单基因与多基因遗传病发病率的计算.pptx

单基因病和多基因病发病概率的计算张月医学遗传学国家重点实验室单基因病的基本概念、分类及发病概率的计算单基因病主要受一对基因的控制，遗传方式上称单基因遗传受孟德尔遗传规律所制约这类遗传病的群体患病率很低，一般在1/10000以下 单基因遗传病分类：常染色体显性遗传病 常染色体隐性遗传病 X连锁显性遗传病 性连锁遗传病 X连锁隐性遗传病 Y连锁遗传病 一、常染色体显性遗传病一、常染色体显性遗传病 常染色体常染色体(1(12222号号)上显性致病基因控制的疾病上显性致病基因控制的疾病,其传递方式是显性的，人类的许多性状或疾病呈其传递方式是显性的，人类的许多性状或疾病呈ADAD遗传遗传 。由于各种复杂因素的影响，杂合子可能出现不同的表现形式。杂合子杂合子AaAa与显性纯合子与显性纯合子AAAA的表型完全相同的的表型完全相同的ADAD遗传方式，显性基因遗传方式，显性基因A A的作用完全表现出来，的作用完全表现出来，而隐性基因而隐性基因a a的作用被完全掩盖。的作用被完全掩盖。Aa Aa 杂合子表现杂合子表现 AA AA 显性纯合子显性纯合子 例：例：短指（趾）症短指（趾）症 短指症患者（杂合子）与正常人婚配图解短指症患者（杂合子）与正常人婚配图解一个短指症家族的系谱一个短指症家族的系谱 常染色体完全显性遗传的特点常染色体完全显性遗传的特点 1.1.致病基因的遗传与性别无关，即男女患病的机会致病基因的遗传与性别无关，即男女患病的机会均等。均等。2.2.患者的双亲中必有一个为患者，但绝大多数为杂患者的双亲中必有一个为患者，但绝大多数为杂合子，患者的同胞中约有合子，患者的同胞中约有1/21/2的可能性也为患者。的可能性也为患者。3.3.连续传递，即通常连续几代都可以看到患者。连续传递，即通常连续几代都可以看到患者。4.4.双亲无病时，子女一般不会患病双亲无病时，子女一般不会患病(除非发生新的基除非发生新的基因突变因突变)。ADAD的常见的亲代婚配类型与子代类型的常见的亲代婚配类型与子代类型常见的亲代婚配类型子代类型患者(Aa）正常(aa)1/2患者(Aa）1/2正常(aa)患者(Aa）患者(Aa)1/4患者(AA）2/4患者(Aa)1/4正常(aa)二、常染色体隐性遗传病二、常染色体隐性遗传病 某种性状或疾病受隐性基因控制，这个基因位某种性状或疾病受隐性基因控制，这个基因位于常染色体上，其遗传方式为于常染色体上，其遗传方式为ARAR。如：白化病、先天性聋哑如：白化病、先天性聋哑 白化病 白化病是常见的一种白化病是常见的一种ARAR遗传病遗传病 由于患者体内编码酪氨酸酶的基因发生突变，酪氨由于患者体内编码酪氨酸酶的基因发生突变，酪氨酸酶不能正常合成而缺乏，致使黑色素的合成发生障碍，酸酶不能正常合成而缺乏，致使黑色素的合成发生障碍，从而引起白化症状。从而引起白化症状。亲代亲代 携带者携带者 Aa Aa Aa Aa 携带者携带者子一代子一代 AA Aa Aa aaAA Aa Aa aa 正常正常1/4 1/4 携带者携带者1/2 1/2 患者患者1/41/4白化病婚配图解白化病婚配图解常染色体隐性遗传病的特点常染色体隐性遗传病的特点1.1.致病基因位于常染色体上，它的发生与性别无关，男女发致病基因位于常染色体上，它的发生与性别无关，男女发病机会相等病机会相等 2.2.散发，不到连续传递现象，呈隔代遗传散发，不到连续传递现象，呈隔代遗传,有时在整个系谱有时在整个系谱中甚至只有先证者一个患者中甚至只有先证者一个患者 3.3.患者的双亲表现无病，可能为携带者。