维持性血液透析患者乙型肝炎...c回归模型和决策树模型分析_曹娜.pdf

维持性血液透析患者乙型肝炎疫苗免疫后 2 年乙型肝炎表面抗体阳性影响因素的 Logistic 回归模型和决策树模型分析曹娜1，姚添1，石璟1，武媛婷1，王建民2，刘广明3，王富珍4，冯永亮1，王素萍1(1山西医科大学公共卫生学院流行病学教研室，山西 太原 030001;2临汾市中心医院肾内科，山西 临汾 041000;3长治医学院附属和平医院检验科，山西 长治 046000;4中国疾病预防控制中心免疫规划中心，北京 100050)DOI:10.19914/j.CJVI.2023008基金项目:国家科技重大专项(2018ZX10721202;2012ZX10002001)通信作者:冯永亮，Email:yongliangfeng sxmueducn第一作者 Email:2682693627 qqcom摘要:目的 分析维持性血液透析(Maintenance hemodialysis，MHD)患者接种乙型肝炎疫苗(Hepatitis B vaccine，HepB)后 2 年乙型肝炎表面抗体(Hepatitis B surface antibody，HBsAb)阳性率及其影响因素。方法 在前期已完成的MHD 患者按 016 月免疫程序接种 20g 和 60g HepB 的免疫原性随机对照试验基础上，选取全程接种后 2 年的MHD 患者采集静脉血，采用化学发光微粒子免疫分析法检测 HBsAb;采用多因素 Logistic 回归模型和2自动交互检测法(Chi-squared automatic interaction detector，CHAID)分析 HBsAb 阳性的影响因素。结果 MHD 患者全程接种20g、60g HepB 后 2 年 HBsAb 阳性率分别为 42.98%(52/121)、59.63%(65/109)(2=6.37，P=0.012)。Logistic回归模型显示，接种 60g HepB 者 HBsAb 阳性率高于接种 20g HepB 者而透析年限5 年者低于5 年者O(95%CI):1.99(1.153.46)、0.42(0.240.74)。CHAID 决策树模型显示，HepB 接种剂量是首要影响因素，其次为透析年限;接种 20g HepB 且透析年限5 年者的 HBsAb 阳性率从 42.98%降至 30.77%。结论 MHD 患者接种60g HepB 后 2 年的免疫持久性较好;接种剂量和透析年限是 HepB 免疫后 2 年 HBsAb 阳性的影响因素，二者之间存在交互作用。关键词:维持性血液透析;乙型肝炎疫苗;乙型肝炎表面抗体;影响因素;交互作用中图分类号:186.3文献标识码:A文章编号:1006916X(2023)01004106Factors influencing hepatitis B surface antibody positivity two years after hepatitis B vaccinationof maintenance hemodialysis patients:logistic regression and decision tree model analysesCaoNa1，Yao Tian1，Shi Jing1，Wu Yuanting1，Wang Jianmin2，Liu Guangming3，Wang Fuzhen4，FengYongliang1，Wang Suping1(1 Department of Epidemiology，School of Public Health，Shanxi MedicalUniversity，Taiyuan 030001，Shanxi，China;2Department of Nephrology，Linfen Central Hospital，Linfen041000，Shanxi，China;3 Department of Clinical Laboratory，Heping Hospital Affiliated to ChangzhiMedical College，Changzhi 046000，Shanxi，China;4National Immunization Program，Chinese Center forDisease Control and Prevention，Beijing 100050，China)Abstract:Objective To determine the hepatitis B surface antibody(HBsAb)positivity rate and factorsinfluencing positivity among maintenance hemodialysis(MHD)patients two years after receiving hepatitisB vaccine(HepB)Methods Following on a randomized controlled trial of the immunogenicity of a 016month immunization schedule with 20g vs 60g