双酚AF经口亚急性染毒对小鼠糖脂代谢的影响_郭承熙.pdf

工业卫生与职业病2023 年 3 月第 49 卷第 2 期Ind Hlth&Occup Dis，Mar 2023，Vol.49，No.2专题研究双酚 AF 经口亚急性染毒对小鼠糖脂代谢的影响郭承熙1，卢奕1，谭韵仪1，刘慧伶1，姜宇轩1，屈雅娟1，马书恒1，贺气志2（长沙医学院第一临床学院，湖南 410219；2.长沙医学院基础医学院，湖南 410219）【摘要】目的探究双酚AF（BPAF）亚急性毒性对小鼠糖脂代谢影响。方法50只SPF级6周龄健康雄性小鼠随机分为5组，对照组、溶液对照组以及100、200和400 mg/kg/d BPAF染毒组，经口染毒14 d，进行葡萄糖耐量试验（OGTT 实验），测定小鼠血清总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL），肝组织切片HE染色以及荧光定量PCR检测过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR-）、乙酰辅酶 A 羧化酶 1（ACC1）、脂肪酸合成酶（FAS）、磷酸烯醇丙酮酸羧激酶（PERCK）、叉头状转录因子（FoxO1）。结果BPAF染毒组与对照组和溶液对照组比较，BPAF染毒组体质量降低，TG（3.0670.581）、（2.8960.734）、（3.4980.698）mol/L 比 （2.3220.303）和（2.2840.253）mol/L、TC （1.0520.049）、（1.4880.219）、（1.1880.192）mol/L 比 （0.6450.077）和（0.7360.144）mol/L含量升高，PPAR-、ACC1、FAS、PERCK、FoxO1转录水平升高，且血清内TC、TG含量和肝脏内PPAR-、ACC1、FAS、FoxO1、PERCK 转录水平与 BPAF 染毒剂量呈正相关（F=19.971、7.713、45.06、4216.845、399.476、382.564、190.869、156.971，P0.05）。同时在肝脏切片观察到肝细胞胞质内出现大小不一的脂滴及大量炎细胞浸润；而200、400 mg/（kgd）剂量组与对照组和溶液对照组比较，肝/体比值、空腹血糖（FBG）（7.841.834）和（8.620.73）mol/L 比 （6.360.26）和（6.280.177）mol/L水平升高，糖耐量实验中30 min血糖、60 min血糖水平降低，且400 mg/（kgd）剂量组较200 mg/（kgd）剂量组明显（F=21.342、9.627、29.91、10.148，P0.05）。结论亚急性BPAF暴露严重干扰小鼠肝脏脂质代谢及葡萄糖稳态。【关键词】双酚AF；亚急性染毒；糖代谢酶；脂代谢酶；小鼠中图分类号 R114文献标识码 A文章编号 10007164（2023）02014506DOI：10.13692/ki.gywsyzyb.2023.02.012Effect of bisphenol AF transoral subacute infection on glycolipidmetabolism in mouse liverGUO Cheng-xi*，LU Yi*，TAN Yun-yi*，LIU Hui-ling*，JIANG Yu-xuan*，QU Ya-juan*，MA Shu-heng*，HE Qi-zhi*First Clinical College of Changsha Medical College，Hunan，410219，China【Abstract】ObjectiveTo investigate the effect of subacute toxicity of bisphenol AF（BPAF）on glycolipidmetabolism in mice.MethodsA total of 50 SPF male mice aged 6 weeks were randomly divided into five groups：thecontrol group，the solution control group，the 100，200 and 400 