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1、生产工艺的研究资料及文献资料 一、 处方 规格：每粒装0.2g（约相称于生药0.2g） 穿心莲 100g 苦木 100g 淀粉 210g 羧甲基淀粉钠 10g 2%羧甲基淀粉钠 适量 微粉硅胶 0.3g 制成
2、 1000粒 规格：每粒装0.2g （约相称于生药0.4g） 穿心莲 200g 苦木 200g 淀粉 200g 羧甲基淀粉钠 10g 2%羧甲基淀粉钠 适量 微粉硅胶 0.3g 制成 1000粒
3、 二、 制法 以上二味，穿心莲加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏；苦木粉碎成粗粉，照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法（中国药典2023年版一部附录I O），用乙醇作为溶剂，缓缓渗漉，漉液回收乙醇，浓缩成稠膏。将上述二种稠膏混匀，干燥，粉碎，过筛，加辅料，制成颗粒，装成1000粒胶囊，即得。 三、 工艺流程图 规格0.2g（约相称于生药0.2g）工艺流程图为： 穿心莲药材100g 苦木药材100g 粉碎 粉碎 过20目筛 过20目筛 加入95%乙醇800ml，搅拌均匀，放置过夜，装入渗漉器 8倍量水提2次，每次2小时 再用16
4、倍量95%乙醇渗漉提取，渗漉流速5ml/min 提取液 药渣（弃去） 渗漉液 过滤 滤液 回收乙醇 浓缩 稠膏 稠膏 混匀 60℃减压干燥 CMS-Na 10g 淀 粉210g 提取物 过80目筛 粉碎、过80目筛 等量递加混匀 混合物 加2%CMS-Na为粘合剂 制软材 20目筛制粒 55℃干燥 干燥粒 微粉硅胶0.3g 20目筛整粒 过100目筛 混合物料 装成1000粒胶囊
5、内包装 外包装 成品 入库 规格0.2g（约相称于生药0.4g）工艺流程图为： 穿心莲药材200g 苦木药材200g 粉碎 粉碎 过20目筛 过20目筛 加入95%乙醇1600ml，搅拌均匀，放置过夜，装入渗漉器 8倍量水提2次，每次2小时 再用16倍量95%乙醇渗漉提取，渗漉流速5ml/min 提取液 药渣（弃去） 渗漉液 过滤 滤液 回收乙醇 浓缩 稠膏 稠膏 混匀 60℃减压干燥 CMS-Na 10g 淀 粉200g
6、 提取物 过80目筛 粉碎、过80目筛 等量递加混匀 混合物 加2%CMS-Na为粘合剂 制软材 20目筛制粒 55℃干燥 干燥粒 微粉硅胶0.3g 20目筛整粒 过100目筛 混合物料 装成1000粒胶囊 内包装 外包装 成品 入库 四、制备工艺研究 (一)剂型的选择 本品原方以片剂应用，具有较好的抗菌消炎作用，临床反映效果较好。但是为了为临床医师提供更多的剂型选择，且胶囊剂能掩盖方
7、中药物的苦味和不良气味，便于服用，且较片剂和丸剂崩解快，释药迅速，所含药物不受黏合剂和压力的影响，能不久扩散到胃液中去，特研制复方苦木消炎胶囊。 (二)工艺路线的选择及工艺条件的筛选 穿心莲重要成分有内酯，甾醇，多种黄酮类化合物，生物碱等。味苦，性寒，归心，肺，大肠，膀胱经。是一种来源广，毒副作用少的常用中草药。据文献报道，穿心莲重要有效成分为二萜内酯类成分[1]，具有解热、抗炎、镇静等作用，其中以穿心莲内酯和脱水穿心莲内酯含量最高。穿心莲内酯等内酯类成分具有一定的极性，在水中溶解，参考复方苦木消炎片的穿心莲提取工艺，我们选择传统的水提方法。 苦木系苦木科植物，自古供药用，经药理和临床研
8、究表白：苦木总生物碱的各种制剂，对呼吸系统、消化系统和泌尿系统的感染以及外伤感染和脓肿等均获得显著疗效[2]。总碱尚有明显的降血压作用，远期疗效良好[3]，其中苦木碱B、D、F、G具有较强的抗菌消炎作用[4]。苦木中苦味素类成分具有抗癌、抗虐、抗溃疡等活性[5]，苦木总碱水溶性较好，而苦木苦味素类成分则具有一定的脂溶性，因此参考复方苦木消炎片中苦木的提取方法，我们采用乙醇渗漉提取方法。 1、穿心莲水提工艺的研究 （1）吸水率的考察 称取1/5处方量的穿心莲，适当粉碎，加10倍量水浸泡至透心，滤过，测得吸水率为300％。 2、正交实验优选提取工艺 穿心莲其重要成分为二萜内酯类成分，具有
