he及roma用于卵巢癌全程管理省肿瘤.pptx

1 1 Contents Page目录页 目录卵巢癌的流行病学卵巢癌的诊断现状HE4与ROMA的临床意义卵巢癌血清肿瘤标志物的指南推荐2 p约20%女性会发生盆腔包块肿块或卵巢囊肿1，美国5-10%的患者接受卵巢肿块切除手术2p13-21%肿块为恶性肿瘤2p女性疑似卵巢癌的比例非常高p发病率为2.9-15.6/10万女性，平均发病率6.8/10万女性3发病率/100,000资料来源:Globocan 2012 database;http:/globocan.iarc.fr/1.Moore RG.and Bast RC Jr.,J Clin Oncol.2007 Sep 20;25(27):4159-61.2.Curtin JP.Gynecol Oncol.1994;55:S42-S463.Globocan 2012 database;http:/globocan.iarc.fr/卵巢癌的流行病学资料3 美国疾病预防控制中心列举的卵巢癌高危人群n中年以上女性n卵巢癌家族史女性nBRCA1或BRCA2基因突变（异常），或与Lynch综合症相关的女性n有乳腺癌、结直肠癌、宫颈癌、或黑色素瘤病史的女性n未曾生育或不孕女性n有子宫内膜异位症的女性n服用雌激素（不含黄体酮）10年以上的女性卵巢癌的高危人群4 卵巢位置图盆腔深部导致不易发现早期疾病5 2014卵巢癌FIGO分期：I 期-局限于卵巢或输卵管6 2014卵巢癌FIGO分期：II II 期期-累及一侧或双侧卵巢或输卵管，伴有盆腔扩散（骨盆缘以下）或原发性腹膜癌7 2014卵巢癌FIGO分期：III III 期期-累及卵巢或输卵管，或原发性腹膜癌，伴有细胞学或组织学确认的盆腔外腹膜扩散，和/或转移至腹膜后淋巴结8 2014卵巢癌FIGO分期：IV IV 期期-腹膜外的远处转移9 诊断时分期患者生存率%Clarke-Pearson,D.L.N Engl J Med 2009;361:170-7.Stage IStage IIStage IIIStage IV0102030405060708090100卵巢癌：“沉默的杀手”不明确症状导致多数卵巢癌发现时已属晚期，生存率低10 Wei K.,et al.,Chin J Cancer Res.2015 Feb;27(1):38-43.卵巢癌中国不同年龄段发病率与死亡率11 11 Contents Page目录页 目录卵巢癌的流行病学卵巢癌的诊断现状HE4与ROMA的临床意义卵巢癌血清肿瘤标志物的指南推荐12 p家族史pCA-125 CA-125 p经经阴超声检查阴超声检查p CTp 胸片p 胃肠功能评估p 血常规p 生化检查p探查探查手术手术p组织病理检查 良性恶性 p盆腔肿块p早期症状表现不明显或缺乏特异性卵巢癌诊断流程现存诊断流程难以作出正确诊断13 n诊断常用的两种方法：pTVU（经阴道超声检测）pCA125（HE4前的卵巢癌生物标志物的金标准）nTVU不能对肿块的良恶性做出准确的判断TVU结果准确解释需要丰富的临床经验积累假阳性比例太高假阳性比例太高临床对良恶性肿瘤的鉴别存在困难Buys SS.,et al.,Am J Obstet Gynecol.2005 Nov;193(5):1630-9.卵巢癌诊断面临的挑战：良恶性的鉴别诊断14 NIH Consensus Development Conference Statement.Gynecol Oncol.1994,55,S4-S14.NIH Consensus Development Conference Statement.Gynecol Oncol.1994,55,S4-S14.50%以上的上皮性卵巢癌早期并不表达CA125(早期敏感性低)3 31 1CA125在许多妇科良性疾病和其他系统恶性疾病中升高(特异性低)2 2约20-30%上皮性卵巢癌中不表达CA125 (敏感性低)HE4与ROMA如何助力卵巢癌早诊早治？卵巢癌的生物标志物CA125：不完美的“金标准”15 15 Contents Page目录页 目录卵巢癌的流行病学卵巢癌的诊断现状HE4与ROMA的临床意义卵巢癌血清肿瘤标志物的指南推荐16 人附睾蛋白4(HE4)生物学特点 1,2p在生殖系统和呼吸系统表达p卵巢癌最常见升高的标志物p无论疾病的早期还是晚期阶段，均出现mRNA和蛋白水平表达的升高p对 CA125有效补充1.Bouchard D et al.Lancet Oncol 2006;7,16774.2.Hellstrm I et al.Cancer Res.2003,63,36953700.