mg/kg/d BPAF infection groups.The glucose tolerancetest（OGTT experiment）was performed to determine the total serum cholesterol（TC），triglycerides（TG），low-densitylipoprotein（LDL），and high-density lipoprotein（HDL）of the mice.After infected by mouth for 14 days.The morphologyof liver tissues were detecetd by HE staining.And the expression levels of the peroxisome proliferation activatedreceptor（PPAR-），acetyl-CoA carboxylase 1（ACC1），fatty acid synthase（FAS），phosphoenol pyruvatecarboxykinase（PERCK），and fork-tipped transcription factor（FoxO1）RNAs were detected by fluorescence quantitativePCR.ResultsCompared with the control group and the solution control group，the body mass significantly reduced inthe BPAF infection group，and the levels of TG（3.0670.581），（2.8960.734），（3.4980.698）mol/L compare（2.3220.303）and（2.2840.253）mol/L and TC （1.0520.049），（1.4880.219），（1.188 0.192）mol/Lcompare（0.6450.077）and（0.7360.144）mol/Lsignificantly elevated.In addtion，the PPAR-，ACC1，FAS，PERCK，FoxO1 transcriptional levels significantly elevated.Notablely，the intraseral TC，TG，and intrahepatic PPAR-，基金项目作者简介通信作者湖南省自然科学基金项目（2019jj50693）；2021 年国家级大学生创新创业训练计划（20210823022）；2021 年国家级大学生创新创业训练计划（202110823010）；湖南省大学生创新创业训练计划（S202110823061）郭承熙（2002-），男，在读本科生。贺气志，E-mail：hht_ 145工业卫生与职业病2023 年 3 月第 49 卷第 2 期Ind Hlth&Occup Dis，Mar 2023，Vol.49，No.2双酚AF（BPAF）是近年来较受关注的含氟有机物，目前作为双酚 A（bisphenol A，BPA）的替代物用于生产电子设备、氟化橡胶等1。基于CSOIL 模型的初步 BPAF 暴露评估，随着工厂的距离增加，土壤内 BPAF的沉积量逐渐降低，且广泛存在于水源、灰尘等环境介质甚至存在于人类的尿液、血液、母乳中2-3。尿液中BPAF水平与二型糖尿病以及妊娠期正常体质量的妊娠期糖尿病的风险相关4-5。BPAF及其类似物具有神经毒性、生殖和发育毒性、潜在的致癌性等，由于BPAF中的CF3基团比BPA中的CH3基团具有更强的活性，所以BPAF在内分泌干扰方面相对于 BPA 表现出更强的毒性效应3。动物实验显示，围产期暴露 BPAF会干扰子代小鼠葡萄糖稳态，但子代雄性小鼠并未出现脂质代谢异常6-7。近年来我国生产 BPAF的工厂也越来越多，但关于 BPAF干扰糖脂代谢方面相对较少，探究亚急性 BPAF经口染毒状态下对于小鼠肝脏功能的影响具有现实意义，通过此次研究为阐明亚急性BPAF经口染毒下肝组织内糖脂代谢紊乱发生提供一定实验依据。