hrebc辅助内分泌治疗策略.pptx

中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（20132013版）版）中国进展期乳腺癌共识指南（CABC 2015）ONCOLOGY PROGRESS,May 2015,Vol.13,No.3优先内分泌治疗的条件：无病生存时间大于2 年，没有内脏危象，无症状或症状很轻。如果没有内分泌耐药的证据或没有快速减轻肿瘤负荷的需要，即使患者存在内脏转移，内分泌治疗也是激素受体阳性进展期乳腺癌患者的首选治疗。一线内分泌治疗与化疗疗效类似3SD的病人仍可获得较长的OS4内分泌治疗优先的原因v一线内分泌治疗与化疗疗效类似v内分泌治疗SD的病人仍可获得较长的OSv内分泌治疗毒副作用小v简便经济OS 76.5 OS 76.5 月月vs 41.7vs 41.7月月 P=0.11 P=0.11PFS 31.1PFS 31.1月月vs 19.2vs 19.2月月 P=0.022 P=0.0226PFS 16.3PFS 16.3月月 VS 7.77VS 7.77P0.0001P0.0001OS 48.08OS 48.08月月 VS 30.03VS 30.03P0.0001P24个月个月)来曲唑Bev一线治疗的多中心随机期临床L+B：来曲唑+贝伐单抗(每3周静脉注射15mg/kg)L：来曲唑2.5mg/d，口服N=352(计划)绝经后ER和/或PR+HER2任何状态先前未接受内分泌治疗的不能切除的局部晚期乳腺癌(LABC)或转移性乳腺癌(MBC)患者随机(1:1)主要终点：PFS，定义为随机分组到进展(RECIST v1.0)或全因死亡的时间次要终点：OS、缓解率、临床获益率(CR+PR+SD6个月)、治疗相关毒性和相关终点Dickler MN,et al.2015 ASCO Abstract 501.直至直至进展展周期周期=21天天内含同内含同时进行的行的期研究：他莫昔芬贝伐珠单抗(未纳入此展示中)PFSPFS：进入入实验到首到首次出次出现疾病疾病进展或全因死亡展或全因死亡的的间隔隔中位中位PFS(月月)事件事件/治治疗来曲唑+Bev2081/173来曲唑单药1690/170Dickler MN,et al.2015 ASCO Abstract 501.分分层HR=0.75(95%CI,0.59-0.96)单边P值 0.016PFSPFS中位随中位随访PFS患者：患者：39个月个月(0.8-70个月个月)风险例数例数进入研究的月数入研究的月数OS 中位中位OS(月月)事件事件/治治疗来曲唑+Bev4781/173来曲唑单药4490/170分层HR=0.87(95%CI,0.65-1.18)单边P值 0.188Dickler MN,et al.2015 ASCO Abstract 501.存活率存活率风险例数例数进入研究的月数入研究的月数肿瘤缓解疾病可检测和可用于缓解评估的患者(N=197)Dickler MN,et al.2015 ASCO Abstract 501.来曲来曲唑来曲来曲唑+Bev总缓解率解率临床床获益率益率=CR+PR+SD24周周*双双边P值采用采用fisher检测百分比百分比(%)(%)PALOMA 1 研究18PALOMA 1 研究19PAL+LET(n=84)LET(n=81)事件数(%)41(49)59(73)中位PFS，月(95%CI)20.2(13.8,27.5)10.2(5.7,12.6)风险比(95%CI)0.488(0.319,0.748)p 值0.000484PAL+LET面面临风险的患者数量的患者数量6760473628211385181LET4836281914633104812162024时间（月）（月）无无进展生存率展生存率(%)283236401009080706050403020100PALOMA-1:PFS(ITT)CI：置信区间Finn RS,et al.AACR 2014;CT101.AFI1407141132015 NCCN达沙替尼联合AI一线一线AIAI治疗的转移性治疗的转移性乳腺癌乳腺癌分层因素DFI2年 vs DFI2年既往TAM治疗 vs未接受过TAM治疗随机来曲唑 2.5mg PO QD+达沙替尼 100mg PO QD来曲唑 2.5mg PO