遗传药理学.pdf

2013-5-161第五章第五章遗传药理学与临床合理用药遗传药理学与临床合理用药2013-5-162遗传药理学遗传药理学研究遗传因素对药动学和药效学影响的学科,是药理学与遗传学、生物化学、分子生物学等多学科相结合发展起来的边缘学科。研究遗传因素对药动学和药效学影响的学科,是药理学与遗传学、生物化学、分子生物学等多学科相结合发展起来的边缘学科。2013-5-163遗传药理学研究内容遗传药理学研究内容遗传变异对药物反应的影响;基因调节大分子（包括药物代谢酶、受体、转运体）对药代和药效的影响;预测药物可能发生的遗传性异常反应;药物致癌致畸作用的遗传学基础;遗传病的药物和基因治疗。遗传变异对药物反应的影响;基因调节大分子（包括药物代谢酶、受体、转运体）对药代和药效的影响;预测药物可能发生的遗传性异常反应;药物致癌致畸作用的遗传学基础;遗传病的药物和基因治疗。2013-5-1642007年成功绘制“DNA之父”Watson的一个完整DNA蓝图。2013-5-165药物反应种族差异16%2%NRate of ClearanceBADrug Concentration治疗窗A:无效率?无效率?B:毒性率?毒性率?2013-5-166药物反应个体差异药物反应个体差异30-80%抗恶性肿瘤药30-70%干扰素55-80%5-HT1抑制药70-90%ACEI65-85%阻滞药50-80%三环类抗抑郁药有效率药物2013-5-167年龄老年、儿童、新生儿性别身高、体重年龄老年、儿童、新生儿性别身高、体重环境因素食物/吸烟/合并用药器官功能合并症病程器官功能合并症病程影响药物反应个体差异的因素基因型基因型遗传2013-5-1680%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%GenesEnvironmentII糖尿病糖尿病乳腺癌乳腺癌男性心肌梗死男性心肌梗死原发性高血压病原发性高血压病冠心病冠心病I糖尿病糖尿病苯妥英苯妥英锂锂水扬酸水扬酸异戊巴比妥异戊巴比妥双香豆素双香豆素阿司匹林阿司匹林安替匹林安替匹林保泰松保泰松遗传和非遗传因素对药物作用和疾病影响遗传和非遗传因素对药物作用和疾病影响2013-5-169遗传药理学双生子研究方法遗传药理学双生子研究方法安替比林双香豆素在同卵双生子和异卵双生子体内的消除半衰期。2013-5-1610共同生活分开生活共同生活分开生活合子特性安替比林t合子特性安替比林t1/2 1/2 合子特性安替比林t合子特性安替比林t1/21/2MZ 13.3 13.8 MZ 9.6 9.0MZ 11.9 11.2 MZ 13.5 13.8MZ 11.5 10.8 MZ 14.7 12.4MZ 11.3 11.2 MZ 11.0 12.3MZ 9.2 11.2 DZ 10.5 11.1MZ 13.5 11.2DZ 15.7 13.5DZ 9.7 17.1DZ 14.7 12.2DZ 9.1 8.3 DZ 13.314.3DZ 11.0 11.3 DZ 13.3 10.6DZ 14.4 16.7 DZ 9.0 14.2双生子安替比林半衰期与环境的关系双生子安替比林半衰期与环境的关系2013-5-1611?基因型基因型(genotype)(genotype)在基因水平上与形成某种性状有关的遗传结构。在基因水平上与形成某种性状有关的遗传结构。?遗传表型遗传表型(phenotype)(phenotype)由基因型和环境共同作用导致生物体的可见性状。（对遗传药理学而言，表型反映个体间药物反应差异的最终结果，而基因型则是差异的根本原因。）由基因型和环境共同作用导致生物体的可见性状。