1材料与方法1.1材料1.1.1主要仪器与试剂BPAF（湖北云镁科技有限公司，批号 20210326），玉米油（上海福临门食品有限公司），苏木精-伊红染色液（北京普利莱基因技术有限公司）甘油三酯试剂盒（TG）（20211015），总胆固醇（TC）试剂盒（20210822），低密度脂蛋白试剂盒（LDL）（20210907），高密度脂蛋白试剂盒（HDL）（20210907）购于南京建成生物工程研究所，RNA 提取试剂盒（B618583，生工生物工程股份有限公司），反转录试剂盒（RK20428-100T，武汉爱博泰克生物技术公司），荧光定量 PCR 试剂盒（RK21204，武汉爱博泰克生物技术公司），酶标仪（美国 Thermo Fisher Scientific公司），光学显微镜（日本 Nikon Eclips 公司），实时荧光定量聚合酶链式反应仪（美国 Thermo Fisher Scientific公司），血糖仪（江苏鱼跃医疗设备股份有限公司）。1.1.2实验动物SPF级昆明种6周龄雄性小鼠50只，购于长沙斯莱克有限公司（生产许可证号：SCXK（湘）2019-0004）。小鼠在恒温 （231）和恒湿（555）%条件下饲养，严格遵循12 h/12 h明暗周期。为减少 BPAF暴露，使用聚苯乙烯鼠笼饲养动物，小鼠可自由饮水和进食。1.2方法1.2.1动物分组和染毒将 400 mg/kg作为本实验的最高剂量，100 mg/kg作为最低剂量。将50只6周龄的雄性小鼠随机分为对照组、溶液对照组及3个 BPAF 染 毒 组。将 BPAF 用 玉 米 油 溶 解，即BPAF染毒浓度分别为 100、200、400 mg/kg，而对照组和溶液对照组每日分别用生理盐水、玉米油灌胃处理，每日灌胃量为0.1 ml，连续染毒14 d，在实验前后称量小鼠体质量。1.2.2葡萄糖耐量实验小鼠处死前一天禁食12 h，先对小鼠进行剪尾取血，使用血糖仪试纸法测定小鼠的空腹血糖值（FBG）；再灌胃给于葡萄糖（2 g/kg），分别测定给于葡萄糖后30、60、120 min时的小鼠血糖值。1.2.3标本采集和血清指标测定糖耐量实验后对小鼠进行眼眶取血，室温放置3 min后，4 000 r/min离心 20 min，离心半径为 17.5 cm，使用移液枪分离出小鼠血清；根据试剂盒说明书步骤立即使用酶标仪检测 TC、TG、HDL、LDL4项指标。颈椎脱臼法处死小鼠，立即取出完整肝组织，称重。剪取一部分肝脏用生理盐水冲洗后置于 4%多聚甲醛固定，另一部分迅速放入-80冰箱中保存，用于对肝组织进行RT-PCR实验。1.2.4肝脏切片制备将放置于甲醛内的肝组织ACC1，FAS，FoxO1，and PERCK transcriptional levels were positively correlated with BPAF doses（F=19.971，7.713，45.06），4216.845、399.476、382.564、190.869、156.971，P0.05）.Additionally，lipid droplets of varying sizes and a largenumber of inflammatory cell infiltrations were observed in liver slices.The hepatic/body ratio and fasting blood glucose（FBG）（7.841.834）and（8.620.73）mol/L compare （6.360.26）and（6.280.177）mol/L significantlyincreased in the 200，400 mg/（kgd）BPAF infection groups，compared with the control group and the solution controlgroup.Furthermore，the blood glucose levels of 30min and 60min in the 400 mg/（kgd）BPAF infection group significantlydecreased，compared to those in the 200 mg/（kgd）BPAF infection group（F=21.342，9.627，29.91，10.148，P0.05）.ConclusionsSubacute BPAF exposure seriously interferes with lipid metabolism and glucose homeostasisin mice liver.