芦氟沙星.pptx

一、芦氟沙星的简介一、芦氟沙星的简介芦氟沙星芦氟沙星是第三代长效喹诺酮类抗菌药，敏感细菌引起的下呼是第三代长效喹诺酮类抗菌药，敏感细菌引起的下呼吸道及泌尿道感染。已在许多国家和地区上市。吸道及泌尿道感染。已在许多国家和地区上市。芦氟沙星芦氟沙星-物理性质物理性质药用芦氟沙星是其盐酸盐，即盐酸芦氟沙星。盐酸芦氟沙星为类白色至淡黄色结晶性粉末；无臭。味微苦；熔点为300301；在氢氧化钠溶液中易溶，在水或乙醇中微溶。芦氟沙星芦氟沙星-动力学动力学吸收很好，并能很快在血浆及组织内达到很高的浓度，在口服400mg后，于3-4小时达到约4g/ml的血药峰值，72小时内在肺泡液及肺泡的巨噬细胞内，本药的浓度可达血浆浓度的2-20倍，此外在体液及分泌液中，本药的浓度也很高。本药的肾清除率为20mg/ml。芦氟沙星芦氟沙星-药理作用药理作用芦氟沙星是新一代长半衰期、广谱的氟喹诺酮药物，杀菌机制为抑制细菌的螺旋，该酶是细菌DNA脱螺旋时所必需的。抑制的结果造成DNA在脱螺旋状态下的积聚，导致细菌无法生存。本药对革兰氏阳性和革兰氏阴性菌，特别是引起尿道及呼吸道感染的病菌具有很强的抗菌作用。芦氟沙星芦氟沙星-适用症状适用症状芦氟沙星适用于肺炎、急慢性支气管炎、急性扁桃体炎、急性咽炎、急性膀胱炎、急慢性肾盂肾炎、前列腺炎、急性菌痢、感染性腹泻等。常见的不良反应有胃肠道反应，如消化不良、恶性等；神经系统反应，包括神经过敏、头痛、头晕、失眠、震颤及疲劳，可引起过敏反应，影响机体的反应机敏性。芦氟沙星的合成芦氟沙星的合成一，先引入哌嗪基，然后形成喹诺酮酸环和噻嗪环一，先引入哌嗪基，然后形成喹诺酮酸环和噻嗪环二，先合成苯并噻嗪环，再合成喹诺酮酸环，然后引入哌嗪二，先合成苯并噻嗪环，再合成喹诺酮酸环，然后引入哌嗪基或形成哌嗪环基或形成哌嗪环我国工业多用此方案我国工业多用此方案卤代苯并噻嗪的合成卤代苯并噻嗪的合成2 2、以、以2,3,4-2,3,4-三氯硝基苯为原料三氯硝基苯为原料路线路线1 1：评价：反应条件温和，副产物较评价：反应条件温和，副产物较少，总收率可达少，总收率可达54%54%以上，适合以上，适合于工业化生产。于工业化生产。路线路线2 2：评价：此工艺的总收率为评价：此工艺的总收率为35.9%35.9%，且原料成本较高，不适合于工业化生产。，且原料成本较高，不适合于工业化生产。3 3、以、以2,3,4-2,3,4-三氟硝基苯为原料三氟硝基苯为原料此工艺条件温和，收率较高，主要原料此工艺条件温和，收率较高，主要原料2,3,4-2,3,4-三氟硝基苯三氟硝基苯国内国内也已大量生产，因此，国内一般采用此法进行生产。也已大量生产，因此，国内一般采用此法进行生产。（二）芦氟沙星的合成（二）芦氟沙星的合成PClPCl3 3脱氧不彻底，终产物中约含脱氧不彻底，终产物中约含1%-2%1%-2%的亚砜无法除尽，的亚砜无法除尽，此工艺的总收率约此工艺的总收率约21.9%21.9%改进的路线：以改进的路线：以2,3,4-2,3,4-三氟硝基苯为原料。三氟硝基苯为原料。甲哌化反应在温和条件下进行，几乎不存在甲哌化反应在温和条件下进行，几乎不存在C C9 9异构体，所得成品含量达到异构体，所得成品含量达到98.5%98.5%以上。总收率在以上。总收率在32.5%32.5%，是一条适合工业化生产的工艺路线。，是一条适合工业化生产的工艺路线。结论：结论：主要原辅材料的生产工艺原理及其过程主要原辅材料的生产工艺原理及其过程一、一、2,3,4-2,3,4-三氟硝基苯的制备三氟硝基苯的制备1 1、2,6-2,6-二氯氟苯的制备二氯氟苯的制备（2 2）工艺过程及流程）工艺过程及流程（3 3）反应条件注意）反应条件注意 要严格控制重氮化反应的温度。重氮盐步稳要严格控制重氮化反应的温度。重氮盐步稳定，温度稍高就发生分解。定，温度稍高就发生分解。2,6-2,6-二氯苯重氮硼酸盐的热分解要在无水条件下进二氯苯重氮硼酸盐的热分解要在无水条件下进 行，否者会分解为酚类和酯状物。行，否者会分解为酚类和酯状物。