主要组织相容性复合物07.pptx

Mouse Chromosome 17 牛的牛的MHC基因定位基因定位Comparative map of pig and human MHC-IChicken B Complex(MHC)MHC 分子的概述和分类分子的概述和分类 MHC 分子的结构和分布分子的结构和分布 MHC 的生物合成和提呈抗原的生物合成和提呈抗原 MHC 分子的功能分子的功能 MHC 分子的遗传学特点分子的遗传学特点 概述：概述：主要组织相容性复合体(Major Histocompatibility Complex，MHC)为一基因群（gene complex)，其编码的产物称为MHC分子或MHC抗原，是移植排斥反应的主要决定簇，在组织相容性的决定中起着主要作用。MHC分类：分类：按照其血清学和生物化学特点，MHC分子分为 和两类，均由一条和链非共价结合而成 一一 MHC的概述和分类的概述和分类 分布分布:MHC-类类分子主要分布于机体所有有核细胞表面，以淋巴细胞类分子的密度最大，其次为肾.肝及心脏，密度最低的为肌肉和神经组织。血清.初乳及尿液中还存在可溶性的类分子。MHC-类分子仅表达于专职抗原递呈细胞（细胞，巨噬细胞，树突状细胞）以及活化的细胞和胸腺上皮细胞等表面。二二 主要组织相容性复合体主要组织相容性复合体 的分布和结构的分布和结构MHC类分子的结构类分子的结构 MHCMHC类类类类分子属于糖蛋白，由一条重链和一条分子属于糖蛋白，由一条重链和一条轻链以非共价键连接而成具多态性的重链也称轻链以非共价键连接而成具多态性的重链也称为恒定链，其胞外段包括为恒定链，其胞外段包括 .与与 结构域，结构域，其中其中.结构域共同构成抗原肽结合槽；轻链结构域共同构成抗原肽结合槽；轻链即微球蛋白，由位于第号染色体的非即微球蛋白，由位于第号染色体的非MHC MHC 基基因所编码，与重链的因所编码，与重链的 同属免疫球蛋白超家族同属免疫球蛋白超家族MHC-类分子的结构类分子的结构 MHC-类分子是由、两条链通过结合紧密的非共价键连接组成的异源双体。链分子量3234kDa,有2个N-连接寡聚糖，链 2932kDa有一个N-连接糖基化点。、链各有2个结构域1、2及1、2。每个结构域约含90氨基酸残基，除1区外，2、1、2每个区各含一个二硫键。MHC-II Molecule MHC分子包括三个功能单位分子包括三个功能单位：抗原肽结合单位抗原肽结合单位：负责接纳抗原肽，也是被TCR识别的部位；Ig样单位样单位：包括MHC-3和2m以及MHC-的 2和2，除了维持MHC分子的结构稳定之外，还分别与T细胞表面的CD4和CD8分子结合；跨膜单位跨膜单位：由连接肽，穿膜区和胞浆区组成，具有一定的信号传导功能。232m12112MHC-MHC-抗原肽结合抗原肽结合单位单位Ig样单位样单位跨膜单位跨膜单位The basic structure of MHC molecules三三 MHC 的生物合成的生物合成 和提呈抗原和提呈抗原 MHC 分子的生物合成分子的生物合成 MHC分子属膜糖蛋白，其mRNA是在粗面内质网被翻译的，当信号肽被引入内质网腔后即被切除，所以成熟的MHC分子不具信号肽结构。N糖基化糖基化是在内质网腔在翻译过程或翻译 后立即进行的。现知某种蛋白质如钙粘素(calnexinIP88/90)起着分子伴侣分子伴侣（chaperone)作用促进此转运过程。最后，成熟的糖蛋白由囊泡运输而至浆膜上。对对MHC-类分子而言类分子而言链及2m链是由分别的mRNA同时翻译的，并在细胞内由内质网腔相结合而成MHC-类分子需要 2m才能装备成完整分子结构.