9、解热、抗炎、镇静等作用，与功能主治密切相关，故采用水提。在提取工艺中，加水量，煎煮时间，煎煮次数为影响提取的重要因素，各取3个水平，进行L9(34)正交实验，以浸膏得率及穿心莲内酯含量为考察指标，筛选最佳工艺条件。 ①因素水平表 水平 因素 A提取次数（次） B加水量（倍） C提取时间(小时) 1 3 10 2 2 2 8 1.5 3 1 6 1 ②实验方法及数据 称取处方量的穿心莲，按正交实验条件进行水提（第一次加水时，安药材吸水率300%补加300ml水），药液用300目滤布滤过，滤液浓缩并定容至100ml量瓶（1g生药/ml）。 干膏收率
10、 精密量取上述溶液各25ml，分别置于已恒重的蒸发皿中，水浴蒸干，残渣于105℃干燥3小时，取出，置于干燥器中放置30分钟，称重，计算。 干膏得率（％）＝（（干膏重量×稀释倍数）/药材重量）×100% 穿心莲总内酯含量测定 对照品溶液的配制：精密称取105℃干燥至恒重的穿心莲内酯对照品100mg，置100ml量瓶中，加无水乙醇适量，于60～80℃水浴中溶解后，放冷，加无水乙醇至刻度，摇匀，精密量取20ml置50ml量瓶中，加无水乙醇稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液（每1ml含0.4mg）。 供试品溶液的配制：精取上述溶液1ml置蒸发皿中，蒸干，加乙醇60ml及活性炭0.5g，在7
11、0℃水浴中温浸30分钟，趁热抽滤，滤渣用热乙醇洗涤数次，合并洗液与滤液，置100ml量瓶中，放冷，加乙醇稀释至刻度，摇匀，精密量取50ml，加水10ml，置蒸发皿中，水浴蒸发至约10ml，移至分液漏斗，用水10ml洗涤蒸发皿，洗液并入分液漏斗，用乙酸乙酯萃取5次（20、20、15、15、10ml），乙酸乙酯层通过铺有无水硫酸钠的漏斗，滤过，合并滤液，水浴上蒸去乙酸乙酯，残渣加无水乙醇2ml，挥干后，用无水乙醇溶解并转移至10ml量瓶，加无水乙醇稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。 测定法：精密量取对照品溶液与供试品溶液各3ml，分别置于25ml量瓶中，加60%乙醇12ml，置20℃水浴中，加入
12、3,5-二硝基苯甲酸试液3.0ml，然后再加入2%氢氧化钾溶液3.0ml，摇匀，放置1分钟，用60%乙醇稀释至刻度，并按同法作空白，照分光光度法（中国药典2023年版一部附录V A），在540nm的波长处分别测定其吸取度，计算，即得。 实验号 因素 评价指标 A B C D 干膏得率(%) 穿心莲总内酯含量(%) 1 1 1 1 1 17.1 646.3 2 1 2 2 2 14.87 564.0 3 1 3 3 3 14.17 541.5 4 2 1 2 3 15.54 591.7 5 2 2 3
13、 1 14.4 552.6 6 2 3 1 2 15.69 631.0 7 3 1 3 2 13.79 530.9 8 3 2 1 3 14.68 563.7 9 3 3 2 1 13.42 516.1 干膏得率 K1 46.14 46.43 47.47 44.92 K2 45.63 43.95 43.83 44.35 K3 41.89 43.28 42.36 44.39 R 4.25 3.15 5.11 0.57 SS 3.5900 1.8358 4.6136 0.0675
