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Review1、抗消化性溃疡药有哪些类别？每类各举、抗消化性溃疡药有哪些类别？每类各举12个药名。个药名。2、使用乳酶生时需注意哪些问题、使用乳酶生时需注意哪些问题?3、如何正确使用硫酸镁、如何正确使用硫酸镁?第第第第2727章章章章糖皮质激素糖皮质激素糖皮质激素糖皮质激素GlucocorticoidsGlucocorticoidsThe department of pharmacology：辛志伟辛志伟目的和要求目的和要求To be master：糖皮质激素的作用（药理作用与糖皮质激素的作用（药理作用与生理作用）、临床应用和不良反应。生理作用）、临床应用和不良反应。To be familiar with：糖皮质激素的作用机制。：糖皮质激素的作用机制。To be known：糖皮质激素的分类、体内过程、糖皮质激素的分类、体内过程、用法。用法。Professional terms：glucocorticoids；cortisone；hydrocortisone；prednisone；dexamethasoneGlucocorticoids 1【来源与结构来源与结构】来源来源：动物肾上腺动物肾上腺，药用者多为半合成品。药用者多为半合成品。化学结构化学结构：甾体激素甾体激素【体内过程与分类体内过程与分类】吸收吸收：口服易吸收，注射则与制剂的水溶性有口服易吸收，注射则与制剂的水溶性有关（醋酸盐吸收慢）。关（醋酸盐吸收慢）。分布分布：天然品约：天然品约90%与血浆蛋白结合，其中与血浆蛋白结合，其中80%与皮质激素转运蛋白（与皮质激素转运蛋白（CBG）结合，）结合，10%与白蛋白结合。与白蛋白结合。Fig.Fig.Glucocorticoids 2 合成品与合成品与CBG结合较少（结合较少（70），故游离），故游离型较多，作用较强。型较多，作用较强。激活激活：可的松、泼尼松（：可的松、泼尼松（C11=O）需在肝加氢还）需在肝加氢还原成氢化可的松、泼尼松龙才有活性。原成氢化可的松、泼尼松龙才有活性。消除消除：主经肝代谢，仅少量原形经肾排泄。：主经肝代谢，仅少量原形经肾排泄。分类分类：生理作用生理作用】生理剂量生理剂量1、对代谢的影响、对代谢的影响（1）糖代谢：促糖原异生与糖原合成，并抑制）糖代谢：促糖原异生与糖原合成，并抑制机体对葡萄糖的利用机体对葡萄糖的利用增加肌、肝糖原含量，增加肌、肝糖原含量，升高血糖升高血糖。Tab.Glucocorticoids 3（2）蛋白代谢：促分解，抑合成）蛋白代谢：促分解，抑合成负氮平衡负氮平衡。（3）脂肪代谢：激活四肢皮下脂肪酶）脂肪代谢：激活四肢皮下脂肪酶脂肪分脂肪分解增加解增加升高血中胆固醇及游离脂肪酸，并促升高血中胆固醇及游离脂肪酸，并促使脂肪异常分布（使脂肪异常分布（向心性分布向心性分布）。）。（4）水盐代谢）水盐代谢：保钠排钾保水；排钙保钠排钾保水；排钙保保Na、排、排K、保水、保水水钠潴留、低血钾水钠潴留、低血钾促促Ca2+排泄：骨质脱排泄：骨质脱Ca2+、尿、尿Ca2+拮抗抗利尿激素作用拮抗抗利尿激素作用利尿（弱）利尿（弱）Glucocorticoids 42、充许作用、充许作用：提高机体对其他神经递质、激素：提高机体对其他神经递质、激素等的敏感性等的敏感性为其它内源性物质发挥作用创为其它内源性物质发挥作用创造有利条件。造有利条件。此作用与糖皮质激素参与应激反应（增强此作用与糖皮质激素参与应激反应（增强机体对内、外环境改变的适应能力）有关。机体对内、外环境改变的适应能力）有关。