卵巢癌的新型标志物17 HE4在人附睾中发现1HE4在部分卵巢癌组织呈过表达2HE4证实为极具潜力的卵巢癌血清标志物31991199120032003200720071999199920032003Fujirebio公司获得HE4专利首个HE4 ELISA 获欧盟CE批准研发出ROMA模型众多研究与出版文献对HE4的临床作用进行了验证201120112003-2003-至今至今术后HE4水平预测复发性卵巢癌的手术效果420082008HE4用于卵巢癌监测通过FDA批准FDA批准ROMA20152015HE4中国人群参考区间研究结果发表51.Kirchhoff C.et al.Biol Reprod.1991 Aug;45(2):350-7.2.Schummer M.et al.Gene.1999 Oct 1;238(2):375-85.3.Hellstrm I.et al.,Cancer Res.2003 Jul 1;63(13):3695-700.4.Sehouli et al.,ASCO 20115.Tian Y,et.al.,J Ovarian Res.2015 Nov 9;8(1):72.HE4里程碑18 Ctrl=healthy controls;Endo=endometriosis;EOC=endometrial ovarian cancerHuhtinen,K.et al.(2009).Br J Cancer.100(8),1315-1319.HE4:子宫内膜异位症几乎不升高HE4:卵巢癌显著升高CA125:子宫内膜异位症轻微升高CA125:卵巢癌显著升高更好鉴别诊断子宫内膜异位症1、CA125在许多妇科良性疾病中升高(特异性低)19 卵巢癌卵巢癌(n=129)(n=129)HE4(-)HE4(-)CA125(-)CA125(-)HE4 (-)HE4 (-)CA125(+)CA125(+)HE4(+)HE4(+)CA125(+)CA125(+)HE4(+)HE4(+)CA125(-)CA125(-)TotalTotal9%(n=12)11%(n=14)71%(n=92)9%(n=11)CA125(+)CA125(+)CA125(+)CA125(+)HE4(+)HE4(+)82%(n=106)82%(n=106)91%(n=117)91%(n=117)Brown et al.(2008).Differential expression of CA 125 and a novel serum tumor marker HE4 in epithelial ovarian cancer,ASCO.Moore RG et al.Gynecologic Oncology 2008,111,402408Allard WJ et al.Clinical Laboratory International 2009,3,20-21与单一使用CA125相比，HE4可以使卵巢癌的检出率提高约10%联合检测可以发现更多卵巢癌并减少单独检测的漏诊率HE4 140 pmol,CA125 50%EOC早期并不表达CA125(早期敏感性低)21 HE4 in pmol/L HE4 in pmol/LN N0.0 70.00.0 70.070.1 140.070.1 140.0140.1 500.0140.1 500.0500.1 500.1 1500.01500.0 1500.0 1500.0卵巢癌卵巢癌绝经前3912(30.8%)7(17.9%)1313(33.3%)(33.3%)5 5(12.8%)(12.8%)2 2(5.1%)(5.1%)绝经后9710(10.3%)19(19.6%)3434(35.1%)(35.1%)2828(28.9%)(28.9%)6 6(6.2%)(6.2%)子宫内膜癌子宫内膜癌4918(36.7%)20(40.8%)9(18.4%)1(2.0%)1(2.0%)乳腺癌乳腺癌4722(46.8%)19(40.4%)5(10.6%)1(2.1%)0(0%)胃肠肿瘤胃肠肿瘤4619(41.3%)20(43.5%)6(13.0%)1(2.2%)0(0%)肺癌肺癌235(21.7%)7(30.4%)1010(43.5%)(43.5%)1(4.3%)0(0%)膀胱癌膀胱癌123(25.0%)4(33.3%)4(33.3%)1(8.3%)0(0%)肿瘤标志物的临床意义现状与未来的展望（第三版）Data on file at RocheHE4的临床研究结果HE4在卵巢癌高水平表达22 分组分组N N平均值平均值参考范围参考范围 (95%)(95%)第第9595百分位值百分位值第第97.597.5百分位值百分位值 40 4020145.8529.25 68.5064.9968.5040-4940-4910247.8032.11 