心房颤动药物抗凝治疗的研究进展_徐燕.pdf

1179 2022 年第 24 卷第 12 期(总第 230 期)基金项目南通市市级科技计划(指导性)项目(项目编号:MSZ20105;项目名称:基于群医学理念的房颤个体化诊疗模式及疗效比较研究)作者简介徐燕，女，主治医师，研究方向:心血管疾病的中西医结合治疗。E-mail:*通讯作者沈琦博，男，副主任医师，研究方向:心脏冠脉介入治疗和心脏电生理。E-mail:心房颤动药物抗凝治疗的研究进展徐燕1，2，沈琦博1*(1 启东市人民医院心血管内科，江苏 南通 226200;2 常州市中医医院心脏彩超室，江苏 常州 213000)摘要 心房颤动(简称“房颤”)是临床常见的心律失常之一，其患病率随年龄增长而明显升高。以缺血性脑卒中为代表的血栓栓塞事件是房颤的主要并发症，也是房颤患者致死及致残的重要原因。抗凝治疗是药物预防房颤所致心源性卒中的唯一推荐方案，口服抗凝药物包括维生素 K 拮抗剂(vitamin K antagonist，VKA)以及新型口服抗凝药(novel oral anticoagulants，NOACs)。综合评估血栓栓塞和出血风险，以及在 VKA 和 NOACs 的选择上坚持个体化并兼顾患者的社会经济负担，仍是临床考虑的重点。近年来多项研究表明 NOACs 在疗效、安全性、治疗依从性方面均较 VKA 有显著优势。本研究归纳总结不同类型抗凝药物在房颤及其伴随常见合并症时的应用推荐，以期对临床实现个体化抗凝治疗提供选择参考。关键词 心房颤动;抗凝治疗;缺血性脑卒中;血栓栓塞;研究进展 中图分类号 541 75 文献标志码 A 文章编号 1009 0959(2022)12 1179 05esearch Progress of Anticoagulant Therapy for Atrial FibrillationXU Yan1，2，SHEN Qibo1*(1 Department of Cardiovascular Medicine，Qidong Peoples Hospital，Jiangsu Nantong 226200，China;2 Echocardiography oom，Changzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine，Jiangsu Changzhou 213000，China)Abstract Atrial fibrillation is one of the common clinical arrhythmias，and its prevalence increases significantly with age.Thrombo-embolic event，represented by ischemic stroke，is the major complication of atrial fibrillation，and is also the main cause of death and disa-bility in patients with atrial fibrillation.Anticoagulant therapy is the only recommended regimen for the prevention of cardiogenic strokecaused by atrial fibrillation.Oral anticoagulants include vitamin K antagonist(VKA)and novel oral anticoagulants(NOACs).Compre-hensive assessment of thromboembolism and bleeding risks，and adherence to individualization in the selection of VKAs and NOACs whiletaking into account the socioeconomic burden of patients are still