B他阻滞剂在心血管疾病中的临床应用.pptx

肾上腺素能受体亚型的分布与效应器官主要受体生理学效应心肌心肌 1 1 2 2刺激收缩，加快心率刺激收缩，加快心率支气管平滑肌支气管平滑肌 2 2支气管扩张支气管扩张血管平滑肌血管平滑肌 1 1血管收缩血管收缩 2 2血管收缩血管收缩 2 2血管扩张血管扩张 1 1血管扩张（冠状动脉）血管扩张（冠状动脉）生殖泌尿道平滑肌生殖泌尿道平滑肌 1 1平滑肌收缩平滑肌收缩 2 2平滑肌松弛平滑肌松弛血小板血小板 2 2聚集聚集脂肪组织脂肪组织 2 2抑制脂肪分解抑制脂肪分解 2 2 1 1刺激脂肪分解刺激脂肪分解应激事件 防御反应1.1.导致迷走抑制导致迷走抑制(中枢神经系统中枢神经系统)2.2.增加交感张力增加交感张力(心脏心脏)1 1 和和增加心室功能衰竭和猝死发生的危险性增加心室功能衰竭和猝死发生的危险性 降低心脏电稳定性降低心脏电稳定性 心率心率 收缩力收缩力 收缩压收缩压 缺血发生缺血发生Wikstrand&Kendall.Eur Heart J 1992;13 Suppl D:111-120.blad et al.JACC 1991;17:165A心理社会应激心理社会应激 交感神经激活交感神经激活心理社会应激心理社会应激血压血压心率心率血流改变血流改变 内皮细胞损伤内皮细胞损伤血小板活化，生长因子释放血小板活化，生长因子释放血管壁通透性增加血管壁通透性增加胆固醇积聚增加胆固醇积聚增加内皮细胞内皮细胞损伤损伤血小板活化血小板活化(PDGF)脂质运输脂质运输平滑肌细胞和平滑肌细胞和纤维组织增生纤维组织增生胆固醇堆积胆固醇堆积泡沫细胞形成泡沫细胞形成动脉粥样斑块发展动脉粥样斑块发展加快动脉粥样硬化发展加快动脉粥样硬化发展 部分-阻滞剂的药理学特性 1 1 选择性选择性脂溶性脂溶性内在拟交感活内在拟交感活性性-阻滞阻滞醋丁洛尔醋丁洛尔+阿替洛尔阿替洛尔+倍他洛尔倍他洛尔+比索洛尔比索洛尔+布新洛尔布新洛尔+卡维地洛卡维地洛+美托洛尔美托洛尔+纳多洛尔纳多洛尔 普萘洛尔普萘洛尔+噻吗洛尔噻吗洛尔+-阻滞剂在临床中的应用高血压慢性收缩性心力衰竭冠心病、心肌缺血心律失常心律失常-室上性、室室上性、室性性 围手术期围手术期肥厚性心肌病肥厚性心肌病二尖瓣脱垂二尖瓣脱垂夹层动脉瘤夹层动脉瘤洋地黄中毒洋地黄中毒QTQT延长综合症延长综合症二尖瓣狭窄并快速房颤二尖瓣狭窄并快速房颤The Nobel Price Committee in recognition of Sir Blacks work declared 1988:“-blockers were the greatest breakthrough when it comes to pharmaceuticals against heart illness since the discovery of digitalis 200 years ago”“自从自从200年前发年前发现洋地黄以来，现洋地黄以来，-受体受体阻滞剂是药物防治心脏阻滞剂是药物防治心脏疾病的最伟大突破疾病的最伟大突破”为什么要用为什么要用-受体阻滞剂受体阻滞剂治疗高血压治疗高血压?交感神经张力增强的致病作用强大的临床试验证据大多数病人耐受良好肾脏疾病糖尿病原发性高血压证据表明如下高血压病人证据表明如下高血压病人交感活性增强交感活性增强:Head GE Hypertension 2004;43:636 Joles JA Hypertension 2004;43:1Seals DR Diabetes 2004;53:276 Schlaich MP Hypertension 2004;43:169Schlaish MP Hypertension 2004;43:169去甲肾上腺素释放增加去甲肾上腺素释放增加肌肉交感兴奋肌肉交感兴奋高血压时交感活性增加高血压时交感活性增加BP 107/58BP 148/102ECGMSNABP(mmHg)BA48 y.o.femaleBP:107/58 mmHgMSNA:32 bursts per min 45 bursts per 100 hb49 y.o.femaleBP:148/102 mmHgMSNA:42 bursts per min 77 bursts per 100 hb15010050p 0.01MSNA(bursts/100 heartbeats)100806040200NTEHA8006004002000Total body NE spillover(ng/min)Cardiac NE