QD如果出现疾病进展交叉至达沙替尼+来曲唑S3-07S3-07主要研究终点：临床获益率最佳总体缓解来曲唑+达沙替尼（n=56）来曲唑（n=61）N（%）95%CIN（%）95%CICR1(2)0-10PR12(21)12-3415(25)15-37SD32(57)43-7030(49)36-62PD7(13)5-2416(26)16-39NE4(7)2-1700CBR*40(71)58-8340(66)52-77*CBR=CR+PR+(SD6月)方案规定的可评价人群定义为接受研究治疗的合格入组患者（3例患者不符合入组标准）35例PD的患者自L组交叉至L+D：交叉患者的CBR=23%（8/35）；95%CI:10%-40S3-07S3-07无进展生存期（无进展生存期（ITTITT人群）人群）S3-07S3-07FIRST:研究设计雌激素受体阳性绝经后晚期乳腺癌患者随机化（1:1）、开放性一线治疗（目标受试者数 n=200）至进展时间随访进展氟维司群 500mg（第0、14，以及28天 500mg 肌肉注射，此后每隔28天重复给药）进展至进展时间随访阿那曲唑 1mg（1 mg/日，口服）总生存期随访总生存期随访25OS：总生存期Robertson et al.J Clin Oncol 2009Robertson et al.Breast Cancer Res Treat 2012主要数据截止期后，进展由研究者确定氟维司群 500mgn=102阿那曲唑 1mgn=103进展患者数（%）63(61.8)79(76.7)中位时间（月）23.413.106121824303642480.00.20.40.60.81.0 无进展存活患者比例时间（月）1027465524534206 0103695539302182 0氟维司群 500mg阿那曲唑 1mgHR=0.6695%CI(0.47,0.92)p=0.01氟维司群 500 mg阿那曲唑 1 mg风险患者数：26012184248 月3630246至进展时间（TTP）Robertson et al.Breast Cancer Res Treat 2012正在进行中的 III 期研究：FALCON进展氟维司群 500mg+安慰剂生存期之前未接受任何激素疗法的表现为雌激素受体阳性和/或孕激素受体阳性的转移性乳腺癌绝经后妇女进展生存期阿那曲唑+安慰剂无进展生存期分析在进展事件数为306例时进行总生存期分析在死亡率为50%时进行随机化 1:1（n=450）27FALCON：在未经激素治疗的晚期乳腺癌方面比较氟维司群和阿那曲唑的临床试验。政府标识号：NCT01602380LA/MBC：局部晚期/转移性乳腺癌 主要内容主要内容l内分泌治疗在HR+晚期乳腺癌治疗中的地位-内分泌治疗是HR+晚期乳腺癌一线治疗的优先选择-内分泌治疗是HR+晚期乳腺癌化疗后维持治疗的合适选择lHR+晚期乳腺癌内分泌治疗的选择策略-一线内分泌治疗的选择策略-二线及后续多线内分泌治疗的选择策略TAM治疗AI失败乳腺癌疗效作者作者,杂志杂志,年年LineLine设计设计n nORR(%)ORR(%)CBR(%)CBR(%)TTTTP(moP(mo)Thrlimann;Eur J Cancer,20032ndANATAM11910.148.7Bachelot T:J Clin Oncol.2012(TAMRAD)2nd 4thnsAITAMnsAITAM+EVE57541314P0.054261P=0.0454.58.6P=0.002Eur J Cancer 2003,3916):23102317.Eur J Cancer 2003,39(16):23102317.J Clin Oncol.2012 Aug 1;30(22):2718-24.J Clin Oncol.2012 Aug 1;30(22):2718-24.EFECT研究 303期期临床研究床研究;N=693绝经后后HR+晚期乳腺癌患者晚期乳腺癌患者在在辅助或晚期一助或晚期一线阶段使用段使用过非甾体非甾体类AI后疾病后疾病进展展(15%患者在晚期治患者在晚期治疗阶段未段未使用使用过内分泌治内分泌治疗)首要首要终点点TTP次要次要终点点ORR,CBR,DOR,DoCB,OSAbbreviations:AI,aromatase inhibitor;CBR,clinical benefit rate;DoCB,duration of clinical benefit;DOR,duration of response;HR,hormone receptor;ORR,objective response rate;OS,overall survival;TTP,time to progression.Chia S,et al.J Clin Oncol.2008;26(10):1664-1670.