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药药 理理 学学卫生部卫生部“十二五十二五”规划教材规划教材马越鸣马越鸣 上海中医药大学上海中医药大学第三章第三章 药物代谢动力学药物代谢动力学药药 理理 学学卫生部卫生部“十二五十二五”规划教材规划教材 学习药物体内过程及其动态变化的规律和药代动力学习药物体内过程及其动态变化的规律和药代动力学的基本概念，从而掌握体内过程的影响因素，加深对学的基本概念，从而掌握体内过程的影响因素，加深对药物体内动态规律及药代动力学参数的理解和制定临床药物体内动态规律及药代动力学参数的理解和制定临床合理用药方案的认识合理用药方案的认识。学习指南学习指南药药 理理 学学卫生部卫生部“十二五十二五”规划教材规划教材简单扩散的影响因素简单扩散的影响因素药酶诱导与抑制及其意义药酶诱导与抑制及其意义 基本的药动学参数及其意义基本的药动学参数及其意义 学习指南学习指南药药 理理 学学卫生部卫生部“十二五十二五”规划教材规划教材药物代谢动力学药物代谢动力学概述概述药物的跨膜转运药物的跨膜转运药物体内过程药物体内过程药代动力学基本概念药代动力学基本概念药药 理理 学学卫生部卫生部“十二五十二五”规划教材规划教材概概 述述药物代谢动力学药物代谢动力学，简称药代动力学或药动学简称药代动力学或药动学（PK）（drug metabolism and pharmacokinetics,DMPK）体内过程（简称体内过程（简称ADME）：A-吸收吸收(absorption)D-分布分布(distribution)M-代谢代谢(metabolism)E-排泄排泄(excretion)过程，过程，定量描述定量描述药物药物体内过程动态变化的规律。体内过程动态变化的规律。药药 理理 学学卫生部卫生部“十二五十二五”规划教材规划教材第一节第一节 药物的跨膜转运药物的跨膜转运药药 理理 学学卫生部卫生部“十二五十二五”规划教材规划教材药药 理理 学学卫生部卫生部“十二五十二五”规划教材规划教材药物的跨膜转运药物的跨膜转运被动转运被动转运简单扩散简单扩散膜孔扩散膜孔扩散易化扩散易化扩散主动转运主动转运膜泵转运膜泵转运膜动转运膜动转运药药 理理 学学卫生部卫生部“十二五十二五”规划教材规划教材简单扩散规律简单扩散规律弱酸性药物弱酸性药物弱碱性药物弱碱性药物药药 理理 学学卫生部卫生部“十二五十二五”规划教材规划教材药物转运体药物转运体药药 理理 学学卫生部卫生部“十二五十二五”规划教材规划教材第二节第二节 药物体内过程药物体内过程药药 理理 学学卫生部卫生部“十二五十二五”规划教材规划教材也称药物处置也称药物处置(drug disposition)(drug disposition)。药物转运药物转运(transportation of drug)(transportation of drug)：吸收、吸收、分布及排泄分布及排泄代谢过程也称生物转化代谢过程也称生物转化(biotransformation)(biotransformation)。消除消除(elimination)(elimination)药药 理理 学学卫生部卫生部“十二五十二五”规划教材规划教材吸收吸收(absorption)(absorption)：指药物从用药部位经跨膜转运进入全身血液循指药物从用药部位经跨膜转运进入全身血液循环的过程。环的过程。药物吸收的快慢依次为：吸入药物吸收的快慢依次为：吸入 舌下舌下 直肠直肠 肌内肌内注射注射 皮下注射皮下注射 口服口服 皮肤。皮肤。