spillover(ng/min)Ronal NE spillover(ng/min)B8060C40200250200150100500NTEHNTEHNTEHSchlaich MP Circulation 2003;108:560高血压交感活性增加和左心室肥厚的关系高血压交感活性增加和左心室肥厚的关系去甲肾上腺素释放增加左室重量/交感活性A706050403020100HEARTCardiac NE spillover(ng/min)NTEH-EH+100806040200MSNA(burals/105 heartbeaths)MSNANTEH-EH+250200150100500BCKIDNEYNTEH-EH+Renal NE spillover(ng/min)200A160140120100806040200Left Vontilcular Miss inder(g/m2)200C160140120100806040200Left Vontilcular Miss inder(g/m2)200D160140120100806040200Left Vontilcular Miss inder(g/m2)180180180010203040506070Cardiac NE Spillover(ng/min)0200400600800100012001400Whole Body NE Spillover(ng/min)180160140120100806040200Left Vontilcular Miss inder(g/m2)B050100150200250Reral NE Spillover(ng/min)020406080MSNA(bursts/100 hoartboats)r=0.50;p 0.01r=0.41;p=0.054r=0.52;p 0.001r=0.50;p 20/10 mmHg20/10 mmHg，应考虑两种药物治疗（，应考虑两种药物治疗（JNC 7JNC 7）口服后收缩压迅速降低（几小时口服后收缩压迅速降低（几小时 几天），舒张压降低几天），舒张压降低较晚出现，约较晚出现，约 23 23 周后取得全部降压效果周后取得全部降压效果 用药后心排血量迅速降低，导致用药后心排血量迅速降低，导致收缩压迅速降低；收缩压迅速降低；外周血外周血管阻力增加，使舒张压暂时不能明显降低管阻力增加，使舒张压暂时不能明显降低-阻滞剂的降压作用通常没有阻滞剂的降压作用通常没有“逃逸现象逃逸现象”美托洛尔降压最长随访美托洛尔降压最长随访1010年（年（Drugs 1986,31:376-429Drugs 1986,31:376-429）Prichard BNC,et al.Blood Pressure 2001,10:366-386-受体阻滞剂是治疗高血压一线药物1970s1970s以来广泛用于治疗高血压以来广泛用于治疗高血压19841984年年JNCJNC推荐（推荐（Arch Intern Med 1984,144:1045-1057Arch Intern Med 1984,144:1045-1057）2020年来各国权威机构推荐年来各国权威机构推荐 19931993年美国年美国JNC-VJNC-V（Arch Intern Med 1993,153:154-183Arch Intern Med 1993,153:154-183）19971997年美国年美国JNC-VIJNC-VI（Arch Intern Med 1997,157:2413-2446Arch Intern Med 1997,157:2413-2446）19991999，20032003年年WHO/ISHWHO/ISH（J Hypertens 1999,17:151-183;2003;21(11):1983-J Hypertens 1999,17:151-183;2003;21(11):1983-19921992）19991999、20042004年中国高血压防治指南（中国医药导刊年中国高血压防治指南（中国医药导刊 20002000,2:3-25),2:3-25)20032003年美国年美国JNC-7(JAMA 2003,289(19):2560-2572)JNC-7(JAMA 2003,289(19):2560-2572)20032003年年ESH/ESC(J Hypertens 2003,21(6):1011-1053)ESH/ESC(J Hypertens 2003,21(6):1011-1053)英国（英国（BMJ 