氟维司群氟维司群 500 mg d 1250 mg day 14,28,mo依西美坦依西美坦 25 mg/d氟氟维司群司群(n=351)依西美坦依西美坦(n=342)P 值中位随访时间，(月)13.0TTP(月)3.73.7.653ORR(%)7.46.7.736CBR(%)32.231.5.853DoCB(月)9.38.3DOR(月)7.55.5SoFEA研究既往接受过非甾体类既往接受过非甾体类AIAI治疗的绝经后治疗的绝经后HR+HR+晚期乳腺癌患者晚期乳腺癌患者氟维司群联合阿那曲唑与氟维司群或依西美坦单药相比疗效相似氟维司群联合阿那曲唑与氟维司群或依西美坦单药相比疗效相似氟氟维司群司群+阿那曲阿那曲唑(n=250)氟氟维司群司群(n=250)依西美坦依西美坦(n=250)P 值aP 值bPFS(月)4.44.83.4.98.56OS(月)20.219.421.6.61.68ORR(%)7.46.93.6.82.103 3期临床研究期临床研究;N=750;N=750绝经后绝经后HR+HR+晚期乳腺癌患者晚期乳腺癌患者在辅助或晚期一线接受非甾在辅助或晚期一线接受非甾体类体类AIAI后疾病进展后疾病进展首要首要终点点PFSPFS次要次要终点点OS,ORR,安全性安全性Abbreviations:AI,aromatase inhibitor;HR,hormone receptor;ORR,objective response rate;OS,overall survival;PFS,progression-free survival.a Fulvestrant+anastrozole versus fulvestrant alone.b Fulvestrant alone versus exemestane alone.Johnston S,et al.EBCC 2012;abstract LBA2.31氟氟维司群司群 250 mg/mo+阿那曲阿那曲唑 1 mg/d氟氟维司群司群 250 mg/mo依西美坦依西美坦 25 mg/dCBR,clinical benefit rate;DoCB,duration of clinical benefit;ORR,overall response rate;OS,overall survival;PFS,progression-free survival;QOL,quality of life.Di Leo A,et al.J Clin Oncol.2010;28(30):4594-4600.CONFIRM 研究N=736 内分泌治内分泌治疗失失败的的激素受体阳性激素受体阳性绝经后后进展期乳腺癌展期乳腺癌（辅助治助治疗期期间后后结束束1年内年内进展展，或接受晚期，或接受晚期一一线内分泌治内分泌治疗失失败）首要研究首要研究终点点:PFS次要研究次要研究终点点:ORR,CBR,DoCB,OS,QOL氟维司群500 mgn=362氟维司群 250 mg n=374P 值PFS(月)6.55.50.006OS(月)25.122.80.091氟氟维司群司群 500 mg 氟氟维司群司群 250 mg3232|HR+HER2-ABC(progression on adjuvant)|Yiyuan Ma|Off lable information included,internal education use only|RestrictedPFS：主要终点中位PFS:氟维司群500mg 8.0个月氟维司群250mg 4.0个月HR 0.75;95%CI 0.54,1.03;P=0.078无进展患者的比例自随机分组开始的时间(月)氟维司群 500 mg氟维司群 250 mg存在风险的患者数氟维司群500 mg氟维司群250 mg111110645344323323231617814712695545311001.00.80.60.40.20.00369121518 212427 303336依西美坦 依维莫司 治疗晚期乳腺癌患者 依依维莫司莫司 10 mg PO qd+依西美坦依西美坦 25 mg PO qd(n=485)安慰安慰剂 PO qd+EXE 25 mg PO qd(n=239)R入入组时间 2009年年7月到月到2011年年1月月 涉及涉及24个国家个国家研究研究终点：点：主要主要:PFS（当地及中央（当地及中央评估）估）次要次要:OS,ORR,至至ECOG体能状体能状态评分下降分下降时间,安全性安全性,生活生活质量量变化化.2:1直到疾病直到疾病进展或出展或出现严重毒性反重毒性反应 N=724 N=724绝经后后 ER+不可切除的局部晚期或不可切除的局部晚期或转移性乳腺癌移性乳腺癌 来曲来曲唑或阿那曲或阿那曲唑治治疗后后疾病疾病进展展34EVEEVE联合联合EXEEXE显著延长患者显著延长患者PFSPFSAbbreviations:CI,confidence interval;EVE,everolimus;EXE,exemestane;HR,hazard ratio;PBO,placebo.PFS中央中央评估估HR=0.38(95%CI,0.31-0.48)Log-rank P .0001Kaplan-Meier