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注射用右丙亚胺立项报告

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2020年4月19日
文档仅供参考
注射用右丙亚胺评审报告

一、基本情况
注射用右丙亚胺，适应症为减轻或减少蒽环类抗生素化疗引起的心肌毒性。本品 在国内上市，现仅有江苏奥赛康一家有生产批文，商品名：奥诺先。 PDB销售金额为1.76亿元，IMS数据为3.33亿元。

项目名称：注射用右丙亚胺
化学名称：(S)-(+)-4,4'-(1-甲基-1，2-联亚甲基)-双(2,6-哌嗪二酮)
化学结构式：

分子式：C11H16N4O4 分子量：268.27
规格：250mg（配有25ml:0.468g(0.167mol/L)乳酸钠注射液作为专用溶剂）
剂型：冻干粉针剂，辅料盐酸
适应症：用于女性转移性乳腺癌患者，减轻或减少蒽环类抗生素化疗引起的心肌毒性;这些患者已经使用阿霉素的累计剂量达到300mg/平方米并需要继续使用阿霉素治疗以控制肿瘤。
潜在适应症：当前国外在探索与儿科相关的新适应症，如用于血液病和淋巴瘤治疗。
用法用量：推荐剂量比为10：1(右丙亚胺500mg：阿霉素50mg)。
本品需用0.167mol/L乳酸钠25ml配成溶液，缓慢静脉推注或转移入输液袋内，浓度为10mg/ml，快速静脉点滴，30分钟后方可给予阿霉素。
用0.167mol/L乳酸钠溶液配成的溶液可用0.9%氯化钠或5%葡萄糖注射液进一步稀释成右丙亚胺1.3～5.0mg/ml溶液，转移入输液袋，快速静脉滴注，配成这样的溶液，在室温15-30℃或冷藏2-8℃，只能保存6小时。
上市及申报情况：1992年首先在意大利上市，1995年7月获美国FDA批准，国内仅有 批准的江苏奥赛康一家企业有制剂及原料的生产批文。CDE暂无企业申报。
注册分类：化学药6类
专利情况：本品不涉及相关专利保护

二、蒽环类药物心脏毒性介绍
蒽环类药物以多柔比星和表柔比星为代表，是一种高效广谱抗癌药物，对造血系统肿瘤和实体肿瘤具有高效作用，是白血病、淋巴瘤治疗的一线化疗方案。蒽环类药物在临床上也得到广泛的应用，可是限制其应用的主要原因是其具有较强的心脏毒性。
蒽环类药物导致的心脏毒性主要分为3类，急性、慢性和迟发性。大量循证医学显示，蒽环类在早期就会引起亚临床心脏毒性，演变为慢性及迟发性心脏毒性。亚临床心脏毒性会逐步进展为显性的心脏毒性，如慢性心衰、肥厚性心肌病。这些心脏损伤都是不可逆的，严重时需要心脏移植。
类型
发作
主要特点
急性
单次给药后或治疗过程中
心电图变化(ST,QT)
心律失常
慢性
一般在1年内
剂量相关
慢性充血性心力衰竭
迟发性
治疗结束后3-20年
药物累积剂量和用药次数相关的心力衰竭,传导障碍,心功能障碍

第1次使用蒽环类药物就会造成不可逆的心肌损害，主要表现为亚临床心脏损伤（如TnT、 TnI等改变），而且随着时间的延长损害越明显,呈进展性与不可逆性，最终导致晚期心脏毒性的发生。蒽环类药物治疗后前几年中，超过50%患者发生左心室结构和功能亚临床变异，后负荷增加或收缩能力下降。
低剂量蒽环药物也可引起长期心脏风险，原因是不同人对蒽环类药物的易感性不同.因此实际上并没有一个绝正确安全剂量。患者对蒽环药物第一次的反应决定其晚期心脏毒性的大小。累积性的应激或损伤能够解释蒽环类药物诱导出现的晚期心脏毒性，针对患者的随访发现，时间越久晚期心脏毒性越强。
临床上对蒽环类药物引起的心脏毒性越来越重视，特别是早期用药时的预防。临床上一般使用心血管药物或抗氧化药物进行干预，如维拉帕米、卡托普利、辅酶Q10、VC+VE、谷胱甘肽等。可是，根据最新的META分析结果，除右丙亚胺之外其它的药物基本无效。

三、右丙亚胺介绍
右丙亚胺作为新一代螯合剂类心脏保护剂，自上市以来，在临床上获得了广泛的应用：
1999年，进入《美国肿瘤化疗及放疗保护剂临床操作指南》
，美国FDA特批DZR为蒽环药物外渗时的抢救剂
，进入《老年肿瘤NCCN指南》
，进入《非霍奇金淋巴瘤NCCN指南》
，进入中国国家医保目录（编号：378）
，进入《蒽环类药物心脏毒性防治指南》
，进入《乳腺癌诊治指南与规范（ ）》