【药理作用药理作用】超生理剂量超生理剂量1、抗炎作用、抗炎作用（Anti-inflammatory effect）特点特点：（1）作用强大：对急、慢性及炎症各期均有显）作用强大：对急、慢性及炎症各期均有显著抑制作用；对局部炎症，局部应用也有效。著抑制作用；对局部炎症，局部应用也有效。Glucocorticoids 5（2）无特异性：对各种原因（生物、物理、化）无特异性：对各种原因（生物、物理、化学）引起的炎症均有效。学）引起的炎症均有效。（3）有双重性：在抗炎同时也降低机体抵抗力）有双重性：在抗炎同时也降低机体抵抗力和组织修复力。和组织修复力。作用环节作用环节：（1）抑制炎性介质的合成：促进脂皮素）抑制炎性介质的合成：促进脂皮素-1的合的合成成抑制抑制PLA2减少减少LTs、PGs、PAF的形成。的形成。（2）抑制细胞因子的合成与释放：）抑制细胞因子的合成与释放：抑制靶细胞抑制靶细胞基因转录基因转录抑制多种细胞因子（抑制多种细胞因子（ILs；TNF-；GM-CSF等）和粘附分子的表达。等）和粘附分子的表达。Glucocorticoids 6（3）诱导）诱导ACE：而促进缓激肽的降解。：而促进缓激肽的降解。（4）抑制诱导型一氧化氮合酶及）抑制诱导型一氧化氮合酶及COX-2的表达：的表达：减少内源性减少内源性NO和和PGs的合成。的合成。（5）诱导炎细胞凋亡。）诱导炎细胞凋亡。（6）抑制成纤维细胞）抑制成纤维细胞DNA的合成，毛细血管增的合成，毛细血管增生和胶原蛋白、粘多糖的合成：从而抑制肉生和胶原蛋白、粘多糖的合成：从而抑制肉芽组织的形成，抑制瘢痕与粘连的产生。芽组织的形成，抑制瘢痕与粘连的产生。2、抗免疫与抗过敏作用、抗免疫与抗过敏作用 GCs具有抑制免疫作用，可减轻免疫造成具有抑制免疫作用，可减轻免疫造成的机体损伤。的机体损伤。特点特点：（1）作用强大：对免疫过程的多个环节均有抑）作用强大：对免疫过程的多个环节均有抑制作用；治疗量主要抑细胞免疫，大量也抑体制作用；治疗量主要抑细胞免疫，大量也抑体液免疫。液免疫。（2）无选择性：对正常、异常免疫均抑制（降）无选择性：对正常、异常免疫均抑制（降低机体抵抗力）；只抑制免疫反应，低机体抵抗力）；只抑制免疫反应，不改变个不改变个体免疫体质体免疫体质（治疗自身免疫性疾病时，停药易（治疗自身免疫性疾病时，停药易复发）。复发）。Glucocorticoids 7Glucocorticoids 9作用环节作用环节：（1）抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理。）抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理。（2）干扰淋巴细胞对抗原的识别，并抑制免疫）干扰淋巴细胞对抗原的识别，并抑制免疫母细胞的增殖。母细胞的增殖。（3）抑制淋巴组织，促进致敏淋巴细胞解体，）抑制淋巴组织，促进致敏淋巴细胞解体，或促淋巴细胞移行至血管外，从而减少血中或促淋巴细胞移行至血管外，从而减少血中淋巴细胞数量淋巴细胞数量。（4）抑制浆细胞生成抗体，从而抑制体液免疫。）抑制浆细胞生成抗体，从而抑制体液免疫。（5）抗炎：抑制免疫效应引起的炎症反应。）抗炎：抑制免疫效应引起的炎症反应。Fig.3、抗毒与解热作用、抗毒与解热作用 GCs能能提高机体对内毒素的耐受力提高机体对内毒素的耐受力并并抑制抑制机体的发热反应机体的发热反应。特点特点：（1）不灭活内毒素，也不对抗外毒素及其它毒）不灭活内毒素，也不对抗外毒素及其它毒物的毒性作用。物的毒性作用。（2）只降低发热者的体温，而不降低正常体温。）