【Keywords】Bisphenol AF；Subacute；Glucose metabolism enzymes；Lipid metabolism enzymes；Hepatic steatosis 146工业卫生与职业病2023 年 3 月第 49 卷第 2 期Ind Hlth&Occup Dis，Mar 2023，Vol.49，No.2剪取1 cm肝组织进行常规脱水、石蜡包埋、切片与贴片，干燥后进行常规 HE染色，最后用中性树脂封片，将肝脏切片放置普通光学显微镜下观察肝组织的病理学变化。1.2.5RT-PCR法检测肝组织中PPAR-、ACC、FAS、PERCK、FoxO1的 mRNA 表达水平将肝组织剪成小块，采用离心柱法提取总RNA，严格按照说明书的步骤进行。使用超微量紫外分光光度计测定 RNA 的浓度和 A260/280 值，并将 RNA 浓度稀释到 100 mg/L。再转录成 cDNA 后加入扩增反应体系运用 RT-qPCR 法扩增，实验结束后采用2Ct法进行相对定量分析。引物由生工生物工程（上海）股份有限公司合成。见表 1。表1实时荧光定量PCR所用引物序列基因PPAR-YFASACC1FOXPEPCKGAPDH序列（5-3）F：TTGCTGAACGTGAAGCCCATR：TGGCGAACAGCTGAGAGGACF：GCAGAAAGTCCAGCTGCTCCR：TTCTGCGACATTCGGCTTTTF：CAGAACGGCCACTACGACAAR：TTTTTGGTGACCTGAGCGTGF：TATGTCACCGGTTGATCCCGR：TTATGAGATGCCTGGCTGCCF：AACCCCGAAGGCAAGAAGAAR：CCCACACATTCGACCTTCCAF：ACAACTTTGGTATCGTGGAAGGR：GCCATCACGCCACAGTTTC1.3统计学处理采用 SPSS 26.0软件进行统计分析，数据进行正态性检验，正态分布数据采用 xs 表示，并采用单因素方差分析（ANOVA），组间比较采用 LSD法，以P0.05为差异有统计学意义。2结果2.1体质量和肝/体比值随着 BPAF的剂量增加，小鼠给药后体质量也随着剂量的增加而逐渐减低且肝/体比值也逐渐增加，呈一定的剂量-效应关系。100 mg/kg剂量组小鼠体质量与对照组和溶液对照组比较，存在明显降低（P0.01，P0.05），而肝/体比值未出现变化；200、400 mg/kg剂量组的体质量明显降低，但肝/体比值明显升高（P0.01，P0.05）。见表2。2.2血脂指标和空腹血糖随着BPAF染毒剂量的增加，LDL、FBG升高和HDL出现降低呈一定的剂量-效应关系。与对照组和溶液对照组比较，100、200 mg/kg剂量组TC、TG 均 升 高（P0.05），400 mg/kg 剂 量 组 TC、TG、LDL均明显升高（P0.01）；200、400 mg/kg剂量组FBG明显升高（P0.01）。见表3。表2各组小鼠的体质量和肝/体比值（xs，n10）组别对照组溶液对照组100 mg/kg 剂量组200 mg/kg 剂量组400 mg/kg 剂量组F 值P 值染毒前体质量（g）27.2840.5826.4410.5527.0801.0626.7501.1927.5861.002.3090.05染毒后体质量（g）41.9751.3541.2192.6436.9482.97ec31.7284.76ec31.9002.96ec19.9710.05肝/体比值（%）4.390.284.440.384.600.325.340.42ec5.580.27ec23.4720.05注：经 ANOVA 检验，溶液对照组和 BPAF 染毒组与对照组比较，bP0.05，cP0.01；对照组和 BPAF 染毒组与溶液对照组比较，eP0.05。