药药 理理 学学卫生部卫生部“十二五十二五”规划教材规划教材吸收吸收(absorption)(absorption)途径途径消化道吸收：口腔、胃、小肠及直肠消化道吸收：口腔、胃、小肠及直肠注射部位吸收注射部位吸收呼吸道吸收呼吸道吸收皮肤和黏膜吸收皮肤和黏膜吸收药药 理理 学学卫生部卫生部“十二五十二五”规划教材规划教材吸收影响因素吸收影响因素药物的理化性质药物的理化性质药物剂型与制剂药物剂型与制剂首关效应首关效应(first(first pass effect)pass effect)机体因素机体因素吸收环境吸收环境药药 理理 学学卫生部卫生部“十二五十二五”规划教材规划教材分布分布(distribution)(distribution)：指血液中的药物随血液循环、经跨膜转运到达组织脏指血液中的药物随血液循环、经跨膜转运到达组织脏器的过程。器的过程。影响因素影响因素药物药物-血浆蛋白结合血浆蛋白结合体液的体液的pHpH器官血流量器官血流量屏障现象：血屏障现象：血-脑屏障、胎盘屏障脑屏障、胎盘屏障组织亲和力组织亲和力药物转运体药物转运体药药 理理 学学卫生部卫生部“十二五十二五”规划教材规划教材代谢代谢(metabolism)：又称生物转化，是指药物在又称生物转化，是指药物在体内发生的化学变化。体内发生的化学变化。药物代谢反应药物代谢反应相代谢：氧化、还原、水解相代谢：氧化、还原、水解相代谢：结合反应相代谢：结合反应药药 理理 学学卫生部卫生部“十二五十二五”规划教材规划教材代谢代谢(metabolism)主要部位是肝脏主要部位是肝脏代谢酶代谢酶专一性酶专一性酶：单胺氧化酶单胺氧化酶、胆碱酯酶胆碱酯酶非专一性酶非专一性酶：相代谢酶和相代谢酶和相代谢酶系统相代谢酶系统药药 理理 学学卫生部卫生部“十二五十二五”规划教材规划教材细胞色素细胞色素P450酶：酶：肝脏混合功能氧化酶系肝脏混合功能氧化酶系中最主要的酶中最主要的酶RH+NADPH+H+O2ROH+H2O+NADP人肝参与药物代谢的人肝参与药物代谢的CYP酶酶药药 理理 学学卫生部卫生部“十二五十二五”规划教材规划教材代谢影响因素代谢影响因素遗传因素遗传因素外源性化学异物：药酶的诱导和抑制外源性化学异物：药酶的诱导和抑制生理因素生理因素疾病状态疾病状态药药 理理 学学卫生部卫生部“十二五十二五”规划教材规划教材代谢影响因素代谢影响因素药酶的诱导药酶的诱导：药物等外源性化学异物使肝药酶的合药物等外源性化学异物使肝药酶的合成增加或活性增强，从而使药酶代谢能力增强的现成增加或活性增强，从而使药酶代谢能力增强的现象象药酶的抑制药酶的抑制：药物等外源性物质使肝药酶的合成减药物等外源性物质使肝药酶的合成减少或活性降低，从而使药酶代谢能力减弱的现象少或活性降低，从而使药酶代谢能力减弱的现象药药 理理 学学卫生部卫生部“十二五十二五”规划教材规划教材排泄排泄(excretion)是指血液中的药物及其代谢物被排出体外的过是指血液中的药物及其代谢物被排出体外的过程，也是药物最后彻底消除的过程。程，也是药物最后彻底消除的过程。途径途径肾脏排泄：肾小球滤过、肾小管分泌、肾小管重吸收肾脏排泄：肾小球滤过、肾小管分泌、肾小管重吸收胆汁排泄胆汁排泄乳腺排泄乳腺排泄其他其他药药 理理 学学卫生部卫生部“十二五十二五”规划教材规划教材第三节第三节 药代动力学基本概念药代动力学基本概念药药 理理 学学卫生部卫生部“十二五十二五”规划教材规划教材 在药代动力学研究中，常测定血药浓度动态在药代动力学研究中，常测定血药浓度动态变化，并选定速率方程进行分析，计算药代动力变化，并选定速率方程进行分析，计算药代动力学参数，从而定量描述药物在体内动态变化的规学参数，从而定量描述药物在体内动态变化的规律，为临床制定用药方案提供依据。律，为临床制定用药方案提供依据。