激；是否表达是否表达CD25CD25不定；不定；发挥功能须有特定的发挥功能须有特定的CKCK参与。参与。(二二)适应性调节适应性调节T T细胞细胞 特特 点点 自然调节自然调节T T细胞细胞 适应性调节适应性调节T T细胞细胞诱导部位诱导部位胸腺胸腺外周外周对对CD28-B7CD28-B7的依赖性的依赖性对对IL-2IL-2的依赖性的依赖性CD25CD25表达表达抗原特异性抗原特异性自身抗原（胸腺中）自身抗原（胸腺中）组织特异性抗原和外来抗原组织特异性抗原和外来抗原发挥效应作用的机制发挥效应作用的机制细胞接触，不依赖细胞因子细胞接触，不依赖细胞因子细胞接触，依赖于细胞因子细胞接触，依赖于细胞因子功能功能抑制自身反应性抑制自身反应性T T细胞介导的细胞介导的局部应答局部应答抑制自身反应性炎症反应、抑制自身反应性炎症反应、阻遏并愿意和移植物引起的阻遏并愿意和移植物引起的病理性应答病理性应答举例举例CD4+CD25+TCD4+CD25+T、NKTNKT、T TTh1Th1、Th2Th2、Tr1Tr1、Th3Th3、CD8+TCD8+T自然调节自然调节T细胞和适应性调节细胞和适应性调节T细胞的比较细胞的比较讲述第二节 细胞水平的免疫调节一、发挥调节作用的T细胞(二二)适应性调节适应性调节T T细胞细胞1.Th11.Th1、Th2Th2互为抑制细胞互为抑制细胞Th1Th1、Th2Th2通过释放的通过释放的CKCK发挥抑制作用发挥抑制作用Th1Th1、TH2TH2类型逆转及其临床意义类型逆转及其临床意义Th0Th0Th2Th1IFN-，IL-2IL-4，IL-10IL-12IL-4NK1.1+TDC、M Th1Th1/Th2/Th2及分泌的及分泌的CKsCKs在功能上的拮抗在功能上的拮抗第二节 细胞水平的免疫调节一、发挥调节作用的T细胞(二)适应性调节适应性调节T T细胞细胞 2 2、Tr1Tr1和和Th3Th3特点：更具普遍意义的适应性调节特点：更具普遍意义的适应性调节T T细胞细胞 IL-10IL-10（Tr1Tr1）、）、TGF-TGF-（Th3Th3）两者均下调免疫应答；两者均下调免疫应答；Th3Th3在口服耐受和粘膜免疫中发挥作用；在口服耐受和粘膜免疫中发挥作用；Tr1Tr1可调控炎症性自身免疫反应和诱导移植耐受可调控炎症性自身免疫反应和诱导移植耐受第二节 细胞水平的免疫调节二、独特型网络和免疫调节二、独特型网络和免疫调节独特型独特型（idiotype，Id）：每一种特异性每一种特异性Ig Ig 分子，其分子，其CDRCDR区氨基酸序列不同区氨基酸序列不同 而显示的不同的免疫原性。而显示的不同的免疫原性。独特型分布：独特型分布：IgIg、TCRTCR、BCRBCR重点p30p171第二节 细胞水平的免疫调节二、独特型网络和免疫调节二、独特型网络和免疫调节（一）抗独特型抗体和独特型网络抗独特型抗体和独特型网络抗独特型抗体（抗独特型抗体（Ab2Ab2）识别识别Ig VIg V区骨架部位：区骨架部位：Ab2Ab2 识别识别Ig VIg V区抗原结合部位：区抗原结合部位：Ab2Ab2（抗原内影像）（抗原内影像）独特型网络独特型网络应用独特型网络进行免疫干预：应用独特型网络进行免疫干预：抗感染免疫，特别适用于对付那些不宜直接对人体进行接抗感染免疫，特别适用于对付那些不宜直接对人体进行接种的病原体种的病原体防治自身免疫病防治自身免疫病Jerne的独特型网络学说任何淋巴细胞的抗原受体上都存在着独特型，它们可以被机体内另一些淋巴细胞识别而刺激产生抗独特型抗体和致敏淋巴细胞。1、独特型-抗独特型相互识别，相互调节，在免疫系统内部构成网络，发挥重要的调节作用。2、抗原进入机体前，体内已存在Ab2、Ab3，但其数量未达到能引起连锁反应的阈值，故独特型网络保持相互平衡；3、当机体接受抗原刺激后，针对该抗原的特异性淋巴细胞克隆增殖，产生大量的抗体(Ab1)和具有独特型抗原受体的淋巴细胞克隆，二者有作为抗原诱导AId的产生。4、AId中的Ab2a可抑制Ab1的分泌并调节抗原特异性淋巴细胞克隆应答，Ab2b作为内影像，可模拟抗原，增强、放大抗原的免疫应答。第二节 细胞水平的免疫调节三、凋亡对免疫应答的负反馈调节三、凋亡对免疫应答的负反馈调节（一）活化诱导的细胞死亡和特异性免疫应答活化诱导的细胞死亡和特异性免疫应答细胞凋亡（细胞凋亡（apoptosisapoptosis）是一种由基因控制的细胞自是一种由基因控制的细胞自主性死亡方式，也就是细胞接受某种信号或受到某些因主性死亡方式，也就是细胞接受某种信号或受到某些因素刺激后，产生的一种主动的由一些凋亡相关基因相互素刺激后，产生的一种主动的由一些凋亡相关基因相互作用的细胞死亡过程（又称为自杀），它是一种生理性作用的细胞死亡过程（又称为自杀），它是一种生理性死亡。