68.9666.3968.9650-5950-5910454,1133.04 88.6784.3788.6760-6960-6910859.9134.72 92.3581.9092.35 70 7010377.5745.18 132.00117.80132.00总体总体61855.3031.82 105.1031.82 105.1090.2390.23105.10105.10中国表观健康人群参考值略低于国外数据（140 pmol/L）Tian Y,et.al.,J Ovarian Res.2015 Nov 9;8(1):72.HE4的中国多中心临床研究结果表观健康人HE4值的分布23 Tian Y,etc.J Ovarian Res.2015 Nov 9;8(1):72.HE4水平与年龄相关HE4的临床研究结果中国表观健康人群诊断参考值24 陈磊 中国民康医学 2015年11期 以HE475 pmol/L，CA125 35 IU/ml作为诊断卵巢癌标准HE4单独检测的特异度和阳性预测值较高HE4+CA125联合检测可显著提高阴性预测值和诊断准确率HE4的临床意义提高阳性预测值，联合CA125有效提高阴性预测值25 HE4的临床意义：与病理组织分型有关不同病理组织分型的卵巢肿瘤的HE4水平a 卵巢癌组与交界性卵巢上皮肿瘤和良性卵巢上皮肿瘤比较，P0.05,P0.01b 交界性卵巢上皮肿瘤与良性卵巢上皮肿瘤，P0.05陈霞等.Labeled lmmunoassays&Clin Meal,201026 卵巢癌、卵巢良性疾病及正常对照三组HE4浓度水平的比较 未绝经组和经绝组中，与卵巢良性疾病组和健康对照组比较，P 均0.01卢仁泉等.中华检验医学杂志2009年第32卷第12期HE4的临床意义27 Gynecol Oncol.2015 Mar;136(3):562-6HE4(pmol/L)CA125(kU/L)CEA(ug/L)n中位数比率(%)中位数比率(%)中位数比率(%)卵巢恶性转移4068(51-106)4334(18-139)506.0(2-43)55上皮性卵巢癌147416(146-870)90468(157-1642)901.0(1.0-2.0)10HE4的临床意义鉴别诊断原发性卵巢癌与消化道肿瘤卵巢转移28 卢仁泉等.中国癌症杂志2010年第20卷第9期血清的HE4水平出现明显下降：21例，符合率为84%(21/25)，HE4水平降低-20%左右：3例*HE4呈现升高：1例HE4的临床意义反映卵巢癌手术的效果手术治疗的25例EOC,手术后病情基本缓解29 与CA125比较，HE4 判断更有效。Chen WT,etc al.Asian Pac J Cancer Prev,2014;15(1):10101-105.HE4的临床应用治疗疗效判断30 89例卵巢癌(21例I-II期，68例III-IV期；手术治疗+化疗：58例铂类有效，31例铂类耐药)患者的Kaplan-Meier存活曲线提示：p相比HE4低水平(500pM)患者，HE4高水平(500pM)患者的存活率降低p相比HE4低水平女性59%的5年存活率，HE4高水平女性的5年存活率仅为27%。风险比=2.2Moore,R.G.et al.Sci Rep.2014 Jan 6;4:3574HE4水平高的患者转归较差提示HE4对卵巢癌意义重大HE4的临床意义评估卵巢癌的预后31 HE4+CA125HE4+CA125预测一线化疗后1212个月内的复发HE4HE4预测二线化疗后6 6个月内的复发Cut-off:HE4 49.5 pM CA125 25 U/ml敏感性 73%特异性 100%AUC 0.93,95%CI 0.86-1 P0.001Cut-off:HE4 50 pM敏感性 93.3%特异性 43.5%AUC 0.713,95%CI 0.553-0.885 P=0.024Nassir M.et.al.Tumour Biol.2016 Mar;37(3):3009-16.HE4的临床意义预测卵巢癌一线/二线治疗后复发32 病情进展(PD)、稳定(SD)与缓解(包括完全缓解和部分缓解，CR+PR）之间，HE4浓度变化率差别具有显著性(chi-square值为26.6，P 31.25%31.25%6 600631.2531.2531.2535 U/ml为异常)CA125HE4绝经状态公式评分公式评分RMIRMI=U x M x CA125绝经前绝经前 PI=-12.0+2.38*LNHE4+0.0626*LNCA 125绝经后绝经后 PI=-8.09+1.04*LNHE4+0.732*LNCA 125ROMAROMA%=exp(PI)/1+exp(PI)*100患者患者ROCROC分析分析 (457(457例样本例样本)良性良性 Vs.Vs.