医疗器械临床试验法规要求.pdf

李卫国家心血管病中心医学研究统计中心主任、教授、博导李卫国家心血管病中心医学研究统计中心主任、教授、博导香港中文大学客座教授；国家食品药品监督管理局(SFDA)药物/医疗器械临床试验审评专家；国家科技部评审专家香港中文大学客座教授；国家食品药品监督管理局(SFDA)药物/医疗器械临床试验审评专家；国家科技部评审专家内容概要内容概要 医疗器械临床试验设计与分析医疗器械临床试验设计与分析内容概要内容概要 医疗器械临床试验设计与分析医疗器械临床试验设计与分析?医疗器械临床试验法规要求医疗器械临床试验法规要求（李卫）（李卫）?医疗器械临床试验的统计学设计医疗器械临床试验的统计学设计（王杨）（王杨）?医疗器械临床试验的统计学评价医疗器械临床试验的统计学评价（郭晋）（郭晋）?倾向性得分（Propensity Score,PS）方倾向性得分（Propensity Score,PS）方法在非随机对照临床试验中的应用法在非随机对照临床试验中的应用（陈涛）（陈涛）中国医疗器械临床试验法规要求中国医疗器械临床试验法规要求中国医疗器械临床试验法规要求中国医疗器械临床试验法规要求李卫李卫国家心血管病中心医学研究统计中心国家心血管病中心医学研究统计中心2012年7月23日，长沙2012年7月23日，长沙什么是医疗器械什么是医疗器械什么是医疗器械什么是医疗器械?单独单独/组合使用于人体的仪器、设备、器具、材料或其他物品（包括所需要的软件）组合使用于人体的仪器、设备、器具、材料或其他物品（包括所需要的软件）?例：例：-人工关节、人工晶体、心脏支架、封堵器人工关节、人工晶体、心脏支架、封堵器-血压计、血压计、X光机、超声、血氧检测仪、肿瘤靶向光机、超声、血氧检测仪、肿瘤靶向治疗系统软件治疗系统软件-体外诊断试剂（肿瘤标志物、血糖、血脂）体外诊断试剂（肿瘤标志物、血糖、血脂）?非诊断器械（治疗）、诊断器械、体外诊断试剂非诊断器械（治疗）、诊断器械、体外诊断试剂医疗器械的分类医疗器械的分类医疗器械的分类医疗器械的分类按产品管理的风险分为三类按产品管理的风险分为三类 第第I类：通过常规管理足以保证产品安全性、有效性的医疗器械(口罩、纱布、手术剪等)；类：通过常规管理足以保证产品安全性、有效性的医疗器械(口罩、纱布、手术剪等)；第第II类：对产品安全和有效性应当加以控制的医疗器械（血压计、手术刀、非治疗性软件等）；类：对产品安全和有效性应当加以控制的医疗器械（血压计、手术刀、非治疗性软件等）；第第III类：植入人体，用于支持、维持生命、对人体具有潜在危险，对其安全性、有效性应当加以严格控制的医疗器械（支架、人工关节、起搏器等）类：植入人体，用于支持、维持生命、对人体具有潜在危险，对其安全性、有效性应当加以严格控制的医疗器械（支架、人工关节、起搏器等）临床试验：绝大部分临床试验：绝大部分II类和类和III类产品类产品所有进口产品所有进口产品所有进口产品所有进口产品国产国产I 类类国产国产I 类类国产国产II 类类国产国产II 类类国家食品药品监国家食品药品监督管理局（督管理局（SFDA)下属各省局下属各省局国家食品药品监国家食品药品监督管理局医疗器督管理局医疗器械审评中心械审评中心国产国产III 类类国产国产III 类类医疗器械审批部门医疗器械审批部门SFDA:State Food&Drug Administration?医疗器械监督管理条列（国务院第276号令）医疗器械监督管理条列（国务院第276号令）?医疗器械经营企业许可证管理办法（SFDA 医疗器械经营企业许可证管理办法（SFDA 第15号令）第15号令）?医疗器械生产监督管理办法（SFDA第12号令）医疗器械生产监督管理办法（SFDA第12号令）?医疗器械注册管理办法（SFDA 第16号令）医疗器械注册管理办法（SFDA 第16号令）?医疗器械临床试验规定医疗器械临床试验规定（SFDASFDA第第5 5号令号令）医疗器械法规医疗器械法规医疗器械法规医疗器械法规General RequirementsGeneral Requirements任何一个欲上市的医疗器械，必须通过临床试验显示其安全性和有效性任何一个欲上市的医疗器械，必须通过临床试验显示其安全性和有效性所有临床试验必须符合所有临床试验必须符合GCP要求要求临床试验的设计必须符合统计学原则临床试验的设计必须符合统计学原则SFDA5号令号令医疗器械临床试验规定医疗器械临床试验规定?