mediansEVE 10 mg+EXE:11.0 moPBO+EXE:4.1 moEVE+EXEPBO+EXEPatients at risk0612 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 10210848523942717935911429276239562113916631140271081677136294863242111801101005000Censoring timesEVE 10 mg+EXE(n/N188/485)PBO+EXE(n/N=132/239)020406080100Probability of Event,%Time,wkPFS 当地当地评估估EVE+EXEPBO+EXE020406080100Time,wk06 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96102108114120485436366304257221 18515812491 66 50 35 24 22 13 10 8210239190132 96 67 50 39 30 21 15 10 8531110000Probability of Event,%HR=0.45(95%CI,0.38-0.54)Log-rank P .0001Kaplan-Meier mediansEVE 10 mg+EXE:7.8 moPBO+EXE:3.2 moCensoring timesEVE 10 mg+EXE(n/N=310/485)PBO+EXE(n/N=200/239)Patients at risk35PALOMA3研究设计研究设计v绝经后患者必后患者必须对先前的芳香化先前的芳香化酶抑制抑制剂治治疗发生生进展展安慰剂(服药3周，停药1周)+氟维司群(500mg IM q4w)Palbociclib(125mg/d口服3周后停药1周)+氟维司群(500mg IM q4w)HR+，HER2-ABC绝经前、后或围绝经期内分泌治疗发生进展：正在或12个月内辅助治疗ABC正在治疗当中晚期乳腺癌接受过1次化疗方案随机(2:1)N=521分层分层内脏转移内脏转移对先前的激素对先前的激素治疗敏感治疗敏感绝经前绝经前/围绝经围绝经期期 vs vs 绝经后绝经后n=347n=174全因不良事件全因不良事件AE，%Palbociclib+氟氟维司群司群(n=345)安慰安慰剂+氟氟维司群司群(n=172)任意任意级3级4级任意任意级3级4级任意任意AE98591189162中性粒中性粒细胞减少胞减少79539301白白细胞减少胞减少46251401贫血血26301020血小板减少血小板减少1921000疲疲劳38202710恶心心29002610头痛痛21101700上呼吸道感染上呼吸道感染19101600腹泻腹泻19001710便秘便秘17001400脱脱发1500600主要终点：主要终点：PFS(ITTPFS(ITT人群人群)Palbociclib+氟氟维司群司群(n=347)安慰安慰剂+氟氟维司群司群(n=174)中位中位PFS，月，月 9.23.8(95%CI)(7.5,NE)(3.5,5.5)HR(95%CI)0.422(0.318，0.560)双双侧P值0.000001PFS(%)PFS(%)患者患者风险例数例数时间(月月)NE：不可估：不可估PFSPFS：患者亚组分析：患者亚组分析所有随机分所有随机分组患者患者(ITT)年年龄65岁 65岁种族种族a白种人白种人亚洲人洲人黑种人和其他黑种人和其他进入研究入研究时的的经期状期状态前前/围绝经后后疾病疾病转移部分移部分内内脏非内非内脏对激素治激素治疗的敏感性的敏感性是是否否受体状受体状态 ER+/PgR+ER+/PgR-无病无病间隔期隔期24个月个月24个月个月先前的化先前的化疗仅(新新)辅助助转移性移性(新新)辅助助无先前化无先前化疗晚期先前化晚期先前化疗线 0 1 2 3+ER=雌激素受体；雌激素受体；PgR=孕激素受体孕激素受体a：2例患者种族不确定，每例患者种族不确定，每组各各1例例支持支持Palbociclib+氟氟维司群司群支持安慰支持安慰剂+氟氟维司群司群亚组n(%)HR和和95%CI P值521(100)392(75.2)129(24.8)385(73.9)105(20.2)29(5.6)108(20.7)413(79.3)311(59.7)210(40.3)410(78.7)111(21.3)349(67.0)139(26.7)65(12.5)281(53.9)219(42.0)170(32.6)132(25.3)129(24.8)202(38.8)133(25.5)57(10.9)谢谢 谢谢!40