卵巢癌卵巢癌良性良性 Vs.I-IIVs.I-II期卵巢癌期卵巢癌84.6%64.7%94.3%9.7%9.7%85.3%20.6%20.6%当特异性为当特异性为75%75%时的临床敏感性时的临床敏感性1.Jacobs I.et al.,Br J Obstet Gynaecol.1990 Oct;97(10):922-9.2.Moore RG.et al.,Gynecol Oncol.2009 Jan;112(1):40-6.3.Moore RG.Et al.,Am J Obstet Gynecol.2010 Sep;203(3):228.e1-6.卵巢癌风险评估：RMI和ROMA36 前瞻性研究，共入组 384例患者通过ROMA指数将人群分成低风险组和高风险组进行风险分层HE4和 CA 125 II联合应用的cut-off值的特异性设置为75%：绝经期前的女性绝经期前的女性ROMA 指数 11.4%=上皮性卵巢癌的高风险组ROMA 指数 11.4%=上皮性卵巢癌的低风险组绝经期后的女性绝经期后的女性ROMA 指数 29.9%=上皮性卵巢癌的高风险组ROMA 指数 29.9%=上皮性卵巢癌的低风险组Roche Elecsys HE4 Package InsertROMA的临床评估37 卵巢恶性肿瘤风险算法RRisk of OOvarian MMalignancy AAlgorithm(ROMA)绝经前绝经后 HE4权重更高 HEHE4 4特异性更高HE4和CA125权重相当 联合应用特异性更高 减少标志物阴性卵巢癌的漏诊1.Moore RG et al.Gynecol Oncol.2008 Feb;108(2):402-8.2.Moore RG et al.Gynecol Oncol.2009 Jan;112(1):40-6.PI=-12.0+2.382.38*LNHE4+0.06260.0626*LNCA 125PI=-8.09+1.04*LNHE4+0.732*LNCA 125ROMA指数%=exp(PI)/1+exp(PI)*100(exp(PI)=ePI)11.4%11.4%11.4 11.4%低低风险风险 高高风险风险 29.9%29.9%29.9%29.9%低风险低风险 高高风险风险截断值基于使用罗氏平台检测结截断值基于使用罗氏平台检测结果的多中心研究评估果的多中心研究评估ROMA的临床意义改善女性盆腔肿块卵巢癌的风险评估38 高风险人群：转诊至妇瘤专科医师 接受更好的治疗/提高生存率低风险人群低风险人群：定期检查或接受后续的治疗 减轻患者心理压力39 绝经期前女性绝经期前女性绝经期后女性绝经期后女性盆腔肿块盆腔肿块N NROMAROMA 11.4%11.4%ROMAROMA 11.4%11.4%N NROMAROMA 29.9%29.9%ROMAROMA 29.9%29.9%分期分期 I-II EOCI-II EOC166(37.5%)1010(62.5%)(62.5%)166(37.5%)1010(62.5%)(62.5%)分期分期 I-III EOCI-III EOC217(33.3%)14(66.7%)349(26.5%)25(73.5%)分期分期 I-IV EOCI-IV EOC257(28.0%)18(72.0%)5310(18.9%)43(81.1%)分期分期 III-IV EOC III-IV EOC 91(11.1%)8(88.9%)374(10.8%)33(89.2%)未分期未分期EOC EOC 122(16.7%)10(83.3%)442(4.5%)42(95.5%)良性疾病良性疾病157118(75.2%)3939(24.8%)(24.8%)9371(76.3%)2222(23.7%)(23.7%)超过60%的上皮性卵巢癌(EOC)分期在 I-II期的患者ROMA出现高值肿瘤标志物的临床意义现状与未来的展望（第三版）Data on file at RocheROMA的临床意义：指导卵巢癌风险分层40 217绝经后255绝经前179 Low risk76 High risk125 Low risk92 High risk0 EOC9 9 EOC3 3 EOC3636 EOC472 盆腔肿块Moore,R.G.et al.