α2受体激动剂作用机制及应用.pptx

右美托咪啶右美托咪定的催眠特性1986年在斯坦福被发现与 Mika Scheinin共用专利资料恢复本人对Orion-Farmos的专利权本人在斯坦福的实验室获得$250000Abbott实验室获得美国市场权,并将此权利归还HospiraOrion,Abbott提供咨询和实验室支持右美托咪定未获准连续输注超过24小时报告内容右美托咪定和可乐定的药代动力学特性右美托咪定催眠作用的药效学特性右美托咪定催眠作用的分子机制右美托咪定催眠作用的神经基质与其他催眠剂的比较右美托咪定在ITU的临床预后研究-2受体激动剂可乐定右美托咪定选择性:2:1 200:11选择性:2:1 1620:13t1/2 8小时t1/2 2小时口服,贴膜,硬膜外2静脉3镇痛作用镇静、镇痛美国无静脉用药美国目前唯一的静脉用-2受体激动剂1.Maze.White paper;2000.2.Khan et al.Anaesthesia.1999;54:146-155.3.Kamibayashi,Maze.Anesthesiology.2000;93:1345-1349图片右美托咪定在志愿者中引起剂量依赖性觉醒缺失OAA/SVASsed血浆右美托咪定浓度（mg/ml)Ebert et al.2000催眠作用由哪一亚型的2肾上腺素受体介导？各亚型在整个中枢神经系统广泛分布无亚型选择型配体转基因制剂用于获得功能2A（2-C10C10）2B（2-C2C2）2C（2-C4C4）对右美托咪定反应的转棒疲劳实验图片2A2ARGGGKCa+内流减少由于高极性使活动能力降低+-CaCa+CaCa+CaCa+K K+K K+K K+右美托咪定的催眠作用催眠作用来自蓝斑(LC)通过使胞膜高极性的机制转导使蓝斑神经元激发率降低 哪种神经元基质可引起觉醒缺失?假说2肾上腺素受体激动剂通过调节负责产生觉醒的神经元基质的活性来产生睡眠图片通 路TMNVLPOVLPOLC组胺能甘丙肽和氨基丁酸能去甲肾上腺素能TMN:结节乳头核 VLPO:脑侧室视前核 LC:蓝斑TMNVLPOVLPOLC组胺能甘丙肽和氨基丁酸能去甲肾上腺素能唤唤 醒醒HIS(+)NE(-)TMN:结节乳头核 VLPO:脑侧室视前核 LC:蓝斑TMNVLPOVLPOLC组胺能甘丙肽和氨基丁酸能去甲肾上腺素能非快动眼相睡眠非快动眼相睡眠GABA(-)gal(-)TMN:结节乳头核 VLPO:脑侧室视前核 LC:蓝斑大鼠全身应用GABA对右美托咪定催眠反应的影响1008060402001426810对照+GBZ右美托咪定剂量右美托咪定剂量(g/0.2l)%LORRNelson et al,Nat Neurosci 2003 Fischer大鼠结节乳头核应用GABA对右美托咪定催眠作用的影响250200150100500NSGBZ右美托咪定诱导的LORR时间Nelson et al,Anesthesiology 2003TMNVLPOVLPOLC组胺能甘丙肽和氨基丁酸能去甲肾上腺素能非快动眼相睡眠非快动眼相睡眠GABA(-)gal(-)TMN:结节乳头核 VLPO:脑侧室视前核 LC:蓝斑右美托咪定可使参与非快动眼相睡眠的神经元活性发生改变Nelson et al,Anesthesiology 2003TMNVLPOVLPOLC组胺能甘丙肽和氨基丁酸能去甲肾上腺素能非快动眼相睡眠非快动眼相睡眠GABA(-)gal(-)TMN:结节乳头核 VLPO:脑侧室视前核 LC:蓝斑脑侧室视前核损害可消除右美托咪定的催眠作用表现为慢波脑电图的时间%Nelson et al,Anesthesiology 2003TMNVLPOVLPOLC组胺能甘丙肽和氨基丁酸能去甲肾上腺素能右美托咪定诱导睡眠右美托咪定诱导睡眠GABA(-)gal(-)TMN:结节乳头核 VLPO:脑侧室视前核 LC:蓝斑安慰剂-右美托咪定图片GABA类似物不产生非快速动眼型改变C-Fos阳性神经元数量Nelson et al,Nature NS 2002GABA类似物集中在下丘脑睡眠通路5002500结节乳头核双侧注射毒蝇母睡眠时间(min)Nelson et al,Nature NS 2002GABA类似物对睡眠相关神经基质的作用TMNVLPOVLPOLC组胺能结节乳头体核甘丙肽和氨基丁酸能脑侧室视前核去甲肾上腺素能蓝斑核GABA(-)gal(-)催眠NE(-)GABA(-)gal(-)毒蝇母毒蝇母皮质皮质皮质下区皮质下区下丘脑前部下丘脑前部基底前脑基底前脑脑桥脑桥安慰剂-咪达唑仑图片解释催眠作用集中在睡眠通路的不同节点2受体激动剂主要在脑干GABA类似物主要在下丘脑不同催眠反应的定量结果右美托咪定与丙泊酚用于ICU镇静比较Venn RM,Grounds RMBritish Journal of Anaesthesia,87:684-690,2001“尽管接受插管或机械通气,接受右美托咪定镇静的患者仍可轻松唤醒并配合诊疗操作(如理疗,X线检查),无烦躁”在右美托咪定和咪达唑仑镇静期间被噪音唤醒并完成任务的能力比较%采样数采样数图片穹隆周核食欲素能神经元在唤醒过程中起关键作用睡 眠清 