HepB vaccines，we obtained blood samples fromsubjects two years after vaccination and tested them for HBsAb using chemiluminescence microparticleimmunoassay We used multivariate logistic regression and Chi-squared automatic interaction detector(CHAID)to identify factors influencing HBsAb positivityesults HBsAb positivity rates among MHDpatients two years after receiving 20g or 60g HepB were 42.98%(52/121)and 59.63%(65/109)(2=6.37，P=0.012)，respectively Logistic regression analysis showed that positivity was higher14中国疫苗和免疫 2023 年 2 月第 29 卷第 1 期among subjects who received 60g HepB than among subjects who received 20g HepB，but loweramong subjects who had been on MHD for 5 years compared with subjects on MHD 5 years O(95%CI):1.99(1.153.46)and 0.42(0.240.74)The CHAID decision tree model showed thatHepB dose was the factor most influential of positivity，followed by MHD duration HBsAb positivitydecreased from 42.98%to 30.77%among 20g subjects with 5 years of MHDConclusions Two-yearimmune persistence in MHD patients was greater after 60g HepB doses than after 20g HepB dosesDose size of HepB and duration of maintenance hemodialysis influenced HBsAb positivity two years aftervaccination，and there was an interaction between these two factorsKey words:Maintenance hemodialysis;Hepatitis B vaccine;Hepatitis B surface antibody;Influencingfactor;Interaction乙型病毒性肝炎(乙肝)是全球的重大公共卫生 问 题。据 世 界 卫 生 组 织(WorldHealthOrganization，WHO)估计，截至 2019 年全球有 2.96亿例慢性乙肝病毒(Hepatitis B virus，HBV)感染者，占总人口的3.8%1;中国约有8 600 万例慢性 HBV感染者，感染率达 6.10%2。维持性血液透析(Maintenance hemodialysis，MHD)患者频繁输注血液制品、反复穿刺、共用透析机等，是 HBV 感染的高危人群，其 HBV 感染率(27.8%80.0%)远高于一般人群(5.7%)3-5，是中国实现 2030 年消除病毒性肝炎的重要瓶颈。接种乙型肝炎疫苗(Hepatitis B vaccine，HepB)是降低 HBV 感染最有效的措施。然而 MHD 患者免疫状态不佳，表现为异常吞噬、T 淋巴细胞和 B 淋巴细胞免疫功能异常6，其按 016 月免疫程序接种 20g HepB(常规接种方案)后乙型肝炎表面抗体(Hepatitis B surface antibody，HBsAb)阳 性 率(34%88%)远低于一般人群(90%95%)7，8，且HBsAb 水平随时间推移而下降明显9;根据中国慢性乙型肝炎防治指南(2019 年版)建议10，本课题组在前期研究中提高 MHD 患者 HepB 接种剂量至60g(016 月免疫程序)，结果显示其免疫效果和 1 年免疫持久性均优于常规接种方案11，12，目前国内外均未见 MHD 患者接种 60g HepB(016月免疫程序)更长时间的免疫持久性研究，而提高免疫持久性对于保护其免受 HBV 感染具有重要意义。国外有研究提高 HepB 接种剂量至 40g(016 月免疫程序)，显示其接种后 2 年 HBsAb 阳性率(37.5%64.0%)仍远低于健康人群接种后 3 年阳性率(80.99%)13-16。若 HepB 免疫持久性不佳，即HBsAb 降至 10mIU/mL 以下时，机体感染 HBV 的风险增加17，因此亟待了解 MHD 患者接种 HepB 后更长期的免疫持久性，并探讨其影响因素。