患者的双亲表现无病，可能为携带者。4.4.近亲婚配时，子女中隐性遗传病的发病率要比非近亲婚配近亲婚配时，子女中隐性遗传病的发病率要比非近亲婚配者高等多。者高等多。ARAR遗传常见的亲代婚配类型与子代类型遗传常见的亲代婚配类型与子代类型 常见的亲代婚配类型子代类型携带者(Aa)携带者(Aa)1/4正常(AA)2/4携带者(Aa)1/4患者(aa)携带者(Aa)患者(aa)1/2携带者(Aa)1/2患者(aa)患者(aa)患者(aa)均为患者(aa)ARAR遗传的典型系谱遗传的典型系谱 三、性连锁遗传病三、性连锁遗传病 控制某些性状或疾病的基因位于性染色体控制某些性状或疾病的基因位于性染色体(X(X或或Y Y染色体染色体)上，这些性状或疾病的传递常与上，这些性状或疾病的传递常与性别有关。包括性别有关。包括X X连锁显性遗传病连锁显性遗传病XX连锁隐性连锁隐性遗传病和遗传病和Y Y连锁遗传病。连锁遗传病。（一）（一）X X连锁显性遗传病连锁显性遗传病 决定某种性状或疾病的基因位于决定某种性状或疾病的基因位于X X染色体上，并且此基因染色体上，并且此基因对其相应的等位基因来说是显性的。对其相应的等位基因来说是显性的。例：抗维生素例：抗维生素D D性佝偻病性佝偻病 设：致病基因设：致病基因-X XR R 正常基因正常基因-X-Xr r X XR RX XR R X XR RX Xr r X Xr rX Xr r X XR RY XY Xr rY Y 患者患者 患者患者 正常正常 患者患者 正常正常XDXD常见的亲代婚配类型与子代类型常见的亲代婚配类型与子代类型XDXD遗传病系谱特点遗传病系谱特点 患者双亲之一有病，多为女性患者患者双亲之一有病，多为女性患者 连续遗传连续遗传 交叉遗传（男性患者的女儿全发病）交叉遗传（男性患者的女儿全发病）（二）（二）X X连锁隐性遗传病连锁隐性遗传病 某种性状或疾病受某种性状或疾病受X X染色体上的隐性基因所控染色体上的隐性基因所控制，其遗传方式为制，其遗传方式为XRXR。例：红绿色盲患者。例：红绿色盲患者。设：色盲基因Xb 正常基因XB XBXB XBXb XbXb XBY XbY 正常 携带者 患者 正常 患者红绿色盲患者、携带者的集中婚配方式红绿色盲患者、携带者的集中婚配方式及其传递规律及其传递规律XR遗传遗传特点 1.呈隔代遗传 2.患者多为男性，如其双亲表型正常，则母亲必 为隐性致病基因携带者。3.如父亲为患者，母亲为携带者时，子女有1/2机会得病。4.呈交叉遗传。(三三)Y)Y连锁遗传病连锁遗传病 如果决定某种性状或疾病的基因位于如果决定某种性状或疾病的基因位于Y Y染色体，那染色体，那么这种遗传病的传递方式称为么这种遗传病的传递方式称为Y Y连锁遗传病。连锁遗传病。Y Y连锁遗传的传递规律比较简单，具有连锁遗传的传递规律比较简单，具有Y Y连锁基因者连锁基因者均为男性，这些基因将随均为男性，这些基因将随Y Y染色体进行传递，父传子、染色体进行传递，父传子、子传孙，因此称为全男性遗传。子传孙，因此称为全男性遗传。多基因病的基本概念及发病概率的计算多基因病1.由多对基因共同决定2.性状的遗传不受孟德尔遗传规律所制约，而且环境因素对性状的表现程度产生较大影响3.这些性状称为多基因性状，又称为数量性状，其遗传方式称为多基因遗传（polygenicinheritance）或多因子遗传（multifactorialinheritance，MF），所影响的疾病称为多基因遗传病4.这类疾病的群体患病率较高，一般在0.1%1%之间，少数疾病可更高，15%20%的人受多基因病所累。