2004;328:634-640)BMJ 2004;328:634-640)，加拿大，新西兰，澳大利亚高血压指南，加拿大，新西兰，澳大利亚高血压指南2006年NICE高血压指南阻滞剂不再是一线降压药物Lancet 2004;364:1684-892006年NICE高血压指南新确诊高血压患者选择药物流程图年龄年龄55岁岁55岁岁ACEICCB或利尿剂或利尿剂ACEI+CCB或或ACEI+利尿剂利尿剂ACEI+CCB+利尿剂利尿剂加用加用:利尿剂利尿剂 或或受体阻滞剂受体阻滞剂 或或受体阻滞剂受体阻滞剂第一步第一步第二步第二步第三步第三步第四步第四步ACEI+CCB或或ACEI+利尿剂利尿剂NICE指南的修改依据 Lindholm荟萃分析：在头对头的研究中，阻滞剂减少严重心血管事件尤其是卒中的疗效不如对照药物。ASCOT-BPLA：阻滞剂降低糖尿病风险的作用不如ACE抑制剂或CCB，尤其对于那些服用阻滞剂+利尿剂的患者。中国专家对NICE指南所下结论的质疑修改的依据不能令人信服：荟萃分析中的大多数研究都以阿替洛尔作为试验药物，不能代表所有的阻滞剂阿替洛尔虽然它能够降低血压，但缺乏心血管保护作用 施仲伟.NICE/BHS高血压指南迷失在“类效应”误区中.中国医学论坛报;2006/09/14 2006年NICE高血压指南本身也认识到了这一点 这些研究大多采用阿替洛尔，其他制剂资料较少。这些研究大多采用阿替洛尔，其他制剂资料较少。（基于阿替洛尔的）结论是否适用所有（基于阿替洛尔的）结论是否适用所有阻滞剂，目前阻滞剂，目前还不清楚。还不清楚。最新的2007年ESC/ESH高血压诊疗指南阻滞剂仍是一线降压药物五类主要的降压药：噻嗪类利尿剂、五类主要的降压药：噻嗪类利尿剂、阻滞剂、钙拮抗剂、阻滞剂、钙拮抗剂、ACEI、ARB都适用于高血压的初始和维持治疗都适用于高血压的初始和维持治疗Giuseppe Mancia,Co-Chairperson,Guy De Backer,et al.European Heart Journal(2007)28,14621536.阻滞剂适用情况轻至中度高血压,高血压合并冠心病高心输出量型的高血压年轻伴交感兴奋性增高的高血压高肾素性高血压较为适合。降压疗效确切和安全的特点降低血压可很大程度上减少心血管疾病并发症和死亡率。慢性心力衰竭阻滞剂是标准治疗基础上的常规药物2005 年年AHA/ACC 充血性心衰指南充血性心衰指南2005 年年ESC 充血性心衰指南充血性心衰指南Circulation,2005;112;e154-e235;European Heart Journal,2005阻滞剂治疗慢性心衰的基础慢性心力衰竭时同时存在交感神经系统和RAAS系统的激活慢性心力衰竭时交感神经系统的激活可能早于RAAS系统Packer M.Pathophysiology of heart failure.Lancet.1992;340:88 95.作用机制作用机制上调受体活性直接保护心肌,减免儿茶酚胺对心肌的毒性作用。降低肾素-血管紧张素-醛固酮、血管加压素、内皮素的作用稳定心律,减少室颤等恶性心律失常的发生减慢心率,改善心肌收缩过程,降低心肌能量需求,增加能量储备。抗氧化作用,减轻心肌损伤。慢性心力衰竭 可降低猝死的危险性,因而可提高心衰患者的存活率。17个已发表的有关受体阻滞剂对心衰病人存活率影响的临床试验进行综合分析,发现在8.9个月内受体阻滞剂可使心衰病人的死亡危险性降低31%。受体阻滞剂治疗慢性心衰的用法药药 物物 初始剂量初始剂量 调节剂量调节剂量 用法用法阿替洛尔阿替洛尔(氨酰心安氨酰心安,Atenolol)6.25mg 12.5mg,25mg 2,Atenolol)6.25mg 12.5mg,25mg 2次次/d/d美托洛尔美托洛尔(美多心安美多心安,Metoprolol)12.5mg 25mg,50mg 2,Metoprolol)12.5mg 25mg,50mg 2次次/d/d卡维地洛卡维地洛(Carvidilol)3.15mg 12.5mg,25mg 2(Carvidilol)3.15mg 12.5mg,25mg 2次次/d/d拉贝洛尔（柳胺苄心定，拉贝洛尔（柳胺苄心定，LabetalolLabetalol）10mg 50mg,100mg 210mg 50mg,100mg 2次次/d/d比索洛尔（比索洛尔（BisoprololBisoprolol）1.25mg 5mg,10mg 21.25mg 5mg,10mg 2次次/d/d在常规治疗基础上阻滞剂显著降低心衰患者死亡率1.MERIT-HF Study Group.Lancet.1999;253:20012007.2.CIBIS-II Investigators.Lancet.1999;353:913.3.Packer M et al.N Engl J Med.2001;344:16511658.