临床试验全过程的质量控制标准临床试验全过程的质量控制标准-符合伦理（大前提）符合伦理（大前提）-方案设计方案设计-组织、实施组织、实施-监查、稽查监查、稽查-数据管理数据管理-统计分析统计分析-总结报告总结报告GCP(Good Clinical Practice)(药物药物)临床试验质量管理规范临床试验质量管理规范?所有以人为对象的研究必须符合赫尔辛基宣言，即：公正、尊重人格、力求使受试者最大程度获益以及尽可能避免伤害，保障受试者安全所有以人为对象的研究必须符合赫尔辛基宣言，即公正、尊重人格、力求使受试者最大程度获益以及尽可能避免伤害，保障受试者安全?试验资料应完整、准确、客观、真实试验资料应完整、准确、客观、真实?统计方法正确、分析得当，保证结果科学、可靠统计方法正确、分析得当，保证结果科学、可靠临床试验设计和评价临床试验设计和评价必须同时符合科学和伦理学要求必须同时符合科学和伦理学要求GCP的基本原则的基本原则GCP的基本原则的基本原则临床试验数据的作用临床试验数据的作用临床试验数据的作用临床试验数据的作用利益利益SFDA:批准还是不批准上市？SFDA:批准还是不批准上市？风险风险有效性数据有效性数据安全性数据安全性数据为器械获批提供可靠的有效性和安全性数据为器械获批提供可靠的有效性和安全性数据药物临床试验统计学指导原则药物临床试验统计学指导原则药物临床试验统计学指导原则药物临床试验统计学指导原则?研究方案研究方案?研究目的和试验设计类型（研究假设）研究目的和试验设计类型（研究假设）?主要疗效/安全性评价指标主要疗效/安全性评价指标?研究人群的选择（适应症）研究人群的选择（适应症）?偏倚的控制措施（随机、盲法）偏倚的控制措施（随机、盲法）?对照组的选择对照组的选择?随访时间随访时间?样本量（试验例数）样本量（试验例数）?检验效能（把握度）检验效能（把握度）5号令：满足统计学要求，照搬药物临床试验？5号令：满足统计学要求，照搬药物临床试验？?医疗器械由于其自身的特性、伦理学问题、以及真实临床实践的复杂性，使得医疗器械临床试验的设计比药物临床试验复杂得多医疗器械由于其自身的特性、伦理学问题、以及真实临床实践的复杂性，使得医疗器械临床试验的设计比药物临床试验复杂得多?不能完全照搬药物临床试验设计和统计学评价方法（器械试验的特殊性）不能完全照搬药物临床试验设计和统计学评价方法（器械试验的特殊性）评价医疗器械的安全性有效性照搬药物试验统计学指导原则？评价医疗器械的安全性有效性照搬药物试验统计学指导原则？例：随机对照临床试验例：随机对照临床试验例：随机对照临床试验例：随机对照临床试验?III期确证性药物临床试验必须采用随机（双盲）对照临床试验期确证性药物临床试验必须采用随机（双盲）对照临床试验?设计良好的随机对照临床试验永远是金标准设计良好的随机对照临床试验永远是金标准-提供比其他任何试验都要高的数据质量提供比其他任何试验都要高的数据质量-最大限度降低治疗偏倚最大限度降低治疗偏倚?治疗的效果是由所研究被试产品产生的治疗的效果是由所研究被试产品产生的,而不是由于疾病自愈、人为因素或其它治疗产生而不是由于疾病自愈、人为因素或其它治疗产生实施随机的困难实施随机的困难实施随机的困难实施随机的困难?植入性医疗器械的特殊性植入性医疗器械的特殊性?伦理问题伦理问题?不是总能进行随机对照临床试验不是总能进行随机对照临床试验?更难以采用盲法（单盲、双盲）对照更难以采用盲法（单盲、双盲）对照例例1:Neuro-Stimulation Systems（脑神经刺激器）（脑神经刺激器）例例1:Neuro-Stimulation Systems（脑神经刺激器）（脑神经刺激器）?Implanted systems?Blinding impossible:ethical?No control group:impossible to perform controlled trial-no effective drugs-ethical reasons(very big treatment effect)-no similar active devices例例2:Carotid Stent vs.Carotid Surgery（颈动脉支架与外科手术比较）（颈动脉支架与外科手术比较）例例2:Carotid Stent vs.Carotid Surgery（颈动脉支架与外科手术比较）（颈动脉支架与外科手术比较）?Objective:Evaluate the