多基因病微效基因（minorgene）在多基因性状中，每一对控制基因的作用是微小的。累加效应（additiveeffect）若干对基因作用积累之后，可以形成一个明显的表型效应多基因性状往往受环境因子的影响较大，因此这类性状或多基因性状往往受环境因子的影响较大，因此这类性状或疾病也称为复杂性状或疾病也称为复杂性状或复杂疾病（复杂疾病（complex disease）多基因病质量性状在单基因遗传中，基因型和表型之间的相互关系比较直截了当，因此这一性状的变异在群体中的分布往往是不连续的，可以明显地分为几个群体，所以单基因遗传的性状也称质量性状数量性状与质量性状的分布不同，多基因遗传性状的变异在群体中的分布是连续的，只有一个峰，即平均值。不同个体间的差异只是量的变异，临近的两个个体间的差异很小，因此这类性状又称为数量性状（quantitativecharacter）。例如，人的身高、智能、血压等。多基因病在多基因遗传病中，遗传基础是由多基因构成的，它部分决定了个体发病的可能性。这种由遗传基础决定一个个体患病的风险称为易感性（susceptibility）。由于环境对多基因遗传病产生较大影响，因此学术界将遗传因素和环境因素共同作用决定一个个体患某种遗传病的可能性称为易患性（liability）。在一定的环境条件下，易感性高低可代表易患性高低。当一个个体易患性高到一定限度就可能发病。这种由易患性所导致的多基因遗传病发病最低限度称为发病阈值（threshold）。遗传度及其估算（一）Falconer公式式中，h2为遗传度；b为亲属易患性对先证者易患性的回归系数；r为亲属系数。Xc为对照组亲属中的易患性平均值与阈值之间的标准差数；为先证者亲属易患性平均值与先证者亲属中患者易患性平均值之间的标准差数；为对照亲属患病率，；当缺乏一般人群的患病率时，可设立对照组，调查对照组亲属的患病率，用下式计算回归系数：当已知一般人群的患病率时，用下式计算回归系数：Xg为一般群体易患性平均值与阈值之间的标准差数；为先证者亲属易患性平均值与阈值之间的标准差数；为一般群体易患性平均值与一般群体中患者易患性平均值之间的标准差数；（二）Holzinger公式Holzinger公式（Holzingerformula）（1929）是根据遗传度越高的疾病，一卵双生的患病一致率与二卵双生患病一致率相差越大而建立的。一卵双生（monozygotictwin，MZ）是由一个受精卵形成的两个双生子，他们的遗传基础理论上是完全相同的，其个体差异主要由环境决定；二卵双生（dizygotictwin，DZ）是由两个受精卵形成的两个双生子，相当于同胞，因此他们的个体差异由遗传基础和环境因素共同决定。所谓患病一致率是指双生子中一个患某种疾病，另一个也患同样疾病的频率。其中，CMZ为一卵双生子的同病率；CDZ为二卵双生子的同病率。注意事项1遗传度是特定人群的估计值遗传度是由特定环境中特定人群的患病率估算得到的，因此，不宜外推到其他人群和其它环境。2遗传度是群体统计量，用到个体毫无意义如果某种疾病的遗传度为50，不能说某个患者的发病一半由遗传因素决定，一半由环境因素决定，而应该说在这种疾病的群体总变异中，一半与遗传变异有关，一半与环境变异有关。3遗传度的估算仅适合于没有遗传异质性，而且也没有主基因效应的疾病如果影响性状或疾病有主基因存在，并且主基因存在显、隐性关系，那么上述计算就会产生偏差。若有一个或几个显性主基因，那么估算的遗传度可以超过100；若主基因为隐性基因，则由先证者的同胞估算的遗传度可以高于由父母或子女估算的遗传度。