14、穿心莲总内酯 K1 1751.8 1768.9 1758.7 1715 K2 1775.3 1680.3 1671.8 1725.9 K3 1610.7 1688.6 1625 1696.9 R 164.6 88.6 133.7 29 SS 5283.8467 1596.3267 3821.2033 143.0467 ③方差分析 将正交实验结果进行方差分析，结果见下表： 干膏得率方差分析表 误差来源 SS f S F P A 3.5900 2 1.7950 53.19 <0.05 B 1.8358
15、 2 0.9179 27.20 <0.05 C 4.6136 2 2.3068 68.36 <0.05 误差 0.0675 2 0.0337 穿心莲总内酯提取量方差分析表 误差来源 SS f S F P A 5283.8467 2 2641.9233 36.94 <0.05 B 1596.3267 2 798.1633 11.16 >0.05 C 3821.2033 2 1910.6017 26.71 <0.05 误差 143.0467 2 71.5233
16、 以干膏得率为评价指标，由表中极差R值大小显示，各因素作用主次为C>A>B；方差分析结果表白：A因素、B因素和C因素影响均具有显著性意义，以A1B1C1为佳。以穿心莲总内酯提取量为评价指标，由表中极差R值大小显示，各因素作用主次为A>C>B；方差分析结果表白：A因素、C因素影响均具有显著性意义，而B因素影响无显著性意义，以A1B1C1为佳。从上可知，B为次要影响因素，从减少成本的角度考虑，我们拟选择A2B2C1作实行方案，并与最佳方案进行了验证比较实验。 A1B1C1与A2B2C1的验证比较实验 实验方案 因素 实验结果 A B C 干膏得率(%) 穿心莲总内酯
17、提取量(mg) A1B1C1 3 10 2 14.6 645.2 A2B2C1 2 8 2 14.2 639.8 以上实验表白，两个方案实验结果基本一致，为了减少成本最后决定选择A2B2C1为穿心莲的回流提取工艺条件。即用8倍量的水回流提取2次，每次2小时。 ④验证实验 称取药材按A2B2C1进行实验，平行3次，结果如下： 实验次数 1 2 3 干膏得率(%) 14.1 13.9 14.5 穿心莲总内酯提取量(mg) 630.8 632.3 634.7 结果表白，本品3次实验结果均较稳定，说明本工艺稳定可行。 2、苦木渗漉工艺条件的探讨
18、 （1）药材的粉碎 A、粉碎粒度的考察 药物通过粉碎，减小粒径，增大了表面积，有助于药材中有效成分的浸出，促进药物的溶解，因此我们对苦木不同粒度样品渗漉液的生物碱含量进行测定，称取处方量的苦木药材，分别粉碎成不同的粒度，使其基本过30目、50目、80目筛，将粗粉用乙醇80ml搅拌均匀，装入渗漉器内，加乙醇浸泡12小时，用6倍量乙醇渗漉，控制流速在5ml/min，收集渗漉液，减压回收乙醇并定容至100ml量瓶（1g生药/ml）。 另取苦木对照药材1g，加甲醇10ml，冷浸过夜，滤过，滤液蒸干，加甲醇1ml使溶解，作为对照药材溶液。 吸取上述两种溶液各10µl，照薄层色谱法（中国药典20
19、23年版一部附录VI B）操作，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶G薄层板上，以氯仿－甲醇（17：3）为展开剂，展开，晾干，喷以改良碘化铋钾试液，观测3种粒度的样品的斑点深浅。 结果表白，本法3种粉碎粒度无明显差异，为了减少成本，因此我们选用粉碎过30目筛的工艺。 B、收粉率 取处方量的苦木药材3份，分别粉碎过30目筛，计算各次的收粉率，结果如下： 批次 投料量(g) 细粉量(g) 收粉率(%) 平均收粉率(%) 1 100 95.6 95.6 95.9 2 100 96.2 96.2 3 100 95.9 95.9 结果表白，本法收粉率均大