只降低发热者的体温，而不降低正常体温。作用环节：作用环节：（1）稳定溶酶体膜）稳定溶酶体膜，减少内热原的释放。，减少内热原的释放。Glucocorticoids 10Glucocorticoids 11（2）抑制体温调节中枢对致热原的反应。可能）抑制体温调节中枢对致热原的反应。可能与其抑制与其抑制PGs合成有关。合成有关。4、抗休克作用：、抗休克作用：大量大量GCs有抗休克作用。有抗休克作用。作用环节作用环节：除与抗炎、抗免疫、抗毒作用有关除与抗炎、抗免疫、抗毒作用有关外，尚有：外，尚有：（1）兴奋心肌：增强心肌收缩。）兴奋心肌：增强心肌收缩。（2）稳定溶酶体膜：减少心肌抑制因子）稳定溶酶体膜：减少心肌抑制因子（MDF可抑制心肌并收缩内脏血管）生可抑制心肌并收缩内脏血管）生成。成。（3）扩张痉挛性血管：改善微循环。扩张痉挛性血管：改善微循环。（4）提高机体耐缺氧能力：减轻休克时，因缺）提高机体耐缺氧能力：减轻休克时，因缺氧造成的细胞损害。氧造成的细胞损害。5、对血液造血系统的影响、对血液造血系统的影响（1）刺激骨髓造血机能：使血中）刺激骨髓造血机能：使血中RBC、中粒细、中粒细胞、血小板数量增加，但同时降低中性粒细胞胞、血小板数量增加，但同时降低中性粒细胞的功能。的功能。（2）降低血中淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱）降低血中淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、单核细胞数量。性粒细胞、单核细胞数量。（3）增加血中）增加血中Hb、纤维蛋白原浓度，使凝血时、纤维蛋白原浓度，使凝血时间缩短。间缩短。Glucocorticoids 126、对中枢神经系统的影响：、对中枢神经系统的影响：兴奋兴奋CNS欣快、欣快、激动、失眠、惊厥等，并可诱发癫痫及精神激动、失眠、惊厥等，并可诱发癫痫及精神失常。失常。7、对消化系统的影响、对消化系统的影响：可：可促胃酸、胃蛋白酶的促胃酸、胃蛋白酶的分泌分泌，增进食欲，但大量时则可诱发和加重，增进食欲，但大量时则可诱发和加重消化性溃疡。消化性溃疡。8、对骨骼的影响：、对骨骼的影响：可可抑制成骨细胞抑制成骨细胞；减少；减少 骨胶原的合成，并骨胶原的合成，并促骨胶原和骨基质的分促骨胶原和骨基质的分 解解，从而抑制骨的生长并易引起骨质疏松、，从而抑制骨的生长并易引起骨质疏松、骨变形、骨折等。骨变形、骨折等。Glucocorticoids 13Glucocorticoids 14【作用机制作用机制】1、基因机制、基因机制（Genomic mechanism）GCs可与靶细胞胞浆中的可与靶细胞胞浆中的GR结合，形成结合，形成GCs-GR，并进入胞核，调节靶细胞的基因转录，并进入胞核，调节靶细胞的基因转录，从而发挥各种作用。此作用有潜伏期。从而发挥各种作用。此作用有潜伏期。2、非基因机制、非基因机制(Non-genomic mechanism)：不祥：不祥（1）与胞膜受体结合，经信号转导通路引发效）与胞膜受体结合，经信号转导通路引发效应应（2）溶解于生物膜内，影响生物膜生化功能，）溶解于生物膜内，影响生物膜生化功能，引发效应。引发效应。Fig.Glucocorticoids 15（3）与胞内受体结合时，其脱落的）与胞内受体结合时，其脱落的HSP90等经等经某种信号转导通路引发效应。某种信号转导通路引发效应。【临床应用临床应用】1、肾上腺皮质功能不全症（替代治疗）、肾上腺皮质功能不全症（替代治疗）：除肾除肾上腺皮质危象需用大量外，一般用小剂量替代上腺皮质危象需用大量外，一般用小剂量替代疗法。