目前国内外研究多采用 Logistic 回归模型分析 HepB 免疫持久性的影响因素，而2自动交互检测法(Chi-squared automatic interaction detector，CHAID)能处理Logistic 回归模型无法处理的非线性和高度共线性数据，可快速、有效地挖掘主要影响因素和因素间的交互作用，通过可视化结果将变量间的相互关系展示出来18，19。本研究在前期研究的基础上，进一步随访了解 MHD 患者 HepB 免疫后 2 年 HBsAb 阳性情况，综合采用 Logistic 回归模型和 CHAID 决策树模型探讨该人群 HepB 免疫后 2 年 HBsAb 阳性的影响因素和因素间的交互作用，为制定提高 MHD 患者 HepB 免疫持久性的干预措施提供科学依据。材料与方法1研究对象和 HepB 接种2014 年 2 月至 8 月在山西省 13家二级甲等及以上医院选取 1870 岁、HBsAg 和 HBsAb 均阴性的 MHD 患者，随机分组后分别按 016 月免疫程序接种 20g(批号为 201308009)和 60g(批号为 A201301002)HepB(深圳康泰生物制品股份有限公司生产的重组酵母HepB)11，并于全程接种后 1 月、6 月、1 年和 2 年采集血液标本，定量检测 HBsAb 和 HBsAg，随访期间未出现 HBsAg 阳性患者;本研究以完成 HepB 全程接种 2 年的随访者为研究对象。2信息收集通过面对面问卷调查和查阅病历资料的方式，收集患者的性别、年龄、身高、体重、婚姻状况、民族、户籍、文化程度、职业、HepB 接种史、透析年限、是否合并糖尿病等信息。3标本采集和实验室检测指标全程接种 HepB 后 2 年采集 MHD 患者肘静脉血 5mL，采用化学发光微粒子免疫分析法(Chemiluminescence microparticle immunoassay，CMIA)定量检测 血 清 中 HBsAb，HBsAb 浓 度 10mIU/mL 为 阴 性，10mIU/mL为阳性11。4统计分析采用 EpiData 3.1 软件建立数据库，双录入数据并进行逻辑纠错和校验。采用 SPSS 23.0 软件统计 HBsAb24CHINESE JOUNAL OF VACCINES AND IMMUNIZATION Vol29No12023阳性 率 和 几 何 平 均 浓 度(Geometric mean concentration，GMC)，其组间比较分别采用2检验(或 Fisher 确切概率法)和 t 检验。采用非条件 Logistic 回归模型进行多因素分析，入=0.05，出=0.05。构建 CHAID 决策树模型，筛选影响因素，分析因素间的相互关系，树的生长“枝条”分割显著性水准为 拆分节点=0.05，合并类别=0.05;采用预修剪方法进行树的剪枝，决策树最大生长层数为 3 层，停止规则为=0.05，父节点最小个案数为 50，子节点最小个案数为 25，若节点上的样本量达不到此要求，则该节点为终端节点，不再进行分割;进行 10 层交叉验证;根据某变量在上一层分类的亚组之间的作用方式来判断变量间是否存在交互作用。以 Logistic 回归模型与 CHAID 决策树模型的预测值作为状态变量，绘制受试者工作特征曲线(eceiver operating characteristic curve，OC)，并计算曲线下面积(Area under curve，AUC)、对应的灵敏度和特异度。检验水准取=0.05(双侧)。5伦理审查本研究经山西医科大学伦理委员会批准(编号 2011144)，所有对象均签署知情同意书。结果1研究对象基本特征共招募 352 例 MHD 患者，随机分为两组(各176 例)分别接种 20g 和 60g HepB，两组分别有148 例(84.09%)和 151 例(85.80%)完成全程接种。共 230 例 MHD 患者完成 2 年随访，其中 20g组 121 例，60g 组 109 例，失访率为 23.08%(69/299);性别、年龄、身体质量指数(Body mass index，BMI)、婚姻状况、民族、户籍、文化程度、工作、透析年限、接种剂量、HepB 接种史、合并糖尿病的构成比或均数在失访和完成随访的研究对象之间以及在两组完成随访的研究对象之间均无显著性差异(2检验或 t 检验，P0.05)。2HepB 接种后 2 年 HBsAb 阳性率和 GMCMHD 患者按 016 月程序接种 20g 和 60gHepB 后 2 年 HBsAb GMC 分别为 69.11mIU/mL 和110.70mIU/mL(t=1.02，P=0.308)，HBsAb 阳性率分别为 42.98%(52/121)和 59.63%(65/109)(2=6.37，P=0.012)。3HBsAb 阳性率的多因素 Logistic 回归模型分析单因素分析显示，不同 BMI、透析年限、HepB 接种剂量的 MHD 患者接种 HepB 后 2 年 HBsAb 阳性率均具有显著性差异;将这 3 个因素纳入多因素非条件 Logistic 回归模型分析显示，HepB 接种剂量和透析年限是 HBsAb 阳性的影响因素，接种 60gHepB 者的 HBsAb 阳性率高于接种 20g HepB 者(O=1.99，95%CI:1.153.46);透析年限5 年者HBsAb 阳性率低于透析年限5 年者(O=0.42，95%CI:0.240.74)(表 1)。