醒“关”VLPOeVLPO“开”LCTMNRapheNE,His,5-HTPeF(ox)LDGg/PPTg与催眠等剂量的全麻过程中食欲素能神经元的活性*c-Fos-ir核食欲素能神经元%解 释右美托咪定的催眠作用与自然睡眠相似,且具有有效的唤醒系统自然睡眠的潜在益处避免睡眠不足认知功能障碍谵妄免疫功能障碍恢复和修复ITU患者镇静的必要性减少焦虑降低氧耗减少紧张反应减少呼吸同步预防精神疾病和沮丧Rotondi AJ,et al.Crit Care Med 2002;30:746-52AWeinert C et al.Curr Opin in Crit Care 2005.11(4):376-380Kress et al.J Respir Crit Care Med 1996;153:1012-1018ITU催眠和镇痛的另一选择图片ITU催眠存在的问题增加机械通气增加ICU住院时间无法进行神经学检查患谵妄的危险增加Kollef,M et al.Chest,1998;114:541-548Pandharipande et al.Anesthesiology 2006;124:21-6ITU采用可有效唤醒的镇静方式的益处合作 对医务人员进行应答镇痛需求物理疗法系统功能的评估呼吸神经系统减少隔离在维持镇静的同时允许唤醒ICU谵妄谵妄诊断治疗的重要性诊断治疗的重要性Pun BT,Ely EWChest 132:624-36,2007ICU谵妄的危险因素年龄痴呆病史基础疾病炎症凝集(?凝血障碍?)代谢紊乱血氧不足遗传易患性(?)精神活性药物 (苯二氮卓类,阿片类)睡眠缺乏Inouye,JAMA 1996;275:852-57Dubois,Interns Care Med 2001;27:1297-1304Inouye,NEJM 1999;340:669-676Mibrandt,Crit Care Med.2005;33:116-9ITU谵妄的后果增加住院费用$15K-25K出院时认知损害的发生率增加9倍6个月死亡危险增高3倍在亚洲,采用相似的方法发现相似的结果Milbrandt E,Crit Care Med 2004;32:955-962Ely EW,JAMA 2004;291:1753-1762Lin,Crit Care Med 2004;32:2254-59假说 以2受体为作用靶点 (右美托咪定)与以GABAA受体为靶点的镇静方案(劳拉西泮)相比,对进行机械通气的内外科ICU患者更易达到镇静目的，并缩短谵妄和昏迷时间.Maximize Efficacy of targeted sedation and reduce Neurological Dysfunction靶向镇静的最大效应及减少神经系统功能障碍MENDS 研究主要结果急性脑功能障碍的持续时间和患病率(谵妄和昏迷)用右美托咪定或劳拉西泮获得理想的镇静水平其他结果不用机械通气的日数ICU和医院内入住日数28天死亡率Pandharipande et al,JAMA2007MENDS研究随机双盲对照试验MICU/SICU机械通气患者，对镇静剂知情同意对照组劳拉西泮(GABA)+/-芬太尼干预组右美托咪定(2)+/-芬太尼 Pandharipande et al,JAMA2007双盲镇静方案5cc剂量1-2cc/小时输注滴定至靶RASS(最大10cc/小时)Pandharipande et al,JAMA2007;298:2644-53主要终点的评估谵妄+ve ICU谵妄诊断的意识状态评估法(CAM-ICU)精神状态突然发生改变注意力不集中意识水平和思维无序性改变昏迷RASS-4(只对物理刺激有反应)纳入超过12天时间 (5天镇静时间+之后7天停止镇静的时间)基线特征人口统计学资料劳拉西泮(n=51)右美托咪定(n=51)P值年龄59(45,67)60(49,65)0.96男性45%58%0.20APACHE II27(24,32)29(24,32)0.75SOFA评分9(7,11)10(8,2)0.23认可的诊断败血症/ARDS39%37%0.78COPD4%4%0.99肺及其他疾病22%23%0.85基线特征人口统计学资料劳拉西泮(n=51)右美托咪定(n=51)P值ICU类型内科ICU69%71%0.78外科ICU31%29%0.78机械通气及纳入17h(8,27)22h(14,35)0.18纳入研究前使用劳拉西泮(mg)0(0,3)0.25(0,4.25)0.69镇静效果人口统计学资料劳拉西泮(n=51)右美托咪定(n=51)P值达到护理目标的日数%67(48,83)80(58,100)0.04达到医生目标的日数%55(8,67)67(50,85)0.008每日平均芬太尼150(0,922)575(140,2206)0.006给药剂量:右美托咪定-0.74(0.39-1.04)mcg/kg/hr劳拉西泮 -3(2.2,6)mg/hr镇静效果适当的患者P=0.04Pandharipande et al,JAMA2007;298:2644-53坐标轴标注看不清楚右美托咪定右美托咪定劳拉西泮劳拉西泮过度镇静的患者右美托咪定右美托咪定劳拉西泮劳拉西泮Pandharipande