（对遗传药理学而言，表型反映个体间药物反应差异的最终结果，而基因型则是差异的根本原因。）基本概念基本概念2013-5-1612?等位基因(allele)等位基因(allele)成对同源染色体（性染色体除外）占据相同座位控制相对性状的一对基因，称为成对同源染色体（性染色体除外）占据相同座位控制相对性状的一对基因，称为等位基因等位基因。如果这对等位基因均没有发生碱基对突变或缺失，该个体称为这一对等位基因的。如果这对等位基因均没有发生碱基对突变或缺失，该个体称为这一对等位基因的野生型纯合子野生型纯合子；如果个体有一个等位基因发生突变，称为；如果个体有一个等位基因发生突变，称为杂合子；杂合子；两个均发生突变，称为两个均发生突变，称为突变等位基因纯合子突变等位基因纯合子。基本概念基本概念2013-5-1613.C C A T T G A C.C C A T T G A C.G G T A A C T G.G G T A A C T G.C C A T T G A C.C C G T T G A C.G G T A A C T G.G G C A A C T G.C C G T T G A C.C C G T T G A C.G G C A A C T G.G G C A A C T G.wt/wt野生型纯合子野生型纯合子单核苷酸多态性形成三种基因型单核苷酸多态性形成三种基因型XXwt/m野生型杂合子野生型杂合子m/m突变纯合子突变纯合子XX2013-5-1614基因多态性基因多态性正常人群中，同一个基因位点上多个不同等位基因作用出现两种或两种以上遗传决定的基因型，如果每种基因型的发生频率超过1%，称为正常人群中，同一个基因位点上多个不同等位基因作用出现两种或两种以上遗传决定的基因型，如果每种基因型的发生频率超过1%，称为基因多态性基因多态性。基因多态性碱基顺序终生不变，并按孟德尔规律世代相传。基因多态性碱基顺序终生不变，并按孟德尔规律世代相传。2013-5-1615单核苷酸多态性单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphisms,SNPs）,SNPs）基因组基因组水平上由单个核苷酸变异所引起的DNA序列多态性，它是人类水平上由单个核苷酸变异所引起的DNA序列多态性，它是人类可遗传变异可遗传变异中最常见的一种。能充分反映个体间遗传差异；也是个体表型差异、疾病易感性和药物反应的遗传基础之一。中最常见的一种。能充分反映个体间遗传差异；也是个体表型差异、疾病易感性和药物反应的遗传基础之一。2013-5-1616Single Nucleotide Polymorphism,SNPChromosome DNAGene 1Gene 2CGTTCTCTATTAACAGCAAGAGATAATTGTCGTGCTCTATTAACAGCACGAGATAATTGTA:腺嘌呤腺嘌呤T:胸嘧啶胸嘧啶G:鸟嘌呤鸟嘌呤C:胞嘧啶胞嘧啶?基因变异的一个重要的标志是SNP,占人类可遗传变异的90%基因变异的一个重要的标志是SNP,占人类可遗传变异的90%?人基因组31亿碱基对中每1000-3000bp有1个SNP（0.1%），2个无关个体间有300万SNPs.