表 1MHD 患者 HepB 全程接种后 2 年 HBsAb 阳性率的影响因素分析变量观察人数阳性人数阳性率(%)单因素分析2P多因素 Logistic 回归分析O95%CI性别男1296348.840.490.486女1015453.47年龄(岁)501568353.211.060.30450743445.95BMI(kg/m2)18.5342676.4710.460.00518.523.91517046.3624.0452146.67婚姻状况已婚1989950.000.734a未婚281657.14离异/丧偶4250.00民族汉族22911650.660.325a其他11100户籍城镇1246350.810.000.983农村1065450.94文化程度初中及以下1668752.411.340.511高中/中专522344.23大专及以上12758.3334中国疫苗和免疫 2023 年 2 月第 29 卷第 1 期续表1变量观察人数阳性人数阳性率(%)单因素分析2P多因素 Logistic 回归分析O95%CI工作无673450.750.010.906有1638350.92透析年限(年)51337959.409.180.0021.005973839.180.420.240.74接种剂量(g)201215242.986.370.0121.00601096559.631.991.153.46既往 HepB 接种是362055.560.380.540否/不详1949750.00合并糖尿病无19910552.762.120.145有311238.71注:aFisher 确切概率法4HBsAb 阳性影响因素的 CHAID 决策树模型分析HBsAb 阳性影响因素的 CHAID 决策树模型共有 5 个节点(节点 0、1、2、3 和 4)，其中节点 1、3 和 4为终端节点;决策树的首层为 HepB 接种剂量，是MHD 患者 HepB 接种后 2 年 HBsAb 阳性的最佳预测因素，HepB 接种剂量为 60g 的 MHD 患者全程接种后 2 年 HBsAb 阳性率(59.63%)显著高于20g 者(42.98%);决策树的第二层为透析年限，显示在 20g HepB 接种者中，透析年限5 年者 HepB接种后 2 年 HBsAb 阳性率(30.77%)显著低于透析年限5 年者(52.17%)。CHAID 模型还显示，HepB接种剂量为 20g 与透析年限5 年之间存在交互作用，HepB 接种剂量为 20g 且透析年限5 年的MHD 患者 HepB 全程接种后 2 年 HBsAb 阳性率由42.98%降至 30.77%(图 1)。5Logistic 回归模型和 CHAID 决策树模型预测效果以 Logistic 回归模型与 CHAID 决策树模型的预测值作为状态变量进行分析，结果显示 Logistic 回归模型 AUC 为 0.71(95%CI:0.640.77)，灵敏度为0.70，特异度为 0.63;CHAID 决策树模型 AUC 为0.66(95%CI:0.590.73)，灵敏度为 0.76，特异度为 0.50(图 2)。讨论本课题组前期进行了 MHD 患者 60g HepB 免注:纳入变量包括 BMI、年龄、透析年限、HepB 接种剂量、既往 HepB 接种史和是否合并糖尿病图 1MHD 患者 HepB 接种后 2 年 HBsAb 阳性影响因素的 CHAID 决策树模型疫持久性的研究，结果显示该人群按 016 月免疫程序接种 60g HepB 后 1 年 HBsAb 阳性率优于按016 月免疫程序接种 20g HepB 的常规方案(77.42%vs 65.60%)12，本研究在此基础上继续随访显示该人群接种 60g HepB 后 2 年 HBsAb 阳性率也明显优于常规方案(59.63%vs 42.98%)。国内外尚未见 MHD 患者按 016 月免疫程序接种60g HepB 2 年免疫持久性研究，而国外有研究提高该人群按 016 月免疫程序接种 HepB 的剂量至44CHINESE JOUNAL OF VACCINES AND IMMUNIZATION Vol29No12023图 2HBsAb 阳性影响因素 Logistic 回归模型和CHAID 决策树模型的 OC 曲线40g，结 果 显 示 免 疫 后 2 年 HBsAb 阳 性 率 为37.5%64.0%13-15，与之相比，本研究 HBsAb 阳性率居于较高水平，但均远低于健康人群按 016 月免疫程序接种 20g HepB 后 3 年 HBsAb 阳性率(80.99%)16。提高 MHD 患者 HepB 接种剂量至60g 可一定程度延长 MHD 患者的 HBsAb 有效保护时间，但仍需探索更优的接种方案进一步提高该人群的免疫持久性。有研究显示，HepB 接种剂量是MHD 患者 HepB 免疫持久性的重要影响因素，提高接种剂量可提高该人群的免疫持久性12，20。