2,6-2,6-二氯苯重氮硼酸盐二氯苯重氮硼酸盐的热分解反应加热速度不能太的热分解反应加热速度不能太 快，此反应为放热反应，因此反应初期的加热速度不能太快，此反应为放热反应，因此反应初期的加热速度不能太快，当分解反应开始时，应停止加热或减少供热量，使分快，当分解反应开始时，应停止加热或减少供热量，使分解反应能够平稳进行下去。解反应能够平稳进行下去。2 2、2,3,4-2,3,4-三氟硝基苯的制备三氟硝基苯的制备（2 2）工艺流程及过程）工艺流程及过程（3 3）反应条件注意）反应条件注意 硝化反应的温度控制在硝化反应的温度控制在9090，硝化反应为苯环上的亲电取，硝化反应为苯环上的亲电取代反应，由于苯环存在代反应，由于苯环存在F,ClF,Cl等强吸电子集团，使苯环上的电等强吸电子集团，使苯环上的电子密度下降，从而增加了硝化反应的难度，因此反应温度较子密度下降，从而增加了硝化反应的难度，因此反应温度较高，一般地，硝化反应温度可控制在高，一般地，硝化反应温度可控制在9090左右，温度太高将左右，温度太高将导致二硝化物增加。导致二硝化物增加。氟化反应需在无水条件下进行，因为在水和高温条件下，氟化反应需在无水条件下进行，因为在水和高温条件下，2,4-2,4-二二-3-3-氟硝基苯可溶于水，并形成二苯醚衍生物等副产物氟硝基苯可溶于水，并形成二苯醚衍生物等副产物乙氧亚甲基丙二酸二乙酯（乙氧亚甲基丙二酸二乙酯（EMMEEMME）的制备）的制备一、原甲酸三的制一、原甲酸三的制备备二、丙二酸二乙酯的制备二、丙二酸二乙酯的制备芦氟沙星的生产芦氟沙星的生产一、一、3,4-3,4-二氟二氟-2-2-（2-2-羟乙基）巯基硝基苯的制备羟乙基）巯基硝基苯的制备1 1、工艺原理、工艺原理二、二、3,4-3,4-二氟二氟-2-2-（2-2-羟乙基）巯基苯胺的制备羟乙基）巯基苯胺的制备1 1、工艺原理、工艺原理90%以上以上用铁粉和氯化铵还原时，反应用铁粉和氯化铵还原时，反应2h即可完成。即可完成。三、三、7,8-7,8-二氟二氟-2,3-2,3-二氢二氢-1,4-1,4-苯并噻嗪的制备苯并噻嗪的制备四、四、9,10-9,10-二氢二氢-7-7-氧代氧代-2,3-2,3-二氢二氢-7H-7H-吡啶并吡啶并1,21,2，3-de-1,4-3-de-1,4-苯并噻苯并噻嗪嗪-6-6-羧酸乙酯的制备羧酸乙酯的制备类似于迈克尔加成类似于迈克尔加成反应机理反应机理生产生产7 7，8-8-二氟二氟-2,3-2,3-二氢二氢-1,4-1,4-苯并噻嗪苯并噻嗪简单流程图简单流程图生产生产7 7，8-8-二氟二氟-2,3-2,3-二氢二氢-1,4-1,4-苯并噻嗪苯并噻嗪详细详细流程图流程图反应过程反应过程将7,8-二氟-2,3-二氢-1,4-苯并噻嗪和乙氧亚甲基丙二酸二乙酯（EMME）加入反应釜，启动搅拌器，升温至140，反应2.5h后，在加入环合剂多聚磷酸（PPA），升温至160，继续反应1.5h后降温至120.加入适量水，保持100继续反应1.5h后降温至40.过滤，用适量水洗涤固体，所得固体用DMF重结晶，得白色针状晶体，即为9,10-二氢-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并1,2，3-de-1,4-苯并噻嗪-6-羧酸乙酯的制备反应必须在无水条件下进行，EMME遇水易分解。将7,8-二氟-2,3-二氢-1,4-苯并噻嗪基亚甲基丙二酸二乙酯的脱醇环合机理是苯环上的亲电取代反应，该反应难易程度与芳环上的电子密度有关。由于苯环上的两个氟原子是强吸电子基，降低了苯环上的电子云密度，使反应较难发生。因此环合反应必须在较高温度下进行。五、五、9,10-9,10-二氢二氢-7-7-氧代氧代-2,3-2,3-二氢二氢-7H-7H-吡啶并吡啶并1,21,2，3-de-1,4-3-de-1,4-苯并噻苯并噻嗪嗪-6-6-羧酸氟硼酸酯羧酸氟硼酸酯的制备的制备六、芦氟沙星的制备六、芦氟沙星的制备1 1、工艺原理、工艺原理产品含量达到产品含量达到98.5%98.5%以上以上七、进一步提高芦氟沙星的产品质量七、进一步提高芦氟沙星的产品质量氯芦沙星氯芦沙星Thank You！