表3各组小鼠的血清生化指标（xs，n10）组别对照组溶液对照组100 mg/kg 剂量组200 mg/kg 剂量组400 mg/kg 剂量组F值P值TC（mol/L）2.3220.3032.2840.2533.0670.581be2.8960.734be3.4980.698ec7.7130.05TG（mol/L）0.6450.0770.7360.1441.0520.049ec1.4880.219ec1.1880.192ec45.0600.05HDL（mol/L）2.5840.4462.2050.1422.1461.0032.1000.6042.5260.3921.4330.05LDL（mol/L）1.1610.1761.2800.3311.3750.5011.4860.3741.7630.314ec3.3400.05FBG（mol/L）6.360.2606.280.1776.900.9387.841.834ec8.620.730ec9.6270.05注：经 ANOVA 检验，溶液对照组和 BPAF 染毒组与对照组比较，bP0.05，cP0.01；对照组和 BPAF 染毒组与溶液对照组比较，eP0.05。TC-总胆固醇；TG-甘油三酯；HDL-高密度脂蛋白；LDL-低密度脂蛋白；FBG-空腹血糖。2.3糖耐量实验各组的小鼠糖耐量实验（OGTT实验）见图1。禁食12 h后的小鼠根据体质量给于葡萄糖后，30 min达到血糖最高值，之后随着时间的推移，血糖开始慢慢下降。与对照组和溶液对照组比较，200、400mg/kg剂量组的小鼠小鼠在给于葡萄糖后的 30、60min的血糖值明显降低（P0.01，P0.05）。147工业卫生与职业病2023 年 3 月第 49 卷第 2 期Ind Hlth&Occup Dis，Mar 2023，Vol.49，No.2注：A：对照组；B：溶液对照组；C：100 mg/kg 剂量组；D：200 mg/kg 剂量组；E：400 mg/kg 剂量组；为脂滴；为炎细胞浸润。图2各组小鼠肝脏结构的变化（HE，400）图1各组小鼠糖耐量的比较2.4肝病理变化各组小鼠肝组织切片见图 2。对照组和溶液对照组的小鼠肝脏肉眼观察呈鲜红色；光镜检查可见肝小叶完整，肝窦清晰可见，肝索排列整齐肝小叶汇管区基本结构清晰可见，未见炎性细胞浸润。BPAF 染毒组小鼠肝脏体积增大，颜色呈淡黄色；光镜检查可见肝小叶结构紊乱，大量炎细胞浸润，胞质中可见大小不一的脂滴。2.5肝 脏FOX1、PERCK、PPAR、FAS、ACC mRNA表达水平各组的小鼠肝组织内基因的转录水平见图 3。随着 BPAF染毒剂量的增加，肝组织内糖脂代谢相关基因的转录水平也逐渐增加，呈一定的剂量-效应关系。与对照组和溶液对照组比较，100、200、400 mg/kg 剂量组肝组织中糖脂代谢的关键基因PPAR、FAS、ACC、FOX1、PERCK 的 mRNA表达水平明显升高（P0.05，P0.01）。注：经 ANOVA 检验，溶液对照组和 BPAF 染毒组与对照组比较，bP0.05，cP0.01；对照组和 BPAF 染毒组与溶液对照组比较，eP0.05。PPAR-、ACC、FAS、PERCK、FoxO1 为肝糖脂代谢的相关基因。图3各组对小鼠肝脏糖脂代谢关键因子和关键酶的表达水平 148工业卫生与职业病2023 年 3 月第 49 卷第 2 期Ind Hlth&Occup Dis，Mar 2023，Vol.49，No.23讨论随着 BPAF的产量越来越多，工厂附近的居民区面临亚急性暴露的风险，而国内外相关 BPAF在亚急性毒性和糖脂代谢方面的研究相对较少。而当BPAF急性暴露时，斑马鱼出现了不同程度的心脏水肿、脊髓畸形、卵黄囊畸形等典型的致畸效应8。有相关研究表明 BPAF可以影响脂肪细胞发育和显著的脂质累积，同时通过激活炎症通路影响人类脂肪细胞的代谢活性，从而引起机体肥胖的发生9-10。BPA作为BPAF的类似物，大量动物实验表明BPA染毒可致昆明小鼠、C57BL/6J小鼠以及 Wistar大鼠糖脂代谢紊乱的发生11-13。本研究基于BPA可以引起机体发生糖脂代谢紊乱以及与双酚类似物相关的亚急性毒性的背景下，探求亚急性 BPAF染毒是否可以导致糖脂代谢紊乱，初步判定亚急性 BPAF染毒中可能诱导机体糖脂代谢紊乱发生的具体机制。