20、于95％，收粉率高，损失少，具有生产可行性。 （2）渗漉工艺条件的考察 影响渗漉效果的重要因素有渗漉用溶媒浓度、溶媒用量及渗漉速度。我们将三个因素选用3个水平进行L9(34)正交实验，以醇浸膏得率和薄层色谱观测斑点颜色为指标进行考察。 ①因素水平表 水平 因素 乙醇浓度 乙醇用量 渗漉速度(ml/min) 1 70% 16 3 2 80% 24 5 3 95% 32 7 ②实验方法与结果 称取处方量的苦木药材，粉碎过30目筛，按L9(34)正交表进行实验，用相应浓度乙醇80ml搅拌均匀，装入渗漉器内，加相应浓度乙醇720ml浸泡12小时，用相应体积乙
21、醇渗漉，控制流速至相应速度，收集渗漉液，减压回收乙醇并浓缩至100ml（1g生药/ml）。 醇浸膏得率 精密量取上述溶液25ml，置水浴蒸干，至105℃烘箱中干燥3小时，取出，置干燥器中放置30分钟，称重，计算，即得。 薄层色谱法检查生物碱的提取量 取上述溶液与粉碎粒度考察项下的对照药材溶液各10μl，照细粉粒度考察项下的方法操作，观测斑点颜色的深浅。 颜色深浅综合评分指标 颜色 浅 较浅 一般 较深 深 评分 0.5 1 1.5 2 2.5 实验号 因素 评价指标 A B C D 干膏得率(%) 斑点颜色评分 1 1 1 1
22、1 1.55 0.5 2 1 2 2 2 1.62 1 3 1 3 3 3 1.66 1.5 4 2 1 2 3 1.71 1.5 5 2 2 3 1 1.72 2 6 2 3 1 2 1.77 2.5 7 3 1 3 2 1.9 1.5 8 3 2 1 3 1.92 2.5 9 3 3 2 1 1.99 3 干膏得率 K1 4.83 5.16 5.24 5.26 K2 5.20 5.26 5.32 5.29 K3 5.81 5.42 5.28
23、 5.29 R 0.98 0.26 0.08 0.03 SS 0.1633 0.0115 0.0011 0.0002 颜色评分 K1 3 3.5 6 5.5 K2 6 5.5 5.5 5 K3 7 7 5 5.5 R 4 3.5 1 0.5 SS 2.8889 2.0556 0.1944 0.0556 ③方差分析 将正交实验结果进行方差分析，结果见下表： 醇浸膏得率方差分析表 误差来源 SS f S F P A 0.1633 2 0.0816 816.33 <0.05
24、B 0.0115 2 0.0057 57.33 <0.05 C 0.0011 2 0.0005 5.33 >0.05 误差 0.0002 2 0.0001 薄层色谱法检查总生物碱结果方差分析表 误差来源 SS f S F P A 2.8889 2 1.4444 52.00 <0.05 B 2.0556 2 1.0278 37.00 <0.05 C 0.1944 2 0.0972 3.50 >0.05 误差 0.0556 2 0.0278 以醇浸
25、膏得率为评价指标，由表中极差R值大小显示，各因素作用主次为A>B>C；方差分析结果表白：A因素、B因素影响具有显著性意义，C因素影响无显著性意义，以A3B3C2为佳。以斑点颜色深浅为评价指标，由表中极差R值大小显示，各因素作用主次为A>B>C；方差分析结果表白：A因素、B因素影响具有显著性意义，C因素影响无显著性意义，以A3B3C2为佳。 ④验证实验 称取药材按A3B3C2进行实验，平行3次，结果如下： 实验次数 1 2 3 醇浸膏得率(%) 1.99 1.95 2.03 斑点颜色 基本相同 基本相同 基本相同 结果表白，本品3次实验结果与正交实验结果吻合，说明本
26、工艺稳定可行。 3、浓缩 为防止有效成分长时间受热破坏，采用三效减压浓缩设备进行浓缩。 根据药物的性质、设备性能及操作条件，拟定浸膏相对密度在1.10（60℃测），进行下一步干燥，这样既便于干燥，又节省时间。 4、干燥 根据实际生产工艺条件，我们选择60℃减压干燥。 5、粉碎、制粒 将干燥的干浸膏，粉碎，过80目筛，根据胶囊剂制剂通则(中国药典2023年版一部附录ⅠL)的规定，结合本药特点，分别取200g生药的提取物和400g生药的提取物，并以流动性和崩解为考察指标进行复方苦木消炎胶囊的处方工艺筛选。我们初步选用微晶纤维素（MCC）、预胶化淀粉、乳糖作为稀释剂， 2%CMS－Na