本研究进一步采用 Logistic 回归模型和 CHAID 决策树模型探讨提高 MHD 患者 HepB 接种后 2 年 HBsAb 阳性的影响因素，结果显示 HepB 接种剂量是最主要的影响因素，且接种 60g HepB 的 2 年 HBsAb 阳性率更高，这可能是由于提高疫苗接种剂量可在局部形成足够的免疫原从而刺激 T 和 B 淋巴细胞的激活和增殖以及细胞因子的产生21，诱导的 HBsAb水平高，而较高的 HBsAb 水平更有利于维持免疫持久性9。本课题组前期研究显示透析年限是 MHD 患者HepB 接种后 1 年 HBsAb 阳性的影响因素12;国外有研究显示透析年限5 年者接种 HepB 后 1 月发生无应答的风险是透析年限5 年者的 4.5 倍22。本研究 Logistic 回归模型和 CHAID 决策树模型分析显示透析年限是 MHD 患者 HepB 接种后 2 年HBsAb 阳性的影响因素，透析年限5 年者 HBsAb阳性率是透析年限5 年者的 0.42 倍。可能是由于MHD 患者本身处于慢性持续性炎症状态，而随着血液透析时间加长，机体的免疫性炎症反应会进一步加重23，导致机体的体液免疫功能下降24，因此MHD 患者接种 HepB 后抗体产生水平低，而抗体产生水平与免疫持久性息息相关9;且该人群长期透析也会进一步使得抗体水平消减加快17，进而使HepB 免疫持久性降低。因此，应加强 MHD 患者HBsAb 监测，尤其是透析年限5 年者，当抗体水平低于 10mIU/mL 时及时加强免疫25。相较 Logistic 回归模型，CHAID 决策树模型可更好地反映变量间的交互作用，且灵敏度较高26。本研究中，CHAID 决策树模型进一步发现 HepB 接种剂量和透析年限之间存在交互作用，透析年限5年的 MHD 患者接种 20g HepB 后 2 年 HBsAb 阳性率低，免疫持久性差。对于透析年限5 年的 MHD患者应通过提高 HepB 接种剂量等方式来提高HepB 免疫持久性，保护其免于 HBV 感染。本研究存在一定的不足。一是 MHD 患者HepB 全程接种后更长时间的免疫持久性有待进一步探究;二是失访率偏高(23.08%)，可能存在一定程度的偏倚，但失访和随访研究对象在人口学特征上无显著性差异。综上所述，MHD 患者按 016 月免疫程序接种 60g HepB 后 2 年 HBsAb 阳性率高于按相同免疫程序接种 20g HepB，免疫持久性较好;接种剂量和透析年限是免疫后 2 年 HBsAb 阳性的影响因素，且二者之间存在交互作用。因此，应提高 MHD 患者 HepB 接种剂量(60g)，同时对于透析年限5年的患者应在 HBsAb 低于 10mIU/mL 时及时进行加强接种，降低 MHD 患者 HBV 感染率。参考文献:1WHO Global progress report on HIV，viral hepatitis and sexuallytransmitted infections，2021 EB/OL (20210527)20210707 https:/wwwwhoint/publications/i/item/97892400270772AZAVI-SHEAE D，GAMKELIDZE I，NGUYEN MH，etal Global prevalence，treatment，and prevention of hepatitis Bvirus infectionin2016:amodellingstudy J LancetGastroenterol Hepatol，2018，3(6):383-4033陈卿，石璟，冯永亮，等 血液透析者乙肝和丙肝感染情况及影响因素分析J 中国公共卫生，2013，29(11):1577-15804MAHEUX B Dialysis and hepatitis B and CJ Soins，2013，11(780):32-345张维璐，吉兆华，付婷，等 中国 20072016 年 59 岁以下普通人群 HBsAg 阳性率的 Meta 分析J 中华流行病学杂志，2017，38(9):1278-12846AMEZANI A，VELAYATIAA，ESLAMIFAA，etalPersistence of hepatitis B vaccine immunity in hemodialysispatients J Ther Apher Dial，2008，12(2):143-1467王珍子，刘学恩，庄辉 乙型肝炎疫苗在高危人群中的应用 J 中国病毒病杂志，2015，5(5):382-39154中国疫苗和免疫 2023 年 2 月第 29 卷第 1 期8TAN TQ，GIMES CZ，LAI D，et al Effect of age andfrequency of injections on immune response to hepatitis Bvaccination in drug users J Vaccine，2012，30(2):342-3499YAO T，SHAOZ，WUL，etalLong-termpersistentimmunogenicityaftersuccessfulstandardandtriple-dosedhepatitis