可见肽的结合是类分子正确装备所必须的，这也说明细胞表面的MHC分子的肽结合槽内均已含有肽片段。对对MHC-类分子而言类分子而言和链必须同时合成,并在内质网腔折叠相互结合。在细胞内新合成的类分子与一种非MHC编码非多肽性的链相结合，这种链称为称为或恒定或恒定(invariant,Ii)链。链。（一）概念（一）概念 1 1外源性抗原外源性抗原外源性抗原外源性抗原(exogenous antigen)(exogenous antigen)：来源于来源于来源于来源于APCAPC外的抗原，通过溶酶体途径由外的抗原，通过溶酶体途径由外的抗原，通过溶酶体途径由外的抗原，通过溶酶体途径由MHC-IIMHC-II类分子递呈给类分子递呈给类分子递呈给类分子递呈给CD4CD4+T T细胞。细胞。细胞。细胞。2 2内源性抗原内源性抗原内源性抗原内源性抗原(endogenous antigen)(endogenous antigen)：细胞：细胞：细胞：细胞 内合成的抗原，通过胞质溶胶途径由内合成的抗原，通过胞质溶胶途径由内合成的抗原，通过胞质溶胶途径由内合成的抗原，通过胞质溶胶途径由MHC-IMHC-I 类分子递呈给类分子递呈给类分子递呈给类分子递呈给CD8CD8+T T细胞。细胞。细胞。细胞。蛋白质抗原的处理与递呈蛋白质抗原的处理与递呈内源性抗原（如病毒抗原、肿瘤抗原）内源性抗原（如病毒抗原、肿瘤抗原）（胞质）（胞质）被蛋白酶体酶解被蛋白酶体酶解抗原肽（含抗原肽（含8-13个个AA）经经TAP转运至内质网形成转运至内质网形成抗原肽抗原肽/MHC-I类分子复合物类分子复合物转运至转运至APC表面表面递呈给递呈给CD8+T细胞识别细胞识别（二）胞质溶胶（二）胞质溶胶（MHC-I类分子途径）类分子途径）外源性抗原外源性抗原（内质网中）（内质网中）新合成新合成MHC-II类分子类分子+恒定链（恒定链（Ii）吞噬小体吞噬小体（抗原结合槽为（抗原结合槽为Ii所占据）所占据）吞噬溶酶体吞噬溶酶体（与吞噬溶酶体融合）（与吞噬溶酶体融合）（蛋白酶作用）（蛋白酶作用）Ii被降解并暴露被降解并暴露形成形成10-17A的抗原肽的抗原肽MHC-II类分子抗原结合凹槽类分子抗原结合凹槽抗原肽抗原肽/MHC-II类分子复合物类分子复合物递呈给递呈给CD4+T细胞识别细胞识别 （MHC-II 类分子途径）（三三）溶溶酶酶体体途途径径 分支杆菌分支杆菌CD8CD8+T TNK1.1TNK1.1T细胞细胞CD4CD4-CD8CD8-T TCD4CD4+T T（四）脂类抗原的（四）脂类抗原的CD1分子递呈途径分子递呈途径 主要是将脂或脂类抗原，特别是分支杆主要是将脂或脂类抗原，特别是分支杆菌的某些成分递呈给菌的某些成分递呈给CD4CD4+T T、CD8CD8+T T、CD4CD4-CD8CD8-T T、NK1.1TNK1.1T细胞。细胞。四四 MHC的生物学功能的生物学功能 参与胸腺对胸腺细胞的选择作用；对机体免疫应答的遗传控制；参与免疫细胞相互识别；对免疫细胞相互作用的遗传限制。（一）阳性选择过程（一）阳性选择过程 （positive selection）早期的胸腺细胞前体（prothymocyte）不足3%，为CD4CD4-CD8CD8-双阴性细胞（double negative cells），及CD4CD4+CD8CD8+双阳性细胞（double positive cells）。MHC-I类分子选择CD8复合受体（coreceptor），而使双阳性细胞表面CD4复合受体减少复合受体减少；MHC-类分子选择CD4复复合受体合受体，而使CD8复合受体减少。