死亡率降低（死亡率降低（%）CIBIS MERIT-HFCOPERNICUSP0.0001P=0.0062P=0.00013-35%-35%-34%-34%-34%-34%-50-50-40-40-30-30-20-20-10-100 0比索洛尔比索洛尔（n=2647）美托洛尔控释片美托洛尔控释片（n=3991）卡维地洛卡维地洛（n=2289）降低死亡率的新策略：降低死亡率的新策略：MERIT-HFMERIT-HF慢性心力衰竭患者美托洛尔控慢性心力衰竭患者美托洛尔控释剂的随机干预临床试验释剂的随机干预临床试验1MERIT-HF,AHA nov 98MERIT-HF,AHA nov 983030最大规模的最大规模的-阻滞剂治疗心力衰竭临床试验阻滞剂治疗心力衰竭临床试验疗效显著而提前终止试验（平均随访疗效显著而提前终止试验（平均随访1年）年）+美托洛尔组总死亡率降低美托洛尔组总死亡率降低34%（p=0.0009）+美托洛尔组心血管病死亡率降低美托洛尔组心血管病死亡率降低38%（p=0.0003）+美托洛尔组猝死率降低美托洛尔组猝死率降低41%（p=0.0002）+美托洛尔组心衰恶化致死率降低美托洛尔组心衰恶化致死率降低49%（p=0.0023）+美托洛尔耐受性良好，停药率与安慰剂相似美托洛尔耐受性良好，停药率与安慰剂相似MERIT-HF 试验结果：结论试验结果：结论MERIT-HF重度心力衰竭患者的事后亚组分析795例（美托洛尔组399例，安慰剂组396例）患者特点 NYHA III/IV 级 LVEF 0.25（平均 0.19）安慰剂组每患者随访年的年死亡率=19.1%Goldstein S,et al.J Am Coll Cardiol 2001,38(4):932-8MERIT-HF：重度心力衰竭患者亚组分析美托洛尔组总死亡率下降总死亡率下降39%39%（p=0.0086p=0.0086）猝死发生率下降猝死发生率下降45%45%（p=0.024p=0.024）心力衰竭恶化死亡率下降心力衰竭恶化死亡率下降55%55%（p=0.015p=0.015）任何原因死亡或任何原因住院率下降任何原因死亡或任何原因住院率下降29%29%（p=0.0012 p=0.0012）死亡或心力衰竭住院率下降死亡或心力衰竭住院率下降44%44%（p0.0001p0.0001）任何原因停药率下降任何原因停药率下降31%31%（p=0.027p=0.027）Goldstein S,et al.J Am Coll Cardiol 2001,38(4):932-8治疗心力衰竭：选用何种-受体阻滞剂 l l美托洛尔、比索洛尔和卡维地洛均可治疗心力衰竭l l当前问题：大多数应该得到-阻滞剂治疗的心衰患者未能得到治疗l l目前重点：将循证医学结论用于临床实践，使-阻滞剂尽可能多地应用于有适应证的心力衰竭患者。l l根据患者特征/临床经验/药品价格选用一种-阻滞剂CIBIS:先用比索洛尔的疗效与先用ACE抑制剂相当先使用比索洛尔先使用依那普利先使用依那普利按方案治疗(PP)人群5060708090100061218无终点事件%非劣性 P=0.046月Effect on Survival and Hospitalization of Initiating Treatment for Chronic Heart Failure With Bisoprolol Followed by Enalapril,as Compared With the Opposite Sequence.Circulation.2005;112:2426-2435CIBIS 心衰患者先用比索洛尔能更有效预防猝死CIBIS III:Cardiovasc J S Afr,2006;17（5）:278036912时间(月)先使用比索洛尔先使用依那普利猝死（%）风险下降46%P=0.0490246810心衰患者何时先用阻滞剂心率偏快者?