人基因组31亿碱基对中每1000-3000bp有1个SNP（0.1%），2个无关个体间有300万SNPs.2013-5-1617结构基因决定蛋白质的分子结构结构基因决定蛋白质的分子结构2013-5-1618SNP改变编码氨基酸改变编码氨基酸丙氨酸丙氨酸丙氨酸精氨酸精氨酸赖氨酸天冬氨酸天冬氨酸天冬氨酸天冬酰胺天冬酰胺天冬酰胺半胱氨酸半胱氨酸半胱氨酸A者的基因B者的基因编码改变但不改变氨基酸序列C者的基因编码改变使氨基酸序列改变G C A A G A G A T A A T T G TG C GA G A G A T A A T T G TG C A A A AG A T A A T T G T蛋白质2013-5-1619药物代谢动力学药物代谢动力学药物效应动力学药物效应动力学药物效应和毒性差异药物效应和毒性差异基因组基因组基因多态性基因多态性药物靶点药物靶点药物转运体药物转运体药物代谢酶药物代谢酶基因基因第二节遗传因素与临床用药第二节遗传因素与临床用药（P86）（P86）2013-5-1620一、药物代谢酶遗传变异一、药物代谢酶遗传变异1.药物在体内生物转化过程：I相、II相2.I相药物氧化代谢酶：细胞色素CYP1.药物在体内生物转化过程：I相、II相2.I相药物氧化代谢酶：细胞色素CYP450450酶（肝药酶）3.II相药物代谢转移酶：N-乙酰转移酶、葡萄糖醛酸转移酶、谷胱甘肽转移酶等酶（肝药酶）3.II相药物代谢转移酶：N-乙酰转移酶、葡萄糖醛酸转移酶、谷胱甘肽转移酶等2013-5-1621药物氧化代谢酶功能药物氧化代谢酶功能?代谢药物代谢药物?参与内源性物质的代谢参与内源性物质的代谢?酶促作用，导致前致癌物活化酶促作用，导致前致癌物活化2013-5-1622CYP1A2家族亚家族同工酶细胞色素P450单氧化酶系命名细胞色素P450单氧化酶系命名*1野生型，*2变异型，如CYP1A2*2，编码基因cyp1a22013-5-1623人体主要CYP人体主要CYP450450家族及其亚族家族及其亚族家族亚家族同工酶CYP1 1A 1A1 1A2 CYP2 2A 2A1 2B 2B1 2B62C 2C8 2C9 2C18 2C192D 2D62E 2E1CYP3 3A 3A43A5 3A7CYP4 4B 4B12013-5-1624CYP3A4参与60%药物代谢CYP2D6约为30%CYP2C9约占12%CYP1A2约占4%CYP2C19约占2%在药物代谢中起重要作用的CYP在药物代谢中起重要作用的CYP2013-5-1625药物被I相和II相酶代谢的比例药物被I相和II相酶代谢的比例N-乙酰转移酶乙酰转移酶磺基转移酶磺基转移酶谷胱甘肽谷胱甘肽S-转移酶硫嘌呤甲基转移酶转移酶硫嘌呤甲基转移酶UDP-葡萄糖醛酸转移酶葡萄糖醛酸转移酶2013-5-1626P12 表表2-1 重要的重要的CYP酶的代谢药物酶的代谢药物睾酮、黄体酮、孕二烯酮、炔雌醇、他莫西芬、氢化可的松、红霉素、克拉霉素、氨苯砜、环孢素、英地那韦、利托那韦、可待因、地西泮、咪达唑仑、阿普唑仑、洛伐他汀、卡马西平、非洛地平、硝苯地平、尼群地平、维拉帕米、奎尼丁、利多卡因、胺碘酮、地尔硫卓、地高辛、奥美拉唑、华法林、对乙酰氨基酚、特非那定、氯苯那敏、醋竹桃霉素CYP3A4氯唑沙宗、对乙酰氨基酚、咖啡因、乙醇、氟烷、甲氧氟烷、恩氟烷、茶碱CYP2E1右美沙芬、可待因、地昔帕明、氯米帕明、丙咪嗪、氟西汀、帕罗西汀、氟哌啶醇、去甲替林、奋乃静、硫利达嗪、氟卡尼、异喹胍、美托洛尔、丁呋洛尔、噻吗洛尔、卡维地洛、司巴丁、美西律、普罗帕酮CYP2D6S-美芬妥因、地西泮、西酞普兰、氯米帕明、R-华法林、喷他脒、普萘洛尔、奥美拉唑、潘托拉唑、兰索拉唑、萘普生、环磷酰胺、吲哚美辛CYP2C19甲苯磺丁脲、格列吡嗪、海索比妥、苯妥英、美芬妥因、三甲双酮、S-华法林、双氯芬酸、布洛芬、氟比洛芬、吡罗昔康、替尼酸、托拉塞米、磺胺异噁唑、依贝沙坦、洛沙坦CYP2C9香豆素、烟碱CYP2A6咖啡因、对乙酰氨基酚、非那西丁、安替比林、他克林、茶碱、他莫西芬、R-华法林、维拉帕米、普罗帕酮、昂丹司琼、阿米替林、氯氮平、氯米帕明CYP1A2代谢药物酶2013-5-1627药物代谢酶的变异药物代谢酶的变异?