多用氢化可的松，重者加盐皮质激素。疗法。多用氢化可的松，重者加盐皮质激素。2、休克、休克：可用于多种休克，早期使用有利病人：可用于多种休克，早期使用有利病人渡过危险期。但现对其治疗感染性休克的价值渡过危险期。但现对其治疗感染性休克的价值巳基本否定。巳基本否定。Glucocorticoids 163、严重感染、严重感染：原则上用于伴有毒血症者，以缓：原则上用于伴有毒血症者，以缓解毒血症状，防止心脑等重要器官损害。解毒血症状，防止心脑等重要器官损害。4、防治炎症及后遗症、防治炎症及后遗症：重要器官炎症，也可局：重要器官炎症，也可局部应用部应用5、自身免疫性疾病及变态反应性疾病、自身免疫性疾病及变态反应性疾病：前者在：前者在非甾体抗炎药治疗无效时可使用；后者在抗组非甾体抗炎药治疗无效时可使用；后者在抗组胺药、拟肾上腺素药治疗无效时加用。胺药、拟肾上腺素药治疗无效时加用。6、器官移植的排斥反应、器官移植的排斥反应：是防治器官移植排斥：是防治器官移植排斥反应免疫抑制方案中的基础药物。反应免疫抑制方案中的基础药物。7、某些血液病、某些血液病：急淋、粒细胞：急淋、粒细胞、血小板、血小板、再、再障、溶血性贫血、过敏性紫癜等。障、溶血性贫血、过敏性紫癜等。Glucocorticoids 17【不良反应不良反应】（一）长期大剂量用药的不良反应（一）长期大剂量用药的不良反应1、医源性肾上腺皮质功能亢进症、医源性肾上腺皮质功能亢进症2、延迟伤口愈合、延迟伤口愈合：外伤、术后慎用。外伤、术后慎用。3、诱发、加重感染：与抗炎、抗免疫有关。、诱发、加重感染：与抗炎、抗免疫有关4、诱发、加重溃疡：与促进胃酸、胃蛋白酶分、诱发、加重溃疡：与促进胃酸、胃蛋白酶分泌；抑制胃粘液分泌；抑制内源性泌；抑制胃粘液分泌；抑制内源性PGs合成；合成；抑制组织修复等有关。抑制组织修复等有关。5、心血管并发症：可致高血压，动脉粥样硬化。、心血管并发症：可致高血压，动脉粥样硬化。Fig.Glucocorticoids 186、其它：诱发糖尿病、青光眼（使滤帘胶原肿、其它：诱发糖尿病、青光眼（使滤帘胶原肿胀）、白内障、精神失常；抑制儿童生长发胀）、白内障、精神失常；抑制儿童生长发育（线性增长）等。育（线性增长）等。（二）停药后不良反应（二）停药后不良反应1、医源性肾上腺皮质功能不全症、医源性肾上腺皮质功能不全症2、反跳及停药症状（发热、肌肉痛、关节痛、反跳及停药症状（发热、肌肉痛、关节痛、不适等）不适等）：一旦出现应恢复停药前剂量，至一旦出现应恢复停药前剂量，至症状缓解后再缓慢减量至停药。症状缓解后再缓慢减量至停药。Glucocorticoids 19【禁忌症禁忌症】皮质醇增多症皮质醇增多症、活动性溃疡、严重高血压、活动性溃疡、严重高血压、动脉硬化、水肿、糖尿病、妊娠早期、病毒或动脉硬化、水肿、糖尿病、妊娠早期、病毒或霉菌感染，骨折或创伤愈合恢复期等。霉菌感染，骨折或创伤愈合恢复期等。【用法与疗程用法与疗程】1、大剂量突击疗法、大剂量突击疗法：抢救危重病例，一般疗程抢救危重病例，一般疗程25天，可骤停。天，可骤停。2、一般剂量长程疗法、一般剂量长程疗法：适用于慢性、顽固性：适用于慢性、顽固性（反复发作）疾病。疗程数月（反复发作）疾病。疗程数月数年。数年。对慢性病多用隔日或每日顿服疗法对慢性病多用隔日或每日顿服疗法。Fig.3、小剂量替代疗法、小剂量替代疗法；适用于各种肾上腺皮质功；适用于各种肾上腺皮质功能不全症。疗程：终身用药（应激时加量）。能不全症。疗程：终身用药（应激时加量）。