et al,JAMA2007;298:2644-53镇静不足的患者右美托咪定右美托咪定劳拉西泮劳拉西泮Pandharipande et al,JAMA2007;298:2644-53认知结果结果劳拉西泮右美托咪定P值无谵妄/昏迷日数3（1，6）7（1，10）0.01无谵妄日数7(5,10)9(5,11)0.09有谵妄日数4(1,5)2.5(1,5.2)0.71昏迷日数3(2,5)2(0,3)0.003昏迷发生率92%68%0.002谵妄发生率82%79%0.65脑功能障碍0 2 4 6 8 10 12P=0.01P=0.09P=0.001右美托咪定劳拉西泮无谵妄无谵妄/昏迷日数昏迷日数无谵妄日数无谵妄日数无昏迷日数无昏迷日数Pandharipande PP,et al.JAMA2007;298:2644-53其他临床结果结果劳拉西泮(n=50)右美托咪定(n=51)P值不用机械通气时间18(0,23)22(0,24)0.22ICU住院时间9(6,13.5)7.5(5,18)0.31死亡率(28天)27%17%0.1828天生存率0 20 40 60 80 1000 7 14 21 28劳拉西泮右美托咪定患者生存率(%)天Pandharipande PP,et al.JAMA2007;298:2644-53安全性数据结果劳拉西泮(n=50)右美托咪定(n=51)P值最低收缩压97(88,102)96(88,105)0.58曾有低血压(收缩压80)20%25%0.51使用血管活性药物日数0(0,3)0(0,2)0.72窦性心动过缓(60/分钟)4%17%0.03心率402%2%0.99自己拔管2(2)4(3)0.41解释以2受体代替GABA受体作为作用靶点可达到靶向镇静的目的增加无谵妄/昏迷日数增加生存日数为什么2受体激动剂可降低ICU患者死亡率?2受体激动剂提供的更加自然的睡眠,是否可以改善败血症患者的预后?败血症是ICU患者死亡的直接原因败血症患者的人口统计学资料参数劳拉西泮(N=20)右美托咪定(N=19)P值年龄55(44,65)57(49,66)0.66男性35%53%0.17ICU患者85%84%0.95APACHE II28(25,32)30(24,32)0.86IQCODE(老年认知下降问卷)3(3,3)3(3,3)0.34RASS1级-4(-4,-3)-3(-4,-2)0.24研究药物剂量(单位)3(2,4)0.9(4.5,1.1)NAPandharipande et al,Critical Care2008,12(suppl2):P275败血症患者的结果参数劳拉西泮(N=20)右美托咪定(N=19)P值脑功能障碍脑功能障碍无谵妄和昏迷日数1.5(1,4)8(4,10)0.002无谵妄日数7.5(4,8)10(8,11)0.007无昏迷日数7(1,9)10(9,12)0.003谵妄发生率70%79%0.52昏迷发生率95%68%24小时的成人MICU患者镇静方案的目标为RASS评分-2+1采用该镇静方案直至停药Riker R.The Precedex ICU long term sedation trial results.Presentation at SCCM,Feb 3rd,2008;Honolulu右美托咪定长期治疗研究 MICU 机械通气并使用镇静剂2(右美托咪定):1(咪达唑仑)随机分组对照组咪达唑仑(GABA)+/-芬太尼干预组右美托咪定+/-芬太尼Riker R.The Precedex ICU long term sedation trial results.Presentation at SCCM,Feb 3rd,2008;Honolulu右美托咪定长期治疗研究结果结果咪达唑仑(n=122)右美托咪定(n=244)P值RASS在-2+1的时间81%80.8%0.94基线谵妄54.5%56%NSDBT期间谵妄76%55%0.0004谵妄时间(均值)2.7%1.4%0.0001至拔管的时间(中位数)138.4h93.8h0.02ICU住院日数86.30.03Riker R.The Precedex ICU long term sedation trial SCCM,Feb 3rd,2008长期研究:不良反应和安全性数据结果咪达唑仑(n=122)右美托咪定(n=244)P值SAE23%23%NS死亡率28%24%NS低血压56%56%NS高血压42%28%0.03窦性心动过缓(60/分钟)19%42%0.02感染19.7%10.2%0.02Riker R.The Precedex ICU long term sedation trial SCCM,Feb 3rd,2008结论苯二氮卓类(可能包括阿片类)是急性脑功能障碍的危险因素以2受体为靶点的镇静方案可减轻急性脑功能障碍并改善其他临床预后小结2受体激动剂催眠特性蓝斑核信号通路神经基质与非快速动眼相睡眠相似对2受体激动剂和苯二氮卓类的催眠反应程度不同更易唤醒活性食欲素能神经元通路长期镇静可改善患者预后无昏迷和谵妄的日数更多败血症患者死亡率更低