酶结构的变异遗传性?酶活性调控机制的变异环境性?酶含量的变异遗传性或环境性2013-5-1628代谢酶的表型代谢酶的表型携带一对正常型等位基因(纯合子)或一个正常型等位基因(杂合子)的个体，其药物代谢酶活性正常，被称为“快代谢者”(EMs)或中速代谢者(IMs)超快代谢者(UMs)则携带有两个或两个以上活性酶基因的拷贝慢代谢者(PMs)携带两个活性降低或无功能酶等位基因2013-5-1629PM对药代动力学和药效的影响对药代动力学和药效的影响体内消除能力，AUC 某些肿瘤的发生内环境中致癌物消除减慢临床治疗失败前体药物不能生成有效代谢产物增强疗效，但可能体内蓄积，不良反应率增高；药物经其他途径的代谢代偿增加，增加药物相互作用首过消除，峰浓度、F体内消除能力，AUC 某些肿瘤的发生内环境中致癌物消除减慢临床治疗失败前体药物不能生成有效代谢产物增强疗效，但可能体内蓄积，不良反应率增高；药物经其他途径的代谢代偿增加，增加药物相互作用首过消除，峰浓度、F药效学药动学药效学药动学2013-5-1630药物代谢酶遗传多态性的临床意义药物代谢酶遗传多态性的临床意义引起作为其底物的药物，其药理学作用增强或减弱。发生药物不良反应的频率、强度增加。不能使前体药物代谢生成活性产物，降低药理作用。药物经其他代谢途径的代谢率代偿性增高。增强药物相互作用。影响药物效应的I相代谢酶基因多态性影响药物效应的I相代谢酶基因多态性诱导剂：吸烟、苯巴比妥、多环芳香烃、奥美拉唑抑制剂：5-HT再摄取抑制剂（氟西汀、氟伏沙明）和喹诺酮肿瘤易感性：酶活性增高是结肠癌、膀胱癌、肺癌的危险因素。?咖啡因、华法令、非那西丁、茶碱、他克林、普萘洛尔、美西律、维拉帕米、TCAs、氯氮平、奥氮平等；?有害物质解毒；?前致癌物或毒物在体内激活；?内源性活性物质17-雌二醇、雄烯二酮代谢15种突变等位基因。其中4种有功能意义，CYP1A2*1F（C164A）酶活性增强，中国0.67。CYP1A2*1C、1K、7均活性降低。存在种族和民族差异。CYP1A2代谢4%药物，15号染色体，全长7.8kb，7个外显子和6个内含子。临床意义底物（药物）多态性代谢酶临床意义底物（药物）多态性代谢酶2013-5-1632细胞色素氧化酶的底物、诱导剂、抑制剂细胞色素氧化酶的底物、诱导剂、抑制剂奎尼丁、氟西汀异喹胍、可待因、美托洛尔、抗精神病药、抗肿瘤药CYP2D6反苯环丙胺（MAOI）利福平美芬妥因、地西泮、奥美拉唑、抗精神病药CYP2C19氯霉素、磺胺、双香豆素、保泰松、唑类抗真菌药等利福平、卡马西平、苯巴比妥华法林、双氯芬酸、甲磺苯丁脲CYP2C9酮康唑、红霉素卡马西平、苯妥因、利福平内源性可的松、胺碘酮、卡马西平、特非那定、环孢素、抗肿瘤药CYP3A4环丙沙星、氟西汀吸烟、奥美拉唑、苯巴比妥、多环芳香烃咖啡因、非那西丁、茶碱、他克林、抗精神病药CYP1A2抑制剂诱导剂底物酶抑制剂诱导剂底物酶2013-5-1633CYP450代谢底物与肿瘤易感性代谢底物与肿瘤易感性EM与肺癌、肝癌、膀胱癌相关；PM者易发生PD、红斑狼疮4-甲基亚硝胺1-（3-吡啶）-1-丁酮CYP2D6PM者鳞状细胞肺癌、肝癌、急性白血病不明CYP2C19肺癌、鼻咽癌多环芳烃、环磷酰胺CYP2C9EM前列腺癌、乳腺癌；PM肝癌内源性睾酮、黄曲霉素、雌激素、睾酮CYP3A4EM者结肠癌、膀胱癌、肺癌前致癌物在体内激活；内源性甾体激素、多环芳香烃CYP1A2肿瘤易感性代谢物质酶2013-5-1634II相代谢酶II相代谢酶N-乙酰基转移酶(NAT)组胺N-甲基转移酶（HNMT）谷胱甘肽S-转移酶（GST）硫嘌呤甲基转移酶（TPMT）2013-5-1635N-乙酰基转移酶(NAT)N-乙酰基转移酶(NAT)（P91）（P91）?NAT1和NAT2，定位在8q21.1-23.1。