Glucocorticoids 20Summary 糖皮质激素的基本作用为糖皮质激素的基本作用为“四抗、五影响、四抗、五影响、一允许一允许”，即：抗炎、抗免疫、抗毒解热、抗休，即：抗炎、抗免疫、抗毒解热、抗休克：影响血液造血系统、骨骼系统、消化系统、克：影响血液造血系统、骨骼系统、消化系统、代谢、代谢、CNSCNS；允许作用（增强机体应激能力）。；允许作用（增强机体应激能力）。用药原则：既有适应症，又有禁忌症，应视用药原则：既有适应症，又有禁忌症，应视病情而定；危及生命时用，能不用尽量不用；可病情而定；危及生命时用，能不用尽量不用；可局部应用时，不全身应用。局部应用时，不全身应用。Questions1、使用糖皮质激素时间超过多久时，停药需、使用糖皮质激素时间超过多久时，停药需缓慢进行？缓慢进行？2、为什么替代治疗肾上腺皮质功能低下常选、为什么替代治疗肾上腺皮质功能低下常选氢化可的松？氢化可的松？To prepare Lessonsfor Next ClassChapter 28TH and anti-thyroid agentsChapter 29Anti-diabetics The source of glucocorticoidsZona glomerulosa 15%:mineralocorticoids：aldosterone Zona fasciculata 78%:g1ucocorticoids:hydrocortisone;cortisone Zona reticularis 7%:sex hormones medulla:adrenalinBack常用糖皮质激素类药物比较常用糖皮质激素类药物比较类类别别药物药物活性活性口服等效量口服等效量(mg)抗炎抗炎局部应用局部应用水盐代谢水盐代谢短短效效氢化可的松氢化可的松可的松可的松泼尼松泼尼松泼尼松龙泼尼松龙甲泼尼松龙甲泼尼松龙甲基泼尼松甲基泼尼松10.845551004510.80.30.30020255544中中效效曲安西龙曲安西龙对氟米松对氟米松氟泼尼松龙氟泼尼松龙5101557000421.5长长效效倍他米松倍他米松地塞米松地塞米松2540301010000.60.75Back糖皮质激素分泌的昼夜节律糖皮质激素分泌的昼夜节律中午中午 4 8 半夜半夜 4 8 中午中午 42420151050睡眠睡眠24小时小时BackMechanism of action of glucocorticoidsGo糖皮质激素作用机理糖皮质激素作用机理GCS+GRGCS-GRHsp90GCS-GR-nGREnGRE细胞因子合成减少细胞因子合成减少粘附分子合成减少粘附分子合成减少诱导型诱导型NO合酶、合酶、COX-2表达减少表达减少GCS-GR-GREGRE脂皮素-1合成增加PLA2活性下降LTs、PGs、PAF合成减少合成减少非基因机制非基因机制Back肾肾上上腺腺皮皮质质功功能能亢亢进进Back甾体激素的结构甾体激素的结构甾体激素基本基团甾体激素基本基团：C3：酮基；：酮基；C45：双键；：双键；C20：羰基：羰基糖皮质激素特征基团糖皮质激素特征基团：C11：氧或羟基；：氧或羟基；C17：-羟基羟基OHCOCH2OHO191820171511139671 421453211081216RBack糖皮质激素的抗免疫作用糖皮质激素的抗免疫作用GCs抗原抗原抗原抗原浆细胞浆细胞浆细胞浆细胞体液免疫体液免疫体液免疫体液免疫IgIg巨噬细胞巨噬细胞巨噬细胞巨噬细胞T T细胞细胞细胞细胞B B细胞细胞细胞细胞补体免疫母细胞免疫母细胞细胞免疫细胞免疫炎炎症症致敏小淋巴细胞致敏小淋巴细胞抗原处理抗原处理识别识别免疫增殖免疫增殖免疫反应免疫反应123Back