1、 作用机制
当前比较清楚的有以下三种机制：1.右丙亚胺在细胞内发生水解反应，水解产物结构与螯合剂EDTA相似，从Fe3+－蒽环类螯合物中夺取Fe3+，预防心肌细胞自由基的产生。2.水解产物与游离态Fe3+、等重金属离子螯合，达到进一步预防心肌细胞中OH-的产生；3.右丙亚胺本身就存在清除自由基抗氧化的作用。
2、药代动力学
右丙亚胺已在肝、肾功能正常的晚期肿瘤病人中进行了药代动力学的研究。一般，右丙亚胺药代动力学符合二室模型，呈一级动力学消除。
参数（单位）
右丙亚胺剂量（mg/m2）
500
1000
Cmax(mg/L)
36.5
75.3
AUC(mg﹒h/L)
无
125.5-137
血浆蛋白结合率（%）
<2
<2
T1/2a（h）
0.2-0.3
0.2
T1/2ß（h）
2.5
2-2.7
肾清除率（％）
42
42-48
体外实验证明右丙亚胺不与血浆蛋白结合，不会影响蒽环类药物的药代。清除半衰期2.5h，不易引起蓄积。右丙亚胺主要由尿液排泄，对肝、肾功能影响较小。
3、不良反应
右丙亚胺主要不良反应是注射部位疼痛，在骨髓抑制患者中使用可能引起严重粒细胞、血小板减少。在临床应用中未发现右丙亚胺增加蒽环类药物非心脏毒性的报道。
4、临床应用
注射用右丙亚胺能够减少或阻止蒽环类药物引起的心毒性已在多个随机安慰组对照研究中得到证实。在这些研究中，病人用阿霉素和注射用右丙亚胺或安慰剂化疗。对阿霉素累积量没有限制。除了评估注射用右丙亚胺心脏保护作用，也测定加用注射用右丙亚胺在化疗中的抗肿瘤作用，即对蒽环类药物疗效的影响。
，乳腺癌III期多中心临床试验结果：
右丙亚胺明显降低蒽环类药物心脏毒性

右丙亚胺不影响蒽环类药物化疗效果

右丙亚胺不增加非心脏毒性不良反应发生率

，急性淋巴细胞白血病III期临床试验结果：

，淋巴瘤III期临床试验结果：

综上可知，右丙亚胺作为蒽环类辅助化疗方案联合用药，可使心力衰竭的发生率降低约70%，具有确切的心脏保护作用。且未降低化疗疗效，不影响蒽环类抗肿瘤作用，也不增加非心脏毒性的不良反应发生。

四、市场情况：
右丙亚胺临床使用量在国内一直处于稳定增长。

Q1
销售量（支）
153,492
317,351
612,631
822,793
214,668
PDB数据
0.51亿元
0.99亿元
1.38亿元
1.76亿元

IMS数据
0.70亿元
1.40亿元
2.49亿元
3.33亿元
0.86亿元
增长率（%）
161.40
99.72
77.18
34.02

中标价
458元
445元
408元
405元
400元

五、项目情况

六、医院调研
10月-11月，对重庆部分重点医院进行了调研，同时委托销售公司在全国部分医院也针对本品做了信息收集工作，具体信息汇总如下：
1、 右丙亚胺当前医院的售价是每支400-460元；
2、 江苏作为重点市场销量增长明显，南京年用量1万多支，无锡6000多支，南通年用量9000多支， 同比15%的增长；
3、 除江苏外的其它市场基本处于自然销售状态，奥赛康并未做重点推广，造成销量不高：重医附一院年销售250-300支，广东医学院附属医院 256支， 1-9月250支，汕尾市人民医院 185支， 202支，华西 4217支，四川肿瘤医院 360支；
4、 部分医院销量不高的原因：临床推广不够。临床医生往往在出现阿霉素心脏毒性后才使用右丙亚胺，这就造成两个结果：一是鉴于阿霉素心脏毒性，医生会减少阿霉素用量，二是有部分临床医生会在阿霉素出现心脏毒性后选择其它药物替换。如果针对临床医生进行相关培训，能够极大改变其用药习惯，按照国外现在的使用方法，与阿霉素同时使用右丙亚胺。

七、总结及建议
药物特点：1.对于乳腺癌、白血病、淋巴瘤、软组织肉瘤患者，应用蒽环类药物同时应用右丙亚胺，都能显著降低心脏不良反应发生；
2.右丙亚胺能够提高对蒽环类药物的耐受剂量，增加患者继续治疗机会；
3.不会降低蒽环类药物抗癌效价，患者耐受性好；
4. FDA批准的唯一蒽环类药物心脏毒性保护剂。中国抗癌协会《乳腺癌诊治指南与规范（ ）》推荐，进入医保目录乙类（编号378）。

综合意见：本品疗效确切，临床应用广泛，市场潜力巨大，同时对生产条件要求较高，形成一定的技术壁垒，有望在国内第二家获得生产批件。合作方基本负责了原料提供、制剂研究和前期费用，我公司申报风险和成本较低。建议立项合作开发注射用右丙亚胺项目。

医药研究院 化药部
10月09日