药药 理理 学学卫生部卫生部“十二五十二五”规划教材规划教材体内过程体内过程-血液血液-药效药效药药 理理 学学卫生部卫生部“十二五十二五”规划教材规划教材浓度浓度-时间曲线时间曲线药药 理理 学学卫生部卫生部“十二五十二五”规划教材规划教材给药途径与浓度给药途径与浓度-时间曲线时间曲线吸收速率与浓度吸收速率与浓度-时间曲线时间曲线ABCABC吸收与浓度吸收与浓度-时间曲线时间曲线药药 理理 学学卫生部卫生部“十二五十二五”规划教材规划教材分布与浓度分布与浓度-时间曲线时间曲线房室模型房室模型一室开放模型一室开放模型二室开放模型二室开放模型药药 理理 学学卫生部卫生部“十二五十二五”规划教材规划教材药药 理理 学学卫生部卫生部“十二五十二五”规划教材规划教材消除与浓度消除与浓度-时间曲线时间曲线BA药药 理理 学学卫生部卫生部“十二五十二五”规划教材规划教材消除与浓度消除与浓度-时间曲线时间曲线一级动力学一级动力学（恒比消除）（恒比消除）零级动力学（恒量消除）零级动力学（恒量消除）非线性动力学非线性动力学药药 理理 学学卫生部卫生部“十二五十二五”规划教材规划教材药药 理理 学学卫生部卫生部“十二五十二五”规划教材规划教材基本药代动力学参数基本药代动力学参数吸收参数吸收参数-生物利用度生物利用度(bioavailability,F)通常用曲线下面积（通常用曲线下面积（area under the time concentration curve，AUC）反映体内药物的相对量。）反映体内药物的相对量。药药 理理 学学卫生部卫生部“十二五十二五”规划教材规划教材药药 理理 学学卫生部卫生部“十二五十二五”规划教材规划教材基本药代动力学参数基本药代动力学参数吸收参数吸收参数-生物利用度生物利用度(bioavailability,F)药药 理理 学学卫生部卫生部“十二五十二五”规划教材规划教材两种制剂药两种制剂药-时曲线比较时曲线比较药药 理理 学学卫生部卫生部“十二五十二五”规划教材规划教材基本药动学参数基本药动学参数分布参数分布参数-表观分布容积表观分布容积(apparent volume of distribution,Vd或或V)表观分布容积指体内药量按血药浓度计算所需的体液表观分布容积指体内药量按血药浓度计算所需的体液量，其为体内药量与血药浓度的比值，单位为量，其为体内药量与血药浓度的比值，单位为L或或L/kg。药药 理理 学学卫生部卫生部“十二五十二五”规划教材规划教材消除参数消除参数-半衰期半衰期(elimination half-life,t1/2)半衰期指血药浓度降低一半所需要的时间，单位：半衰期指血药浓度降低一半所需要的时间，单位：h或或min清除率：清除率：指单位时间中有多少毫升液体中的药量被清除，指单位时间中有多少毫升液体中的药量被清除，即在单位时间内，从体内清除表观分布容积的部分，单即在单位时间内，从体内清除表观分布容积的部分，单位为位为ml/(minkg)药药 理理 学学卫生部卫生部“十二五十二五”规划教材规划教材多次用药浓度多次用药浓度-时间曲线时间曲线稳态浓度稳态浓度(steady state plasma concentration,Css)等量等间隔给药浓度等量等间隔给药浓度-时间曲线时间曲线负荷量与维持量给药方案浓度负荷量与维持量给药方案浓度-时间曲线时间曲线药药 理理 学学卫生部卫生部“十二五十二五”规划教材规划教材等量等间隔给药浓度等量等间隔给药浓度-时间曲线时间曲线药药 理理 学学卫生部卫生部“十二五十二五”规划教材规划教材负荷量与维持量给药浓度负荷量与维持量给药浓度-时间曲线时间曲线药药 理理 学学卫生部卫生部“十二五十二五”规划教材规划教材药药 理理 学学卫生部卫生部“十二五十二五”规划教材规划教材1.分析药酶诱导与抑制的意义。分析药酶诱导与抑制的意义。某些化学物质能提高肝药物代谢酶的合成或活性，从而提高代谢的速某些化学物质能提高肝药物代谢酶的合成或活性，从而提高代谢的速率，此现象称酶的诱导。具有肝药酶诱导作用的化学物质称药酶诱导率，此现象称酶的诱导。具有肝药酶诱导作用的化学物质称药酶诱导药。酶的诱导作用可产生：药。酶的诱导作用可产生：治疗效果减弱：经代谢灭活的药物由于治疗效果减弱：经代谢灭活的药物由于药酶诱导后代谢加快、加强，导致血浆药物浓度降低，从而使治疗效药酶诱导后代谢加快、加强，导致血浆药物浓度降低，从而使治疗效果减弱。