本研究表明亚毒性 BPAF染毒过程中，BPAF染毒组出现体质量明显降低、肝/体比值增加，且200、400 mg/kg剂量组的 FBG 相较于对照组和溶液对照组显示随着染毒剂量的增加而逐步增加（P0.05，P0.01）。OTGG实验结果也显示，与对照组和溶液对照组比较，200、400 mg/kg 剂量组在30、60 min的血糖值出现明显降低（P0.05，P0.01），由于胰岛素是体内唯一可以起到降低血糖作用的激素；提示，200、400 mg/kg剂量组的小鼠体内的胰岛素分泌增强及储存水平相对较高，表明体内调控葡萄糖能力出现明显异常11。同时本实验进一步通过对小鼠肝脏内 Foxo1、PEPCK 的表达水平，探究亚急性 BPAF染毒是否导致机体内糖代谢出现紊乱。Foxo1基因主要在一些胰岛素敏感组织中发挥作用如脂肪细胞、肌肉细胞、肝细胞、胰岛细胞等，通过调节糖异生、糖原分解和胰岛细胞的功能来调控体内糖代谢；同时作为糖异生关键酶PEPCK的转录水平的高低是决定糖异生启动的关键环 节14-15。本 研 究 显 示，BPAF 染 毒 组 肝 脏 中Foxo1、PEPCK 的 mRNA 表达量均出现增加（P0.05，P0.01），提示小鼠机体内胰岛素敏感性降低，增加肝脏糖异生及肝糖输出，促进胰岛素抵抗的发生，进入糖尿病早期。本研究通过OGTT实验的结果了解到 200、400 mg/kg剂量组 FBG出现明显升高以及机体调节血糖能力出现异常；且 RT-PCR 结果显示，糖代谢关键调控因子和关键酶Foxo1、PEPCK 的 表 达 量 增 加，这 也 表 明 200、400 mg/kg剂量组亚急性 BPAF经口染毒会导致机体糖类代谢紊乱。血清生化指标结果显示，BPAF染毒组小鼠血清 中 TC、TG 均 出 现 明 显 升 高（P0.05，P0.01），200、400 mg/kg剂量组LDL也出现增加（P0.05）；这提示，亚急性染毒BPAF刺激对于机体的血脂有影响。根据肝病理检查结果显示，BPAF亚毒性染毒小鼠肝脏中肝索紊乱且胞质变得疏松，同时胞质内出现大小不等的脂滴，肝窦周围出现了大量炎细胞浸润。由于脂质代谢发生紊乱的过程是一个复杂的过程，故 BPAF对于引起脂质代谢紊乱的具体机制还需进一步研究。本实验进一步考察了小鼠肝脏内PPAR、ACC1、FAS的表达水平。研究显示，PPAR 是脂肪合成因子关键转录基因，在脂肪细胞增殖和分化过程中起重要作用，同时可促进组织中甘油三酯合成增加，引起脂质沉积及肥胖16-17。ACC1基因是肝脏组织内催化从头合成脂肪酸代谢反应的限速酶，在脂肪酸的代谢过程中起重要作用；而 FAS 基因是脂肪酸生物合成的关键酶，其表达水平的升高能够显著地增加甘油三酯在体内的沉积从而导致肥胖18-19。本研究显示，上述调节脂质代谢的关键因子和关键酶表达均增高（P0.05，P0.01），肝脂肪酸及脂肪合成增加而肝脂肪酸氧化降低，从而增加肝脏内脂质沉积，诱导机体内脂肪肝的发生。本研究通过对小鼠血清指标的检测和肝脏切片的病理学观察，BPAF染毒组 TG、TC、LDL出现升高，同时肝脏内肝小叶结构紊乱，肝窦宽窄不一，肝索扭曲和变形，且胞质内出现许多的脂滴。同时RT-PCR结果显示，脂代谢关键调控因子和关键酶PPAR、ACC1、FAS的表达量出现明显增加，这也表明亚毒性 BPAF经口染毒会导致机体脂类代谢紊乱。在 亚 急 性 BPAF 染 毒 的 条 件 下 PPAR-，ACC1，FAS，PERCK，FoxO1 表达均有所增强，提示体内出现糖脂代谢紊乱。但100 mg/kg剂量组出现糖脂代谢相关基因表达增加的背景下，并未出现明显的血糖变化和胰岛素抵抗现象，这是否与不同剂量 BPAF染毒启动的相关代谢途径有关，具体问题有待进一步研究。参考文献 1 郭婧颖，刘建超，李帅衡，等.双酚AF对大型溞生殖、生长等生态行为的影响J.中国环境科学，2019，39（10）：4394-4400.2 Song S，Ruan T，Wang T，et al.Distribution andpreliminaryexposureassessmentofbisphenolAF（BPAF）in various 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