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小剂量重组凝血因子Ⅶa对肝移植凝血功能的影响
【摘要】 目的 探讨小剂量重组凝血因子Ⅶa对肝移植凝血功能的影响。方法 11例行原位肝移植术病人于无肝前期使用重组凝血因子Ⅶa　mg。记录给药前15 min和给药后15 min血栓弹性图(TEG)参数(r、k、α、MA和LY60)，同时记录给药前后血浆凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间、纤维蛋白原含量和血小板计数。结果 使用重组凝血因子Ⅶa前后TEG参数相比较，差异无统计学意义()；用药后血浆凝血酶原时间缩短，差异有统计学意义。结论 小剂量重组凝血因子Ⅶa对TEG参数无影响，但是可缩短血浆凝血酶原时间。
【关键词】 肝移植；重组凝血因子Ⅶa；凝血；血栓弹性图
Abstract:Objective To analyze retrospectively the effect of the lowdose recombinant factor Ⅶa on coagulation parameters of patients undergoing liver transplantation. Mehtods Thromboelastography parameters(r,k,α,MA and LY60) of 11 patients were recorded 15 minutes before and after the administration of a bolus of　mg(30～40 μg/kg） recombinant factor Ⅶa during the preanhepatic ，prothrombin time,activated partial thromboplastin,fibrinogen and platelet count were recorded. Results No significant differences existed in thromboelastography parametes(r,k,α,MA and LY60) before and after the administration of recombinant factor Ⅶa().There was a decrease in prothrombin time. Conclusion Thromboelastography parameters did not change significantly,but prothrombin time could be shortened after the administration of the lowdose recombinant factor Ⅶa .
Key words:liver transplantation；recombinant factor Ⅶa；coagulation；thromboelastography
肝移植常由于凝血功能异常导致大量出血，麻醉医师术中主要任务之一就是监测和调整凝血功能［1］。实验室凝血系统检查和血栓弹性图均用于肝移植监测凝血功能，合理指导血液成份输注或药物治疗［2］。重组凝血因子Ⅶa可纠正肝硬化病人的凝血功能障碍［3］，近年来rFⅦa 也被应用于肝移植［46］。本研究探讨小剂量rFⅦa对肝移植凝血功能的影响。
1 材料与方法
　病例选择
2004年6月至2007年2月，北京佑安医院肝移植中心11例原位肝移植术病人，均在无肝前期使用了rFⅦa　mg。
　血液保护
开皮前给予抑肽酶100万单位，然后以每小时20万单位输注。应用浓缩红细胞维持血红蛋白(Hb)8 g/dL，根据TEG参数输注新鲜冰冻血浆、血小板(plt)和纤维蛋白原(Fg)。如果输注FFP 20 ml/kg后TEG参数r8 min，则静脉给予rFⅦa　mg。
　数据记录
从中心静脉使用双注射器法抽取血液标本2 ml，使用kaolin激活后抽取 ml进行TEG分析，记录给予rFⅦa前后各15 min TEG参数(r、k、α、MA和LY60)。同时抽取中心血样测定给药前后凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间、Fg含量和plt计数。
　统计学处理
采用统计软件分析，计量资料以均数±标准差表示，采用配对t检验， 为差异有统计学意义。
　　2 结 果
11例病人给予rFⅦa前后的TEG参数见表1。使用rFⅦa后，TEG参数(r、k、α、MA和LY60)与给药前相比较差异无统计学意义()。病人用药前后凝血指标的变化见表2，在这些指标中只有PT给药后缩短，与给药前比较差异有统计学意义()。表1 TEG参数表2 凝血指标的变化
　　3 讨 论
肝移植一般分为3期：无肝前期、无肝期和新肝期。终末期肝病病人肝移植无肝前期的凝血功能障碍有多方面原因，包括手术因素、血小板数量减少和功能障碍、凝血因子和抗凝血因子合成不足、纤溶系统功能紊乱、肝素样物质、加速血管内凝血和纤溶以及DIC等［79］。
TEG可以完整地监测凝血开始至血凝块形成及稳固的全过程，并且提供有关纤溶方面的动态信息，因此常用来监测肝移植术中凝血功能，指导血液成分输注或药物治疗［2］。常用的参数有反应时间r，其评价内源性凝血途径，主要受凝血因子VIII、IX、XI和XII的影响。血凝块形成时间k，代表纤维蛋白形成和交叉联结导致血凝块形成后获得固定弹性粘度所需的时间，主要受凝血因子活性、凝血酶、纤维蛋白原和血小板数量/质量的影响。α是反映凝血块形成速率的参数，主要受纤维蛋白原、凝血酶和血小板数量/质量的影响。MA反映凝血块最后的强度，主要受血小板数量/质量、凝血因子XIII和纤维蛋白原的影响。LY60是表示纤溶的指标，反映血凝块的稳定性。
rFⅦa可治疗严重凝血功能异常引起的出血［10］。目前已知rFⅦa作用机制rFⅦa与组织因子结合后激活因子X和因子IX，启动并增加凝血酶的形成［11］；在没有组织因子存在的条件下，大剂量rFⅦa可直接激活因子X［1213］。这个双重作用可以确保rFⅦa在严重凝血功能障碍时的有效性，但是，rFⅦa并不能纠正所有的凝血功能障碍。首先，rFⅦa不能拮抗肝素的作用；其次，纤维蛋白原含量较低时rFⅦa可能无效［14］；最后，rFⅦa没有直接的抗纤溶作用［6］。因此使用rFⅦa之前，要确保肝素被拮抗，有一定水平的纤维蛋白原，同时应用抗纤溶药物去拮抗纤溶。
Hendriks等［5］观察rFⅦa对TEG参数的作用时发现，手术开始前10 min内单次静脉给予rFⅦa 80 μg /kg后，r、k显着缩短，α显着增大，MA有上升趋势，同时未发现纤溶现象。本研究分析发现肝移植无肝前期使用小剂量rFⅦa，对TEG参数无影响。因为血液正常不含有组织因子，所以Kaolin激活的TEG凝血过程是由凝血因子XII和XI启动的，因此可以推断Hendriks等研究中TEG参数的改善，可能是由于大剂量rFⅦa在没有组织因子的情况下直接激活因子X引起的。本研究表明小剂量rFⅦa在没有组织因子的情况下，可能不能直接激活因子X，但是由于本研究样本较小，难以得出确切的结论。

　　Surudo等［15］研究认为rFⅦa(～ μg/kg)可以迅速纠正PT至正常范围，Hendriks等［4］发现rFⅦa 80 μg /kg可减少肝移植术中的出血并且降低红细胞输注。与此相反，De Gasperi等［16］发现rFⅦa 20 μg /kg不能减少肝移植术中的出血或红细胞输注；Planinsic等［17］研究认为肝移植术前给予rFⅦa 0、20、40或者80 μg /kg对术中出血量的影响并无不同；而Lodge［18］等认为即使使用大剂量rFⅦa对术中出血量的影响也甚微。由于本研究外科手术医生不同，故未做出血量的对照。虽然外科医生表示创面渗血有所改善，同时PT用药前后相比差异有统计学意义，小剂量rFⅦa仍不足以说明可减少术中出血量。因此，关于rFⅦa在肝移植术中的最适使用剂量需要进一步研究。
总之，通过回顾性分析表明，在肝移植无肝前期小剂量rFⅦa对TEG参数无影响，但是可缩短PT。
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