the focus of clinical considerations.In recent years，many studies haveshown that NOACs have significant advantages over VKA in terms of efficacy，safety，and compliance.This study summarizes the applica-tion recommendations of different types of anticoagulant in the treatment of atrial fibrillation and its associated common comorbidities，so asto provide reference for clinical realization of personalized anticoagulant therapy Key Words Atrial fibrillation;Anticoagulant therapy;Ischemic stroke;Thromboembolism;esearch progress心房颤动(以下简称“房颤”)是临床上最为常见的一种心律失常，是严重的心房电活动紊乱，由于心房失去正常的收缩节律，容易引起血流瘀滞，导致左心房血栓形成，血栓脱落随着血流运行可阻塞大脑及周围血管，引起严重的血栓栓塞事件。以缺血性脑卒中为代表的血栓栓塞事件是房颤的主要并发症之一，其致死、致残率高，对患者家庭造成极大负担。房颤的患病率日益增加，目前已成为一个重要的公共卫生问题1，临床工作中对房颤规范而有效的抗凝治疗显得尤为急迫。本研究就房颤抗凝治疗的必要性及不同类型抗凝药物在房颤及其伴随常见合并症时的应用进行总结归纳，以期对临床实现个体化抗凝治疗提供选择参考。1房颤的流行病学现状有研究显示，我国 45 岁以上房颤患者约有 800 1180 2022 Volume 24 No.12(Serial No.230)万人(患病率约为 1.8%)，在 75 岁以上人群中房颤患病率更是高达 5%，而意识到自己患有房颤的患者比例在45 54 岁的患者中为65.3%，在75 岁以上的患者中为 53.9%，只有 6.0%的高危房颤患者接受了抗凝治疗2。对房颤的低认知率凸显了房颤方面健康教育的重要性，尤其是对于农村地区、老年人和经济欠发达地区等的群体。房颤患者的栓塞发生率较高，为非房颤患者的 5倍以上，若合并风湿性心脏瓣膜病，其栓塞风险更是高达非房颤患者的 17.6 倍3;其中由房颤引起的缺血性脑卒中占 20%30%，其致死、致残率更高4，严重影响患者生命健康，也给家庭及社会带来沉重负担。早期诊断房颤并减少栓塞事件发生率是房颤诊疗工作的重点。2房颤患者卒中、出血风险评估及抗凝管理欧洲心脏病学会(ESC)发布的2020 ESC 心房颤动诊断及管理指南 新增了对房颤患者进行系统性评估的4S-AF 方案，包括卒中风险、症状严重性、房颤负荷、房颤基质严重性5，其中对卒中风险的正确评估能更好地实现对房颤患者的抗凝管理。目前房颤患者卒中风险评估手段主要包括 CHADS2 评分、CHA2DS2-VASc 评分、ATIA 评分和 ABC 评分，还有一些尚在研究中的指标，如左心房大小的超声指标及其相关衍生数据模型，基因多态性、生物标志物等亦或有意义6。其中 CHA2DS2-VASc 评分操作简便，临床可行度高，是学术界公认的临床最常用评估方法(见表 1)7，但各级医院对其执行现状差异 较大8，9。传统使用阿司匹林肠溶片抗血小板来控制心源性卒中已不被推荐，抗凝作为药物预防房颤所致心源性卒中的唯一推荐方案，已在大型临床试验中证实并写入指南1，5，10。表 1根据 CHA2DS2-VASc 评分的临床抗凝推荐积分栓塞风险推荐方案2 分(男)或3 分(女)高长期抗凝1 分(男)或2 分(女)中建议抗凝0 分(男)/1 分(女)低无需抗凝抗凝治疗的同时势必会伴随着一定的出血风险，因此合理评价出血风险对于需要抗凝治疗的房颤患者显得尤为重要。