(2011).Obstetrics and Gynecology.118,280-288.ROMA的临床意义准确识别94%(45/48)患有上皮性卵巢癌的盆腔包块患者41 以CA 125评估(和/或影像学)盆腔及影像学检查发现有盆腔包块的女性高风险肿瘤专科手术 低风险：一般手术 盆腔恶性包块：一线治疗健康女性二线治疗妇科医生妇科肿瘤专家不足：1 1绝经前女性：CA 125 CA 125 的特异性不足以排除良性疾病不足：2 2单独使用CA 125CA 125会漏诊一些由于CA 125CA 125水平不升高的卵巢癌疾病进展或复发CA 125监测(和/或影像学)1.R.G.Moore et al.Gynecologic Oncology 112(2009)40462.Allard WJ et al.Clinical Laboratory International 2009,3,20-21卵巢癌患者流程单一使用CA125在卵巢癌风险评估及监测中的不足42 盆腔及影像学检查发现有盆腔包块的女性健康女性+HE4 for HE4 for ROMAROMA+HE4HE4风险评估临床获益1-21-2与单一使用CA 125相比，ROMA指数可以更好评估盆腔包块为卵巢癌的风险监测临床获益3 3与单一使用CA 125相比，CA125和HE4可以更好监测卵巢癌疾病进展及复发妇科医生妇科肿瘤专家以CA 125评估(和/或影像学)高风险肿瘤专科手术 低风险：一般手术 盆腔恶性包块：一线治疗CA 125监测(和/或影像学)二线治疗1.HE4,Ca125 and ROMA algorithm for differential diagnosis between benign gynaecological diseases and ovarian cancer,Blanca Ortiz-Muoz etc,Tumor Biol.(2014)35:72497258.2.R.G.Moore et al.Gynecologic Oncology 112(2009)40463.Allard WJ et al.Clinical Laboratory International 2009,3,20-21卵巢癌患者流程联合使用HE4弥补单一使用CA125的不足43 43 Contents Page目录页 目录卵巢癌的流行病学卵巢癌的诊断现状HE4与ROMA的临床意义卵巢癌血清肿瘤标志物的指南推荐44 卵巢癌诊断敏感性92%92%敏感性敏感性特异性特异性HE4HE482.7%99%CA 125CA 12545.9%20%+假阳性率3030%诊断准确性诊断准确性CA125CA125HE4HE4常见妇科恶性肿瘤诊治指南（第4版）常见妇科恶性肿瘤诊治指南卵巢癌推荐HE4与CA 125的联合应用45 Molina R.肿瘤标志物的临床应用案例分享荟萃 ProMA#5246 可可减少生物标志物阴性卵巢癌的漏诊减少生物标志物阴性卵巢癌的漏诊1-31-3有助于发现早期卵巢癌患者有助于发现早期卵巢癌患者4 4更好的鉴别卵巢更好的鉴别卵巢良性肿瘤和子宫内膜异位症良性肿瘤和子宫内膜异位症5 5更好的监测卵巢患者治疗效果和复发更好的监测卵巢患者治疗效果和复发6 6HE4+CA125HE4+CA1251.Brown et al.(2008).Differential expression of CA 125 and a novel serum tumor marker HE4 in epithelial ovarian cancer,ASCO.2.Moore RG et al.Gynecologic Oncology 2008,111,4024083.Allard WJ et al.Clinical Laboratory International 2009,3,20-214.Montagnana et al.(2009).J Clin Lab Anal.23(5),331-5.5.Huhtinen,K.et al.(2009).Br J Cancer.100(8),1315-1319.6.Nassir M.et.al.Tumour Biol.2015 Sep 29小结47 目的目的特点特点临床获益临床获益盆腔包块的卵巢癌风险分层卵巢癌风险分层联合联合CA125CA125p鉴别诊断更佳p辅助妇科肿瘤专家做出判断卵巢癌随访随访 可在血清可在血清/血浆血浆中测定p监测复发p治疗控制1.Moore RG et al.Gynecologic Oncology 2008,111,4024082.Nassir M.et.al.Tumour Biol.2015 Sep 293.Allard WJ et al.Clinical Laboratory International 2009,3,20-21总结：常规使用HE448 2 0 1 7谢 谢 倾 听鸣 谢罗氏诊断提供素材Doing now what patients need nextDoing now what patients need next