复合受体减少。(二二)阴性选择过程阴性选择过程 （negative selection）经过阳性选择后的T细胞还必须经过一个阴性选择过程，才能成为成熟的、具有识别外来抗原能力的T细胞。经过阳性选择后的胸腺细胞如识别DC或M细胞表面自身抗原与MHC抗原复合物相结合，即发生自身耐受（自身耐受（self tolerance）而停止发育，而不结合的胸腺细胞继续发育为识别外来抗原CD4CD4+CD8CD8-或CD4CD4-CD8CD8+单阳性细胞，迁移到外周血液中去。如图如图MHC与胸腺的选择作用二、二、MHC对免疫应答的遗传控制对免疫应答的遗传控制 不同品系的小鼠对同一抗原的反应强度有明显的差别，其机制机制是：不同型别MHC等位基因产物结合同一抗原时，其锚着位和所对应的锚定残基(抗原肽中与肽槽抗原肽中与肽槽结合的氨基酸残基结合的氨基酸残基)有所不同，决定携带不同型别MHC等位基因产物的个体对特定抗原是否产生应答以及应答的强度。三三 MHC参与免疫细胞识别抗原参与免疫细胞识别抗原（一）抗原肽（一）抗原肽/MHC复合物的形成复合物的形成外源性蛋白质被APC摄入细胞内，在溶酶体内被水解成肽段。同时，与MHC-类分子 结合形成抗原肽/MHC复合物，并转送到APC表面，被CD4CD4+T细胞所识别二）细胞识别（二）细胞识别 抗原肽抗原肽/MHC复合物复合物 T细胞是一类重要的免疫活性细胞。CD4CD4+T细胞TCR/CD3识别外来抗原与MHC-类抗原（多态部分）的复合物，CD8CD8+T细胞TCR/CD3识别外来抗原与MHC-I类抗原（多态部分）复合物。四四 MHC对免疫应答中免疫对免疫应答中免疫 细胞相互作用的限制作用细胞相互作用的限制作用 MHC另一个重要的生物学功能是约束免疫应答过程中各类免疫细胞的相互作用，又称为MHC的约束性（的约束性（MHC，restriction）。反应阶段（Th-B之间）感应阶段（M-Th之间）效应阶段（T细胞-靶细胞之间）一一MHCMHC多态性多态性 多态性（多态性（polymorphismpolymorphism）指在同一相互交配的群体中，同一基因座可编两种以上的基因产物。HLA的多态性主要是由于复等位基因和共显性所致：五五 MHC的遗传学特点的遗传学特点（1）复等位基因（复等位基因（multiple multiple allelesalleles）,位于一对同源染色体上对应位置的一对基因叫等位基因。由于群体的突变，同一基因座的基因系列称为复等位基因，对某一个体来说一个基因座只有一对等位基因。（2）共显性（共显性（codominantcodominant），共显性状态是杂合状态，这一对等位基因所控制的性状都表现出来，HLA每个基因座上的等位基因都是共显性。二二 单元型遗传单元型遗传 连锁在一条染色体上的若干基因库，其等位基因的组合构成单元型单元型（haplotype）。单元型是将MHC遗传信息传给子代的基本单位，在遗传过程中一般不发生同源染色体互换。人类细胞含两个同源单元型，组成两个单元型的全部等位基因构成MHC基因，其编码产物为MHCMHC表型（表型（phenotypephenotype）.三三 连锁不平恒连锁不平恒 MHCMHC等位基因的频率等位基因的频率，指群体中携带某一等位基因的个体数目与携带该基因座各等位基因个体数目总和的比例。但实际上，某些等位基因比其他等位基因更多或更少地连锁在一起，即出现连锁不平恒连锁不平恒（linkage disequilibrium）.