目前临床常用 HAS-BLED 评分，若评分3 分则意味着出血风险大，但这并不意味着要立即终止抗凝，应综合评估并加强动态凝血监测，注重可逆因素的控制，合理应用抗凝药物。3房颤的药物抗凝治疗抗凝治疗的常用药物有华法林和以利伐沙班、达比加群酯为代表的新型口服抗凝药物(NOACs)。为了克服抗凝治疗存在的抗凝治疗率低、达标率低、患者依从性低的“三低”现象，许多欧美国家已建立抗凝门诊，国内也有多家医院专门开设了抗凝门诊，主要由药师为口服抗凝药物的患者提供药物管理服务11。3.1维生素 K 拮抗剂(VKA)华法林是一种 VKA，作为临床经典的抗凝药物用于瓣膜性(中度以上二尖瓣狭窄、机械瓣置换术后患者)及非瓣膜性房颤抗凝已逾 60 年，具有价格低廉、抗凝作用确切等优点，是研究证据最充分、临床使用最普遍的口服抗凝药。华法林的药物半衰期长，抗凝效果受药物、食物及个体基因多态化的影响，有效治疗窗窄，需定期监测国际标准化比值(internationalnormalized ratio，IN)12。国内指南要求 IN 控制在2.0 3.01，对于 70 岁以上的高龄老年人，日本的房颤指南则要求 IN 控制在 1.6 2.613。高龄并不是房颤抗凝治疗的禁忌，但应加强监测，谨防出血并发症。研究证实华法林预防心源性卒中的效果优于阿司匹林，可使非瓣膜性房颤脑卒中的年发生率从4.5%下降到1.4%14。目前我国医疗机构中华法林使用比例及达标率均不理想15，原因多责之于患者依从性差及医生对药物性出血并发症的过度担忧，影响了其在临床实践中的广泛应用。3.2NOACs目前 NOACs 在临床受到越来越多的关注，其抗凝功效确切，而出血并发症发生率、心血管死亡率低于或不高于华法林，不仅能有效降低脑卒中的风险，且安全性较高。E-LY16、OCKET-AF17、XAN-TUS18 等多项临床研究均表明，NOACs 在疗效、安全性、依从性等方面均显著优于华法林，可使血栓栓塞的风险降低 19%，使颅内出血风险降低 50%，全因死亡率降低 10%19。因此，NOACs 已被最新的国内外指南作为抗凝药物的首选。NOACs 主要包括两大类:一类是直接 Xa 因子抑制剂，如利伐沙班、艾多沙班、阿哌沙班;另一类是直接凝血酶抑制剂，如达比加群酯。其中利伐沙班和达比加群酯为临床最为常用的 NOACs。利伐沙班是目前国内外各大指南首选的抗凝药物之一，其药效学和药动学可预测，受药物、食物的影 1181 2022 年第 24 卷第 12 期(总第 230 期)响小，故无需频繁监测凝血功能20。国外一项大型期临床试验(OCKET-AF)及其他多项试验均证实了利伐沙班较华法林能显著降低非瓣膜性房颤患者卒中等血栓栓塞事件的发生率，可使致死性出血(如颅内出血等)风险降低 40%，临床价值显著21-23。利伐沙班可显著改善非瓣膜性房颤患者血液高凝状态，促进患者血流动力学稳定，缓解炎性反应，降低血浆血小板微粒(PMP)、D 二聚体、C 反应蛋白、氨基末端脑钠肽前体(NT-proBNP)水平24。但是目前关于利伐沙班不同使用剂量对出血及栓塞发生率影响方面的大型研究较少，尚存在一些问题有待进一步明确。国内有少量研究显示不同剂量利伐沙班在非瓣膜性房颤患者治疗中血栓事件发生率无明显差异，但15 mg 利伐沙班组较 10 mg 利伐沙班组，其患者的IN 峰值、抗 Xa 因子谷浓度值、活化部分凝血活酶时间峰值、血浆凝血酶原时间峰值及凝血酶原活动度峰值、血尿事件发生率均较高，表明高龄人群服用较低剂量利伐沙班是可行的，可取得明显且相对安全的临床获益，但同时需个体化评估缺血/出血风险，并综合考虑患者的年龄、肾功能、既往病史等情况合理用药25，26。2018 年5 月美国 FDA 批准 Andexanet，用于逆转利伐沙班等 Xa 因子抑制剂的抗凝作用27。达比加群酯是一种前体药物，起效快，受药物、食物影响小，亦无需常规监测凝血指标。已有研究证实，与华法林相比，达比加群酯能更好地预防脑卒中及其他血栓栓塞事件，且重要脏器出血风险更低28。达比加群酯的生物利用度不理想，约为 6.5%，且80%以原型经肾脏排泄，故不推荐肾功能不全患者使用。目前其逆转剂 idarucizumab 的研发上市，使得达比加群酯在未来的临床应用中更加安全29。