分子量分别为33、31kD。?NAT2涉及乙酰化代谢。快型乙酰化代谢者的基因为NAT2*4的纯合子或杂合子，慢型乙酰化代谢者为各种突变等位基因的组合，而中间型为NAT2*4和其他突变等位基因构成的杂合子。2013-5-16362013-5-1637NAT2CYP450无活性无活性乙酰肼表5-4表5-4NAT表型与药物反应NAT表型与药物反应药物表型临床反应异烟肼慢型常规剂量易引起外周性神经疾病；抑制苯妥英钠羟化酶，异烟肼与苯妥英钠合用，不良反应加大。非东方人同时服用异烟肼和利福平时，血浆胆红素和转氨酶浓度升高快型日本人和中国人易引起肝毒性；以1周1次的剂量治疗开放性结核疗效较差NAT表型与药物反应NAT表型与药物反应药物表型临床反应肼屈嗪慢型产生抗核抗体，导致系统性红斑狼疮形成快型治疗高血压时需加大剂量柳氮磺胺吡啶慢型抗类风湿关节炎的效果较好；血液系统和胃肠道的不良反应较严重快型高铁血红蛋白浓度增加氨苯砜慢型血液系统不良反应较多快型治疗疱疹性皮炎时需加大剂量普鲁卡因胺慢型长期应用免疫失调易发生SLE综合症快型常规剂量治疗心脏患者时易产生早搏2013-5-1640NAT多态性与肿瘤NAT多态性与肿瘤?慢乙酰化者膀胱癌风险增加30%有效代谢到达膀胱的芳香胺类物质有效代谢到达膀胱的芳香胺类物质?快乙酰化者结肠直肠癌发病率高芳香胺在结肠粘膜NAT产生乙酰化代谢产物可掺入DNA芳香胺在结肠粘膜NAT产生乙酰化代谢产物可掺入DNA?喉癌、淋巴瘤、乳腺癌、肝癌？2013-5-1641组胺N-甲基转移酶HNMT（P92）组胺N-甲基转移酶HNMT（P92）?多态性：2号染色体，基因外显子4中存在C314T突变，导致酶活性下降。此突变等位基因发生频率白人8-10%，汉族6%，其活性在人群中呈现5倍以上个体差异。?与疾病关系：哮喘、变态反应的易感性。2013-5-1642谷胱甘肽S-转移酶（GST）谷胱甘肽S-转移酶（GST）P100P100?底物：疏水性亲电子致癌物，解毒。?GSTs表型：筛选肝炎和肝细胞瘤高危人群。肝炎、肝细胞瘤高危人群，缺失型GST10等位基因的发生率77-80，正常人群48%。?GSTs是癌症血清学诊断指标。肝细胞损害血浆中GST2浓度迅速升高。胃肠道肿瘤GST3表达显著增加。2013-5-1643硫嘌呤甲基转移酶（TPMT）硫嘌呤甲基转移酶（TPMT）P101P101?多态性：9号染色体，至少8个点突变。活性呈三态分布。?底物：芳香及杂环类巯基化合物。内源性底物及生物学意义尚不明确。?与抗肿瘤药物关系：TPMP缺陷者常规剂量咪唑硫嘌呤、6-巯基嘌呤MP、6-硫鸟嘌呤TG，造血毒性大。2013-5-16442013-5-1645巯嘌呤(6-MP)/咪唑嘌呤:TPMT(硫嘌呤甲基转移酶)1 2 3 4 5 6 7 8 9 10野生型杂合子突变纯合子常规剂量65%常规剂量6-10%常规剂量TPMT*1TPMT*2TPMT*3ATPMT*3CPharmacogenomics 2002;3(1):89-98.外显子编码区外显子非翻译区1009080706050403020100TPMT酶活性受试者(%)突变纯合子杂合子野生型N=3002013-5-1646硫脲酸6-巯嘌呤(6-MP)咪唑硫嘌呤非酶代谢黄嘌呤氧化酶XO巯嘌呤硫嘌呤甲基转移酶TPMT次黄嘌呤磷酸核糖基转移酶（HPRT）次黄嘌呤单核苷酸(6-TIMP)6-甲基巯嘌呤核苷酸(6-MMP)6-硫鸟嘌呤核苷酸(6-TGN)TPMT次黄嘌吟核苷酸脱氢酶（IMPDH）肝脏毒性硫脲酸6-巯嘌呤(6-MP)咪唑硫嘌呤非酶代谢黄嘌呤氧化酶XO巯嘌呤硫嘌呤甲基转移酶TPMT次黄嘌呤磷酸核糖基转移酶（HPRT）次黄嘌呤单核苷酸(6-TIMP)6-甲基巯嘌呤核苷酸(6-MMP)6-硫鸟嘌呤核苷酸(6-TGN)TPMT次黄嘌吟核苷酸脱氢酶（IMPDH）肝脏毒性骨髓和造血系统毒性2013-5-1648?