B vaccine in hemodialysis patients:a 3year follow-upstudy in China J Vaccine，2021，39(18):2537-2544 10中华医学会感染病学分会，中华医学会肝病学分会 慢性乙型肝炎防治指南(2019 年版)J 中华肝脏病杂志，2019，27(12):938-939+961 11FENG Y，SHI X，SHI J，et al Immunogenicity，antibodypersistence，and safety of the 60g hepatitis B vaccine inhemodialysis patients:a multicenter，randomized，double-blind，parallel-controlled trialJ Expert ev Vaccines，2017，16(10):1045-1052 12武媛婷，姚添，石璟，等 维持性血液透析患者 60g 高剂量乙型肝炎疫苗免疫持久性及影响因素J 中华流行病学杂志，2021，42(9):1566-1572 13DENTICOP，VOLPEA，BUONGIONO，etalImmunogenicity and efficacy of anti-hepatitis B vaccines inhemodialysis patientsJ Nephron，1992，61(3):324-325 14ELWELL J，NEUMANN M，BAILIE G Factors associatedwith long-term antibody production induced by hepatitis B vaccinein patients undergoing hemodialysis:a retrospective cohort studyJ Pharmacotherapy，2003，23(12):1558-1563 15DUKES CS，STEET AC，STALING JF，et al Hepatitis Bvaccination and booster in predialysis patients:a 4year analysisJ Vaccine，1993，11(12):1229-1232 16吕静静，张丽，颜丙玉，等 乙型肝炎疫苗初次免疫成年正常应答和高应答者 3 年抗体持久性观察J 中华预防医学杂志，2016，50(6):478-483 17苏伟，张焕巧，尚有全，等 血液透析患者两种方法接种乙型肝炎疫苗的疗效分析J 中国血液净化，2010，9(5):261-264 18NIU L，JIA C，MA Z，et al Loneliness，hopelessness andsuicide in later life:a case-control psychological autopsy study inrural China J Epidemiol Psychiatr Sci，2020，29:e119 19陈文鑫，晋聪，王婷，等 基于决策树模型与 logistic 回归模型的 HBV 宫内传播影响因素分析J 中华流行病学杂志，2022，43(1):85-91 20CHOW KM，LAW MC，LEUNG CB，et al Antibody response tohepatitis B vaccine in end-stage renal disease patientsJ Nephron Clin Pract，2006，103(3):c8993 21常越，姚添，石璟，等 HIV 感染者不同免疫程序乙型肝炎疫苗无/弱应答情况及其影响因素分析J 中华流行病学杂志，2022，43(5):696-701 22ASAN A，DEMIHAN H，SOKUN H，et al Factors affectingresponsiveness to hepatitis B immunization in dialysis patients J Int Urol Nephrol，2017，49(10):1845-1850 23刘春梅，马锐，姚新生，等 维持性血液透析患者 IL17 水平及与 CP 关系的探讨J 中国免疫学杂志，2009，25(5):454-458 24陈娟娟，董春秀，许秋竹，等 血液透析患者乙型肝炎病毒感染情况及影响因素调查 J 华南预防医学，2021，47(9):1195-1197 25WHO Global health sector strategy on viral hepatitis 20162021 EB/OL (20160517)20210420 https:/wwwwhoint/publications/i/item/WHO-HIV2016.06 26焦莉萍，郭晶晶，杨云云，等 决策树模型与 logistic 回归模型在生活饮用水水质影响因素分析中的应用J 中国卫生统计，2020，37(6):874-877+882(收稿日期:2022-09-14)64CHINESE JOUNAL OF VACCINES AND IMMUNIZATION Vol29No12023