研究显示，适当剂量利伐沙班和达比加群酯的抗凝治疗在高龄老年非瓣膜性房颤患者中的应用是安全有效的30，但对于真实世界中超高龄老年的合理使用剂量仍在研究探讨中。由于高龄老年患者自身高出血风险的特点，在临床诊疗活动中要严密监测凝血功能、肾功能等指标，注重个体化抗凝。4房颤常见合并症的抗凝治疗4.1房颤合并冠心病患者的抗凝治疗由于房颤和冠心病的血栓形成机制不同，分别由纤维蛋白和血小板聚集起重要作用，在治疗时应兼顾抗凝及抗血小板聚集治疗，谨慎权衡两者的有效性及安全性，尤其是在老年群体中31。WOST 研究显示，VKA 与 双 联 抗 血 小 板 药 物(dual antiplatelettherapy，DAPT)联合使用增加了患者的出血风险32，而 E-DUALPCI、PIONEEAF-PC、AUGUSTUS 和 EN-TUST-AFPCI 研究证实，NOACs 在预防房颤合并冠心病患者血栓栓塞性疾病的有效性与华法林相当，且安全性更高33。各国的相关指南也相继推荐 NOACs应用于房颤合并冠心病的抗凝治疗，对于房颤合并急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)、慢性冠脉综合征(chronic coronary syndrome，CCS)和(或)经皮冠状动脉介入术(percutaneous coronary interven-tion，PCI)，应首选 NOACs 作为口服抗凝药与抗血小板药物联用1，5，10。目前虽然 NOACs 的优势在临床中逐渐显露，改变着传统的抗栓治疗观念，但其尚存在一些不足，如大多数药物缺乏理想的特异性拮抗剂、缺乏明确的效果评价及监测手段，因此仍需积累更多的临床用药经验。CCS 合并房颤的抗栓方案通过注册研究显示，OAC 单药治疗较联合单一抗血小板药物(single anti-platelet therapy，SAPT)或联合 DAPT 的效果相当，且显著降低出血风险34;在 PCI 术后选择 OAC+SAPT的双联抗栓较 OAC+DAPT 的三联抗栓出血风险更低，且主要心血管不良事件的发生率未见明显升高35。在选择抗栓治疗前，必须评估病情，重视出血风险分层。对 ACS 和(或)接受 PCI 的非瓣膜性房颤患者的抗栓治疗，目前存在一定争议。据已发表的随机对照试验结果显示，与 VKA 为基础的三联抗栓方案相比，NOACs+SAPT 的双联抗栓方案疗效确切，且出血风险更低36，但在 PCI 早期，尤其是对于支架血栓高危或缺血事件复发的房颤患者，应谨慎选择双联抗栓方案。目前倾向于在 ACS 和(或)接受 PCI 的非瓣膜性房颤患者中，应用短期的三联抗栓(NOACs+DAPT)方案后，过渡到双联抗栓方案(NOACs+P2Y12 受体抑制剂)37，38。总而言之，建议三联抗栓只适合短期使用(围术期至术后 1 个月，根据患者的缺血/出血风险评定)，其后应改为(OAC+SAPT)的双联抗栓治疗;对于缺血风险低、出血风险高的人群可在双联抗栓至术后 6 个月过渡到 OAC 单药治疗，对于缺血风险高、出血风险低的人群可在术后 1 年甚至更久后过渡到长期 OAC 单药治疗39。4.2房颤合并慢性肾脏病患者的抗凝治疗临床上非瓣膜性房颤合并慢性肾病较为常见，OAC 对于房颤合并轻中度肾功能不全患者的血栓预防作用确切40，VKA 和 NOACs 均可应用，首选 NO-ACs;对于重度肾功能不全者，考虑减量使用华法林 1182 2022 Volume 24 No.12(Serial No.230)或选择性减量使用 NOACs;对于终末期肾病或需要透析者，慎重考虑使用 VKA 或小剂量的阿哌沙班，禁用达比加群、利伐沙班和依度沙班。目前阿哌沙班是 NOACs 药物中唯一可用于非瓣膜性房颤伴终末期肾病/透析患者预防卒中风险的抗凝药物，但多基于小样本研究10，故国内指南暂不推荐应用于此类人群。OAC 在肾功能不全患者中的推荐剂量1见表 2。