中国指南要点（2002）所有慢性收缩性心力衰竭，NYHA心功能II、III级患者，LVEF3030分钟分钟 或或 心电图提示心肌梗死心电图提示心肌梗死年龄年龄 40744074岁岁哥德堡市居民哥德堡市居民1395安慰剂组安慰剂组n=687倍他乐克组倍他乐克组n=6981224入选评价人数入选评价人数随机分组人数随机分组人数2619Hjamarson,et al.Lancet 1981,ii:823-827倍他乐克治疗急性心肌梗死方案倍他乐克治疗急性心肌梗死方案静注对象入选标准静注对象入选标准心率心率 65 b/min收缩压收缩压 105 mm Hg无左心衰竭（肺底啰音无左心衰竭（肺底啰音10cm）PQ0.24 s无钙拮抗剂同用无钙拮抗剂同用治疗过程中密切观察治疗过程中密切观察心率心率50 b/min收缩压收缩压100 mm Hg左心衰竭（呼吸困难加重或冷汗增多）左心衰竭（呼吸困难加重或冷汗增多）PQ 0.26 s其他严重不良反应其他严重不良反应继续静注的标准继续静注的标准心率心率 50 b/min收缩压收缩压 100 mm HgPQ0.26 s无呼吸困难加重或冷汗增多现象无呼吸困难加重或冷汗增多现象全剂量全剂量(15 mg)不能耐受不能耐受减少口服剂量减少口服剂量 25 mg100 mg每每 6小时小时 每每 12 小时小时静脉注射静脉注射口服治疗口服治疗5 mg5 mg 5 mg 50 mg 100 mg 每每6小时小时 每每 12 小时小时2 分钟分钟 2 分钟分钟 15 分钟分钟 48 小时小时48 小时小时The MIAMI Trial Research Group.Eur Heart J 1985,6:199-226 Gteborg Metoprolol Trial全剂量静脉注射完成率安慰剂组安慰剂组（n=697n=697）倍他乐克组倍他乐克组（n=698n=698）完成完成685685（98.3%98.3%）678678（97.1%97.1%）未完成未完成1212（1.7%1.7%）2020（2.9%2.9%）Hjamarson,et al.Lancet 1981,ii:823-827Gteborg Metoprolol Trial 倍他乐克显著减少心梗病人的死亡率倍他乐克显著减少心梗病人的死亡率Hjamarson,et al.Lancet 1981,ii:823-82770605040302010累累计计死死亡亡例例数数10 20 30 40 50 60 70 8090入选后天数入选后天数安慰剂安慰剂 p=0.024*倍他乐克倍他乐克死亡率降低死亡率降低36%*矫正基线差异后，矫正基线差异后，p130mg/dl的确诊或拟诊冠心病患者（目标50次/分,非受体阻滞剂禁忌证。支气管哮喘所有的受体阻滞剂（无论有无选择性）对患有支气管哮喘或喘息型支气管炎患者，均可诱发支气管痉挛，引起哮喘发作。选择性受体阻滞剂如氨酰心安或美多心安引起哮喘发作的可能性远小于非选择性受体阻滞剂如心得安。肢端循环障碍受体阻滞剂可引起某些病人的肢体温度降低，脉搏消失，甚至发生紫绀和肢体坏疽。直接原因是由于血管的2受体阻滞剂后，血管的受体兴奋性相对增高，致使血管收缩；间接原因是心排出量减少，使血管的血流灌注缓慢所致。禁用于有周围动脉粥样硬化（临床表现为间歇性跛行的患者。中枢神经系统反应可表现表现为多梦、幻觉、失眠以及抑郁等症。以脂溶性强的受体阻滞剂更为常见。对血脂的影响受体阻滞剂长期应用可引起血浆脂质代谢紊乱，伴随有血浆胆固醇水平升高和HDLC浓度降低。近年的综合分析观察到，受体阻滞剂所引起的血脂浓度变化范围并不十分明显，仅有轻微地升高血浆总胆固醇的副作用，其临床意义并不非常明确。受体阻滞剂与糖尿病对血糖正常正常者，受体阻滞剂很少会引起低血糖反应。对有糖尿病的患者，若在使用胰岛素后产生了低血糖或由于禁食或麻醉引起肝糖原减少者，使用受体阻滞剂时，低血糖的恢复延迟。对于糖尿病患者提倡受体阻滞剂尤其是美托洛尔。中国人服用受体阻滞剂的剂量？中国内的剂量明显低于欧美人。中国人对这类药物有耐受能力较差？药代动力学和药效学方面存在民族差异(可能与肝内羟化酶活性有关)？个体差异（老年人，心衰者）？停药综合征？表现为:高血压患者的血压反跳,心绞痛病人胸痛加剧等。冠心病心绞痛患者,一旦突然撤药,增加的受体与内源性儿茶酚胺结合,呈现过度的交感反应,使血压突然升高,心绞痛恶化,甚至引发急性心肌梗死。对于服用阻滞剂已较长的患者,由于某种原因需要停药时,必须逐渐减量至完全停用-受体阻滞剂的临床应用：要点1 选择性具有明显优势高血压：交感兴奋型为佳心衰：美托洛尔/比索洛尔/卡维地洛心肌梗死：美托洛尔/普萘洛尔急性期：早用、足量、静脉给药急性期：早用、足量、静脉给药二级预防：长期使用（显著降低死亡率）二级预防：长期使用（显著降低死亡率）心绞痛：稳定性，不稳定性抗心律失常：显著降低死亡率