因此，只有当由同胞、父母和子女分别估算的遗传度相近似时，这个遗传度才是合适的。同时也才能认为该疾病的发生可能是多基因遗传的结果。注意事项影响多基因遗传病再发风险估计的因素（一）患病率与亲属级别有关多基因遗传病发病有明显的家族聚集倾向，患者亲属患病率高于群体患病率，而且随着与患者亲缘关系级别变远（或亲缘系数增大）患病率而剧减，向群体患病率靠拢。这一点与Galton提出的数量性状在亲属中存在回归现象相一致（表6-4）。表6-4多基因遗传病中亲属级别和患病率之间的关系在相当多的多基因遗传病中，群体患病率（q）常在0.1%1%，遗传度为70%80%之间，那么患者一级亲属的再患风险可利用Edwards（1960）公式，其内容为患者一级亲属再发风险qr是群体患病率qg的平方根，即当遗传度低于70%80%时，患者一级亲属再发风险低于群体患病率的平方根；当遗传度高于70%80%时，一级亲属再患风险高于群体患病率的平方根。（二）患者亲属再发风险与亲属中受累人数有关在多基因遗传病中，当一个家庭中患病人数愈多，则亲在多基因遗传病中，当一个家庭中患病人数愈多，则亲属再发风险愈高。属再发风险愈高。例如，一对夫妇表型正常，但第一胎出生了一个唇裂患儿以后，再次生育时患唇裂的风险为4%；如果他们又生了第二个唇裂患儿，第三胎生育唇裂风险则上升到10%。说明这一对夫妇带有更多能导致唇裂的致病基因，他们虽然未发病，但他们的易患性更接近发病阈值，因而造成其一级亲属再发风险增高（表6-5）。这一点与单基因病遗传不相同，因为在单基因遗传病中的双亲基因组成已固定，并严格按孟德尔遗传规律遗传，故其后代患病概率不因为已生出几个患者而改变其原有的1/2或1/4发病风险。表6-5多基因病再发风险估计（Smith表格）（三）患者亲属再发风险与患者畸形或疾病严重程度有关多基因遗传病发病的遗传基础是微效基因，其有共显累加效应，故在多基因遗传病中如果患者病情严重，证明其易患性远远超过发病阈值而带有更多的易感性基因，与病情较轻的患者相比，其父母所带有的易感基因也多，易患性更接近阈值。因此，再次生育时其后代发风险也相应增高。例如，一侧唇裂的患者，其同胞的再发风险为2.46%；一侧唇裂并腭裂的患者，其同胞的再发风险为4.21%；双侧唇裂加腭裂的患者，其同胞的再发风险为5.74%。这一点也不同于单基因遗传病。在单基因遗传病中，不论病情的轻重如何，一般不影响其再发风险率，仍为1/2或1/4。（四）多基因遗传病的群体患病率存在性别差异时，亲属再发风险与性别有关在某种多基因遗传病的发病上存在性别差异时，表明不同性别的发病阈值是不同的。群体中患病率较低的但阈值较高的性别的先证者，其亲属再发风险相对增高；相反，群体中患病率相对高但阈值较低性别的先证者，其亲属再发风险相对较低。这种情况称为卡特效应（Cartereffect）。例如，人群中先天幽门狭窄（图6-9）男性患病率为0.5%，女性患病率为0.1%，男性比女性患病率高5倍。则男性先证者后代中儿子患病率为5.5%，女儿的患病率是2.4%；而女性先证者后代中儿子患病率高达19.4%，女儿患病率达到7.3%。该结果说明，女性先证者比男性先证者带有更多的易感基因。单基因病的基本概念、分类及发病概率的计算 常染色体显性遗传病 常染色体隐性遗传病 X连锁显性遗传病 性连锁遗传病 X连锁隐性遗传病 Y连锁遗传病总结总结多基因病的基本概念及发病概率的计算微效基因、累加效应质量性状、数量性状易感性、易患性、发病阈值遗传度及其估算和注意事项影响多基因遗传病的再发风险估计的因素Falconer公式Holzinger公式