27、为粘合剂，以羧甲淀粉钠(CMS-Na)为崩解剂，以微粉硅胶为润滑剂。工艺采用湿法制粒。处方和工艺筛选结果见表。 规格0.2g （约相称于生药0.2g）处方和工艺 筛选情况（单位：g）（表1） 处方 1 2 3 4 5 主药 200g生药的提取物 MCC － － － 60 60 预胶化淀粉 130 － 210 80 100 乳糖 80 － － － － 淀粉 － 210 － 70 50 CMS-Na 10 10 10 10 10 2%CMS-Na 适量 适量 适量 适量 适量 微粉硅胶
28、0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 湿法制粒 ● ● ● ● ● 质量评价 流动性 好 好 好 好 好 崩解时间 2′52″ 2′35″ 2′13″ 2′12″ 2′22″ 规格0.2g （约相称于生药0.4g）处方和工艺 筛选情况（单位：g）（表2） 处方 1 2 3 4 5 主药 400g生药的提取物 MCC － － － 50 50 预胶化淀粉 120 － 200 80 100 乳糖 80 － － － － 淀粉 － 200 － 70 50 CMS-Na 10 10
29、10 10 10 2%CMS-Na 适量 适量 适量 适量 适量 微粉硅胶 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 湿法制粒 ● ● ● ● ● 质量评价 流动性 好 好 好 好 好 崩解时间 2′55″ 2′30″ 2′26″ 2′31″ 2′18″ 综合分析实验，同时从节约成本和生产实际的角度出发，处方2各项质量指标都较好，因此均选择处方2为基础最佳处方。根据处方2制备规格为0.2g生药/粒和0.4g生药/粒的复方苦木消炎胶囊，经检查各项质量指标均符合标准规定。 五、中试生产研究 按上述工艺各实验三批，结果如下：
30、 批号 投料量（g） 干膏重（g） 胶囊数 成品率（％） 穿心莲 苦木 理论值 实得值 20230601 1000 1000 162.5 10000 9349 93.5 20230602 1000 1000 162.6 10000 9408 94.1 20230603 1000 1000 163.5 10000 9416 94.2 20230604 2023 2023 324.2 10000 9421 94.2 20230605 2023 2023 319.2 10000 9358 93.6 2023060
31、6 2023 2023 316.4 10000 9349 93.5 结果表白，两规格样品三批结果均较稳定，说明所定工艺稳定可行。 六、辅料来源及质量标准 名称 来源 作用 质量标准 淀粉 河北廊坊市淀粉厂 稀释剂 中国药典2023版 CMS－Na 湖州展望化学药业有限公司 崩解剂 中国药典2023版 微粉硅胶 广州市人民化工厂 助流剂 粤Q/WS－1－82 附件： 1、淀粉质量标准 2、羧甲基淀粉钠质量标准 3、微粉硅胶质量标准 七、参考文献 1、张艺、张希。穿心莲提取工艺及其含量测定研究进展。中成药，1993，15(6)：6-7。 2、中国医学科学院药物研究所韶关小分队。中草药通讯，1997(6)：34。 3、陕西咸阳地区药品检查所，药学通报，1981，16(6)：5。 4、Inamoto,N. et al: Bull.Chem.Soc.Japan,34:388,1961. 5、于荣敏等。1985-1993年苦木苦味素研究进展。中国药物化学杂志，1994，4（3）：224-232。
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