表 2OAC 在肾功能不全患者中的推荐剂量肌酐清除率(mLmin1)华法林达比加群酯利伐沙班阿哌沙班艾多沙班50根据 IN 调整剂量(IN 控110 mg 或 150 mg，bid20 mg，qd5 mg 或 2.5 mg，bid60 mg，qd30 49制在 2.0 3.0)110 mg，bid15 mg，qd5 mg 或 2.5 mg，bid30 mg，qd15 29不推荐慎用(15 mg，qd)慎用(2.5mg，bid)慎用(30 mg，qd)15，透析或不透析不推荐不推荐不推荐不推荐4.3房颤导管射频消融术围术期的抗凝策略在非瓣膜性房颤导管射频消融术围术期抗凝治疗中，VKA 与 NOACs 的有效性与安全性差异无统计学意义41。若术前正在接受 OAC 抗凝治疗，围术期可继续口服，不必停药;若患者联用抗血小板药物，建议停药一段时间后再进行手术(除紧急情况外)，以减少出血并发症。术后推荐口服抗凝治疗至少 2 个月，2 个月后应充分评估患者的血栓栓塞风险来决定是否继续抗凝治疗。消融术后不应中断抗凝，可能与该术复发率高有关。4.4脑卒中后房颤患者的抗凝治疗脑卒中后房颤患者抗凝药物再次干预的时机取决于卒中范围和严重程度，对于缺血性卒中(影像学检查除外脑出血)，目前推荐方案1见表 3。当房颤合并出血性脑卒中时，何时重启抗凝治疗的时机又是一项困难的决策，应推延到急性期后，通常需再次行影像学检查排除出血且纠正相关危险因素后，可能至少 4 周1，且应首选 NOACs，并高度重视出血风险。表 3缺血性脑卒中后房颤患者重启抗凝治疗的时机卒中程度抗凝时机短暂性脑缺血发作(无急性脑损伤)1 d 后短暂性脑缺血发作(伴急性脑损伤)1 3 d 后轻度脑卒中(NIHSS 8 分)3 d 后中度脑卒中(NIHSS 8 16 分)6 d 后重度脑卒中(NIHSS 16 分)12 d 后注:NIHSS:美国国立卫生研究院卒中量表5结语与展望近十余年，我国房颤的诊疗水平有很大的发展，抗凝处方较过去有所增长8。导管消融术以及左心耳封堵术等介入治疗的开展让许多患者受益，但此类手术费用较高，更存在一定的并发症发生，有时甚至是致命的，基层医院目前技术尚未成熟，无法广泛开展。药物抗凝作为预防房颤所致心源性卒中的唯一方案，其疗效确切，但其用药决策受患者年龄、婚姻、文化程度、病史、对疾病认知水平等多种因素影响，且各地执行仍存在较大差异42。房颤诊疗中合理评估血栓栓塞及出血风险并规范有效地抗凝治疗仍有很大提升空间。华法林作为传统抗凝药，价格低廉，疗效确切，在瓣膜性及非瓣膜性房颤的抗凝治疗中有着不可撼动的地位，但由于需要长期监测凝血功能，让很多患者望而却步。众多研究表明 NOACs 在有效性、安全性、依从性方面均较 VKA 有显著优势，国内外指南也相继推荐 NOACs 作为首选应用于房颤的抗凝治疗。目前阶段应如何选择适合患者自身的抗凝方案仍值得考虑。本课题研究组从临床实际出发，基于群医学理念展开对房颤个体化诊疗模式的研究探讨，随访比较抗凝药物之间的疗效差异，相关成果有待进一步揭示。临床医生应综合评估影响因素制定个性化的抗凝方案，在对传统抗凝药物华法林及 NOACs 的选择做出正确的把握，提高抗凝治疗的满意度。参考文献1中华医学会心电生理和起搏分会，中国医师协会心律学专业委员会，中国房颤中心联盟心房颤动防治专家工作委员会.心房颤动:目前的认识和治疗建议(2021)J 中华心律失常学杂志，2022，26(1):15-882Du X，Guo L，Xia S，et al Atrial fibrillation prevalence，awareness andmanagement in a nationwide survey of adults in ChinaJ Heart，2021，107(7):535-5413Flegel KM，Shipley MJ，ose G.isk of stroke in non-rheumatic atrial fibril-lationJ Lancet，1987，329(8532):526-5294Andrew NE，Thrift AG，Cadilhac DA.The prevalence，impact and econom-ic 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