受体基因多态性改变受体的稳定性和受体的调节（增敏或脱敏）。?受体多态性改变药物与受体的亲和力。?受体多态性影响受体之间的相互调节。二、药物受体的遗传变异二、药物受体的遗传变异（P92）2013-5-1649药物受体的遗传变异药物受体的遗传变异1.肾上腺素受体2.肾上腺素受体3.肾素血管紧张素受体4.多巴胺受体5.5-HT受体2013-5-1650?P-糖蛋白P-糖蛋白?多药耐药相关蛋白MRP 多药耐药相关蛋白MRP 三、药物转运体的遗传变异三、药物转运体的遗传变异（P93）2013-5-1651P-gp经被动扩散进入经被动扩散进入细胞外细胞膜细胞内亲脂性药物细胞外细胞膜细胞内亲脂性药物2013-5-1652?分布：肿瘤细胞、近球小管上皮细胞、肠道上皮、肝小管膜、BBB等。?转运底物：抗癌药、抗菌药、心血管药、强心苷、糖皮质激素、受体阻断药、钙拮抗药、免疫抑制药、抗癫痫药等。P-糖蛋白的遗传变异P-糖蛋白的遗传变异（P93,102）（P93,102）2013-5-1653?第26外显子MDR1C3435T突变影响P-gp表达。?3435CC型肠上皮P-gp表达水平高于TT和CT基因型个体，口服抗HIV的药物Nelfinavir、地高辛等在具有3435TT、CT和CC基因型的病人中，血浆药物浓度依次降低。P-糖蛋白的遗传变异P-糖蛋白的遗传变异（P93,102）（P93,102）2013-5-1654?影响药物相互作用程度。双嘧达莫为P-gp的抑制药，与地高辛合用时，可使3435CC基因型个体的地高辛吸收率提高55%，3435TT基因型个体提高20%，但地高辛的曲线下面积在3455CC个体中仍显著低于3435TT基因型个体。P-糖蛋白的遗传变异P-糖蛋白的遗传变异2013-5-16552.多药耐药相关蛋白 MRP（P94）2.多药耐药相关蛋白 MRP（P94）?MRP基因变异存在明显种族差异；MRP1基因SNP变异点81个，MRP2基因变异点41个。?MRP2为外排性转运蛋白，主要与铂类、阿霉素、表柔比星等抗药性和药物转运有关。?MRP1与乳腺癌、肺癌等的耐药有关。2013-5-16561.血浆药物结合蛋白的遗传变异白蛋白（HAS）变异或缺失酸性糖蛋白（ORM）变异2.葡萄糖-6-磷酸脱氢酶的遗传变异四、其他因素的遗传变异四、其他因素的遗传变异（P94）2013-5-1657?白蛋白（HAS）变异或缺失与酸性或中性药物结合的亲和力显著降低，药效增强。如华法令、水杨酸等。?1酸性糖蛋白（ORM）变异华人1酸性糖蛋白较白种人低，血中游离普萘诺尔浓度华人显著高于白人。2013-5-16583.G6PD的遗传变异3.G6PD的遗传变异（P95）（P95）?X性联隐性遗传，男女。变异400种，突变均在编码区，除一种突变外，其余均为点突变，而50%以上为C向G置换。?G6PD缺陷两性携带者全世界达3亿。犹太人50%，我国6-8。?G6PD缺陷为一红细胞疾病。2013-5-1659红细胞红细胞G6PD2013-5-1660G6PD缺乏症外周血片示嵌合体2013-5-1661G6PD缺乏者禁用或慎用的药物G6PD缺乏者禁用或慎用的药物抗疟药：伯氨喹啉，扑疟喹，氯喹磺胺药：磺胺嘧啶，TMPSMZ等砜类药：氨苯砜，普洛明止痛药：阿司匹林，非那西丁抗菌药：硝基呋喃类，氯霉素，对氨水杨酸其 它：蚕豆，丙磺舒，大量维生素K等