死亡。特点：细胞体积变小，胞膜泡化，特点：细胞体积变小，胞膜泡化，DNADNA片段化，染色片段化，染色质浓缩，凋亡小体形成。凋亡细胞膜完整。质浓缩，凋亡小体形成。凋亡细胞膜完整。第二节 细胞水平的免疫调节三、凋亡对免疫应答的负反馈调节三、凋亡对免疫应答的负反馈调节（一）活化诱导的细胞死亡和特异免疫应答（一）活化诱导的细胞死亡和特异免疫应答 1 1、Fas/FasLFas/FasL Fas Fas（CD95/Apo-1CD95/Apo-1）又称死亡受体；）又称死亡受体；结构特点：属结构特点：属TNFRTNFR家族，其胞内区有一个保守区域，称为家族，其胞内区有一个保守区域，称为死亡结构域（死亡结构域（death domaindeath domain，DDDD）。）。表达：普遍表达，尤其是免疫细胞表面，如淋巴细胞。表达：普遍表达，尤其是免疫细胞表面，如淋巴细胞。FasLFasL（死亡分子）表达于活化的（死亡分子）表达于活化的T T（特别是（特别是CTLCTL）和）和NKNK Fas-FasL Fas-FasL结合：以三聚体形式，导致结合：以三聚体形式，导致Fas+Fas+细胞发生凋亡细胞发生凋亡第二节 细胞水平的免疫调节三、凋亡对免疫应答的负反馈调节三、凋亡对免疫应答的负反馈调节（一）活化诱导的细胞死亡和特异免疫应答活化诱导的细胞死亡和特异免疫应答 2、半胱天冬蛋白酶和细胞凋亡半胱天冬蛋白酶和细胞凋亡 半胱天冬蛋白酶（半胱天冬蛋白酶（CaspaseCaspase）作用特点：具有专一性。切断天冬氨酸与另一氨基酸残作用特点：具有专一性。切断天冬氨酸与另一氨基酸残基的连接。基的连接。CaspaseCaspase级联反应：级联反应：CaspaseCaspase通常以酶原形式存在。在接通常以酶原形式存在。在接受了受了FADDFADD转导的凋亡信号后，形成活化的转导的凋亡信号后，形成活化的CaspaseCaspase，而激，而激活的活的CaspaseCaspase又可作用于其自身和其他又可作用于其自身和其他CaspaseCaspase酶原，由酶原，由此形成信号转导级联反应。此形成信号转导级联反应。CaspaseCaspase家族：目前已发现家族：目前已发现1313种种CaspaseCaspase。功能上分为两。功能上分为两类类 Caspase 2Caspase 2、8 8、9 9、10 10 启动酶启动酶 Caspase 3Caspase 3、6 6、7 7、效应酶效应酶一、神经一、神经-内分泌内分泌-免疫网络的调节免疫网络的调节 整体水平的免疫调节整体水平的免疫调节 着重于免疫应答的非特异性方面。神经递质/内分泌激素、受体、以及各种免疫细胞及免疫分子之间可以构成调节性网络。第三节第三节 整体和群体水平的免疫调节整体和群体水平的免疫调节免疫细胞产生的神经内分泌肽免疫细胞产生的神经内分泌肽免疫细胞产生的神经内分泌肽免疫细胞产生的神经内分泌肽名称名称产生细胞产生细胞名称名称产生细胞产生细胞促肾上腺皮质激素促肾上腺皮质激素（ACTHACTH）淋巴细胞和巨噬细胞淋巴细胞和巨噬细胞生长抑制素生长抑制素单核细胞、肥大细胞、单核细胞、肥大细胞、多形核白细胞多形核白细胞内啡肽内啡肽淋巴细胞、巨噬细胞淋巴细胞、巨噬细胞脑啡肽脑啡肽辅助性辅助性T T细胞细胞生长激素生长激素淋巴细胞淋巴细胞精氨酸升压素（精氨酸升压素（AVPAVP）胸腺上皮细胞胸腺上皮细胞生乳素生乳素淋巴细胞淋巴细胞催产素催产素胸腺上皮细胞胸腺上皮细胞绒毛膜促性腺素绒毛膜促性腺素T T 细胞细胞神经垂体激素运载蛋白神经垂体激素运载蛋白血管活性肠肽血管活性肠肽（VIPVIP）单核细胞、肥大细胞、单核细胞、肥大细胞、多形核白细胞多形核白细胞TSHTSH胸腺上皮细胞、胸腺上皮细胞、T T 细细胞胞MHC多态性和自然选择举例：多态性和自然选择举例：HLA-B53在抗疟疾流行中的作用在抗疟疾流行中的作用带带B53的黑人较不易患疟疾，有保护的黑人较不易患疟疾，有保护作用。作用。白人和黄种人白人和黄种人 中非洲人群中非洲人群 中非洲疟疾患者中非洲疟疾患者B53频率频率 1%2840%17%在进化过程中，各人种均有相似的机会因变异出现新的的等位基因，在进化过程中，各人种均有相似的机会因变异出现新的的等位基因，经过自然选择固定下来。经过自然选择固定下来。上调群体抗病的免疫能力。上调群体抗病的免疫能力。在长期的自然选择工程中，造就了在长期的自然选择工程中，造就了HLA的多态性。的多态性。第三节第三节 整体和群体水平的免疫调节整体和群体水平的免疫调节五、整体和群体水平的免疫调节神经-内分泌-免疫的网络调节免疫细胞上的神经递质，神经肽，激素受体细胞因子对神经内分泌系统的调节群体水平MHC多态性