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“糖心”共管防治成人T2DM合并ASCVD，GLP-1RA应该怎么用？2023-10-12来源：医脉通关键词：GLP-1RA 心血管疾病（CVD）是我国居民的首要死亡原因，糖尿病是导致CVD发生的重要病因。随着包括降糖、降压、降脂等糖尿病标准治疗措施在糖尿病管理中的落实，糖尿病合并CVD患者的病死率已有明显下降趋势，但仍有很大的剩余风险和进一步改善的空间。2005年，首款胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）于美国上市，而之后采用GLP-1RAs开展的心血管结局研究（CVOT）如LEADER、SUSTAIN-6、REWIND等表明，GLP-1RAs可显著改善2型糖尿病（T2DM）患者CVD发生风险和死亡风险，具有良好心血管保护作用，尤其能降低动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险。因此，GLP-1RAs应用从单纯降糖发展到T2DM合并CVD治疗，适应证得到了拓宽。近日，胰高血糖素样肽-1受体激动剂防治成人2型糖尿病合并动脉粥样硬化性心血管疾病的中国专家共识于临床心血管病杂志发布，为临床规范使用GLP-1RAs提供指导建议。问题一：我国上市的GLP-1RA有哪些？用药方法分别是？目前，国内批准上市的GLP-1RA类药物共有8款，包括：短效GLP-1RA：如艾塞那肽、贝那鲁肽、利司那肽；长效GLP-1RA：如利拉鲁肽；超长效（周制剂）GLP-1RA：如度拉糖肽、司美格鲁肽、聚乙二醇洛塞那肽、艾塞那肽微球。表1 GLP-1RA的分类与使用问题二：GLP-1RAs用于T2DM合并ASCVD防治，共识如何推荐？有关GLP-1RAs用于T2DM合并ASCVD的防治，专家共识推荐：T2DM合并ASCVD患者推荐起始使用具有明确心血管获益的GLP-1RAs，不需考虑患者HbA1c水平和二甲双胍是否正在使用。（推荐级别I，证据等级A）；T2DM合并ASCVD高危因素但未确诊ASCVD患者推荐应用具有明确心血管获益的GLP-1RAs，其中度拉糖肽可用于主要心血管病变的一级预防。（推荐级别IIa，证据等级B）。注：ASCVD高危险因素包括吸烟、高血压、早发冠心病家族史、严重高脂血症（最大耐受剂量他汀类药物治疗后LDL-C仍2.6mmol/L）尤其是家族性高胆固醇血症、CKD等。近年来，ELIXA、LEADER、EXSCEL、REWIND等大型CVOT结果先后公布。研究显示：部分GLP-1RAs可显著减少T2DM患者主要不良心血管事件（MACE），包括心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中的复合终点。表2 GLP-1RAs在T2DM合并ASCVD中应用的主要随机临床试验汇总GLP-1RAs带来的心血管的保护作用可能是通过多种路径实现的，如降糖、降压、降脂、减重、抗血小板、抑制炎症反应、改善内皮功能、抗动脉硬化等。RAAS：肾素-血管紧张素-醛固酮系统；ANP：心房钠尿肽。图1 GLP-1RAs治疗ASCVD的药理作用问题三：肾功能不全患者使用GLP-1RAs，应注意什么？研究表明，多种GLP-1RAs可带来肾脏获益，且在肾功能不全患者中应用较为安全。对于合并肾功能不全的T2DM患者，若eGFR15 mL/min/1.73 m2，可应用利拉鲁肽、度拉糖肽及司美格鲁肽等，且无需调整剂量；若eGFR15 mL/min/1.73 m2，不推荐使用GLP-1RAs。对发生重度胃肠道不良反应的患者，建议监测肾功能，以早期发现急性肾损害。表3 肝、肾功能受损患者的GLP-1RA类药物用法建议注：数据来源于药品说明书；：无须调整剂量；：不推荐使用；p：证据不足；a：须调整剂量或慎用问题四：肝损伤患者使用GLP-1RAs，应注意什么？共识指出，重度肝损伤患者在应用GLP-1RAs前以及4周后监测肝功能。利拉鲁肽、度拉糖肽和司美格鲁肽可用于轻度肝功能损伤（Child-Pugh分级A、B级）患者，中度肝功能损伤及合并营养不良肝硬化患者应慎用，在重度肝功能损伤（ChildPugh分级C级）的患者中应用度拉糖肽和司美格鲁肽等是安全的。问题五：超重/肥胖人群使用GLP-1RAs，应注意什么？目前，高剂量利拉鲁肽（3 mg/d，注射1次）及司美格鲁肽（2.4 mg/周，注射1次）均获美国食品药品监督管理局批准治疗肥胖/超重。在我国被批准用于治疗T2DM的GLP-1RAs也有一定的改善体重的作用，其中以司美格鲁肽改善体重的作用最明显。问题六：非酒精性脂肪肝患者使用GLP-1RAs，有哪些证据？GLP-1RAs通过抑制肝脏从头脂肪生成，增加脂肪酸-氧化调节肝脏脂质代谢，还可减轻肝细胞损伤。荟萃分析表明，GLP-1RAs可改善肝内脂肪（IHA）、皮下脂肪组织（SAT）、内脏脂肪组织（VAT）及炎症标志物等指标。但目前GLP-1RAs尚无治疗脂肪肝的适应证。问题七：GLP-1RA的安全性，哪些患者禁止使用？首先需要明确，GLP-1RAs禁用于1型糖尿病、2型多发性内分泌腺瘤综合征、有甲状腺髓样癌史或家族病史、严重活动期视网膜病变以及对本品活性成分或任何辅料过敏的患者。并且，不推荐用于妊娠或哺乳期妇女患者。此外，由于GLP-1RAs可延迟胃排空，建议慎用于胃轻瘫、慢性恶心或既往接受过胃部手术的患者。有关GLP-1RAs的常见不良反应：低血糖：在不良反应方面，GLP-1RAs安全性较好，单用时发生低血糖事件较少，除与磺脲类药物或胰岛素联用以外极少发生低血糖。胃肠道不良反应：最常见的不良反应为胃肠道不适，包括恶心、呕吐、腹泻、早饱、食欲减退和腹胀，15%40%的患者在治疗最初4周内出现，通常为一过性和轻度反应。建议GLP-1RAs从小剂量起始，逐渐增加剂量到耐受范围；对患者进行事先心理预防；进行少量多餐、避免油炸或油腻食物，以减轻不良反应。问题八：同样带来心血管获益，GLP-1RAs与SGLT2i有何不同？在降糖药物中，心血管保护作用尤为突出的药物是GLP-1RAs和SGLT2i。二者在临床应用中各具优势，也可互补，可根据T2DM患者临床情况进行个体化选择。GLP-1RAs：主要改善T2DM患者与动脉粥样硬化相关的临床结局如心肌梗死、卒中及其导致的死亡；SGLT2i：主要改善与肾病和心力衰竭相关的结局，在CKD和心力衰竭患者中应优先使用。参考资料：1中国心血管代谢联盟.胰高血糖素样肽-1受体激动剂防治成人2型糖尿病合并动脉粥样硬化性心血管疾病的中国专家共识J.临床心血管病杂志，2023，39（9）:651-660. DOI:10.13201/j.issn.1001-1439.2023.09.0012司海娇,肇丽梅,蔡爽等.胰高血糖素样肽1受体激动剂类药物用药指导(2023版).中国药房.2023,34(11):1281-1292.DOI:10.6039/j.issn.1001-0408.2023.11.01