safety and efficacy of carotid stentcompared to carotid surgery in high-risk patients?Study design:Concurrent,nonConcurrent,non-randomized control trial randomized control trial due due to clinical feasibilityto clinical feasibility?Imperfect control trial?Control group:Surgery例例3:Diagnostic Devices Design?例例3:Diagnostic Devices Design?通常自身对照（血压计）通常自身对照（血压计）X 射线机射线机?MRI 机？机？阴道超声？阴道超声？无对照试验无对照试验,评价？评价？通常自身对照（血压计）通常自身对照（血压计）X 射线机射线机?MRI 机？机？阴道超声？阴道超声？无对照试验无对照试验,评价？评价？例例4:Diagnostic Devices Evaluation Can we trust overall agreement?例例4:Diagnostic Devices Evaluation Can we trust overall agreement?Overall agreement=89%Sensitivity=40%Specificity=94.4%DiseasedNon-DiseasedTotalTest Positive 405090Test Negative 60850910Total 1009001000统计学问题？统计学问题？统计学问题？统计学问题？?此类试验设计所带来的巨大的偏倚，如何进行正确的统计学推论？此类试验设计所带来的巨大的偏倚，如何进行正确的统计学推论？?面临巨大挑战面临巨大挑战-不同术式试验，术者偏倚？不同术式试验，术者偏倚？-非随机对照试验，病人选择偏倚？非随机对照试验，病人选择偏倚？-非盲法试验，疗效的评价偏倚？非盲法试验，疗效的评价偏倚？-单组试验时，产品安全性和有效性的临床定位？单组试验时，产品安全性和有效性的临床定位？-诊断试剂的一致性评价？诊断试剂的一致性评价？?如何将此类偏倚降到最低？如何将此类偏倚降到最低？机遇与挑战并存机遇与挑战并存机遇与挑战并存机遇与挑战并存?制定针对每一类医疗器械临床试验的指导原则，恰当的评价产品的安全性和有效性制定针对每一类医疗器械临床试验的指导原则，恰当的评价产品的安全性和有效性?欧盟：仅评价安全性、不评价有效性（留给市场评价）欧盟：仅评价安全性、不评价有效性（留给市场评价）?美国美国FDA：同中国：同中国SFDA,即评价安全性，又评价有效性（比中国多一个即评价安全性，又评价有效性（比中国多一个510K）已完成或正在撰写的医疗器械临床试验指导原则（已完成或正在撰写的医疗器械临床试验指导原则（III类）类）已完成或正在撰写的医疗器械临床试验指导原则（已完成或正在撰写的医疗器械临床试验指导原则（III类）类）?冠脉药物洗脱支架冠脉药物洗脱支架?球囊导管球囊导管?X射线系统射线系统?乳房假体乳房假体?超声诊断系统超声诊断系统?MRI核磁系统核磁系统?动态血糖监测仪动态血糖监测仪?肿瘤标志物类定量检测肿瘤标志物类定量检测试剂试剂?人工耳蜗人工耳蜗人工耳蜗人工耳蜗?人工关节人工关节人工关节人工关节?心脏起搏器心脏起搏器心脏起搏器心脏起搏器?一次性使用输注器具一次性使用输注器具一次性使用输注器具一次性使用输注器具产品产品产品产品?植入式心脏电极导植入式心脏电极导植入式心脏电极导植入式心脏电极导?射频消融导管射频消融导管射频消融导管射频消融导管已完成或正在撰写的医疗器械临床试验指导原则（已完成或正在撰写的医疗器械临床试验指导原则（II类）类）已完成或正在撰写的医疗器械临床试验指导原则（已完成或正在撰写的医疗器械临床试验指导原则（II类）类）?磁疗产品磁疗产品磁疗产品磁疗产品?低中频产品低中频产品低中频产品低中频产品?壳聚糖敷料壳聚糖敷料壳聚糖敷料壳聚糖敷料?血压计血压计血压计血压计?多参数监护仪多参数监护仪多参数监护仪多参数监护仪SFDA医疗器械技术审评中心网站医疗器械技术审评中心网站http:/Prof.Li 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