果减弱。经代谢活化的药物由于药酶诱导后代谢加快、加强，导致经代谢活化的药物由于药酶诱导后代谢加快、加强，导致活性代谢物浓度提高，使治疗效果增强，甚至引起毒性反应。活性代谢物浓度提高，使治疗效果增强，甚至引起毒性反应。酶的抑制是指某些化学物质能抑制肝微粒体药物代谢酶的活性，使其酶的抑制是指某些化学物质能抑制肝微粒体药物代谢酶的活性，使其代谢药物的速率减慢。酶的抑制作用可产生：代谢药物的速率减慢。酶的抑制作用可产生：治疗效果减弱：在体治疗效果减弱：在体内活化的药物经酶抑制剂作用后，代谢减慢，作用减弱，治疗效果减内活化的药物经酶抑制剂作用后，代谢减慢，作用减弱，治疗效果减弱；弱；使治疗效果增强：对于在体内灭活的药物经酶抑制作用后，代使治疗效果增强：对于在体内灭活的药物经酶抑制作用后，代谢减慢，作用增强，甚至引起毒性反应。谢减慢，作用增强，甚至引起毒性反应。思考题思考题参考答案：参考答案：药药 理理 学学卫生部卫生部“十二五十二五”规划教材规划教材2.药代动力学参数在指导临床用药的意义。药代动力学参数在指导临床用药的意义。生物利用度指导评价药物吸收率、指导剂型改革和控生物利用度指导评价药物吸收率、指导剂型改革和控制制剂质量；分布容积对推算体内药物浓度或给药剂量有制制剂质量；分布容积对推算体内药物浓度或给药剂量有重要作用；半衰期可用于计算药物从体内清除的时间、多重要作用；半衰期可用于计算药物从体内清除的时间、多次用药达到稳态的时间和确定多次用药的给药间隔时间和次用药达到稳态的时间和确定多次用药的给药间隔时间和调整给药方案。调整给药方案。参考答案：参考答案：药药 理理 学学卫生部卫生部“十二五十二五”规划教材规划教材 药物体内过程特征和动力学规律对于指导临床合理用药物体内过程特征和动力学规律对于指导临床合理用药具有重要的作用。传统上在新药研发过程中的临床前和药具有重要的作用。传统上在新药研发过程中的临床前和临床阶段进行药代动力学研究，但常常因不良的药代动力临床阶段进行药代动力学研究，但常常因不良的药代动力学性质（如学性质（如t0.5过长或过短、非线性动力学、吸收差、首过过长或过短、非线性动力学、吸收差、首过效应高、药酶诱导或抑制引起药物相互作用、毒性代谢物效应高、药酶诱导或抑制引起药物相互作用、毒性代谢物等）导致新药研发的失败，甚至上市后还会被淘汰。国际等）导致新药研发的失败，甚至上市后还会被淘汰。国际上在新药研发的早期进行药动学行为的评价、筛选与优化，上在新药研发的早期进行药动学行为的评价、筛选与优化，使得由于药物代谢及其动力学性质被淘汰的研发药物由使得由于药物代谢及其动力学性质被淘汰的研发药物由1991年的近年的近40%下降到下降到2000年的不到年的不到10%，极大地提高，极大地提高了新药研发的成功率。因此，在新药发现和研究阶段应该了新药研发的成功率。因此，在新药发现和研究阶段应该进行早期进行早期ADME研究与评价。研究与评价。相关链接相关链接药药 理理 学学卫生部卫生部“十二五十二五”规划教材规划教材 药物转运体研究在新药研发中发挥着重要作用。药物转运体研究在新药研发中发挥着重要作用。阿昔洛韦是最常用的抗病毒药物之一，主要用于治疗阿昔洛韦是最常用的抗病毒药物之一，主要用于治疗疱疹病毒感染，但口服吸收率仅为疱疹病毒感染，但口服吸收率仅为15%37%。将阿。将阿昔洛韦连接上一个氨基酸残基制备成寡肽转运体底物昔洛韦连接上一个氨基酸残基制备成寡肽转运体底物（阿昔洛韦（阿昔洛韦L-缬氨酰酯，称伐昔洛韦），提高生物利缬氨酰酯，称伐昔洛韦），提高生物利用度至用度至67%。伐昔洛韦口服给药后几乎完全代谢为阿。伐昔洛韦口服给药后几乎完全代谢为阿昔洛韦，在体内抗病毒作用与阿昔洛韦一致。伐昔洛昔洛韦，在体内抗病毒作用与阿昔洛韦一致。伐昔洛韦作为前药现在已经成为治疗带状疱疹和生殖器疱疹韦作为前药现在已经成为治疗带状疱疹和生殖器疱疹的一线用药。的一线用药。