妊娠期血脂异常的研究进展_甄小璇.pdf

妊娠期血脂异常一种好发于妊娠晚期并与不良母婴结局联系紧密的妊娠并发症，具有并发症多、易漏诊误诊、影响深远等特点，其发病率因其不同参考标准而异，由于妊娠期存在生理性血脂升高，加上临床数据稀少，导致当前社会常常忽视孕期血脂水平异常。目前国内外尚无关于妊娠期血脂异常诊治的指南，故本文就发病机理、诊断、并发症、治疗等方面进行阐述，希望为临床提供参考。1妊娠期的血脂代谢为了满足胎儿的生长发育需求，妊娠期间母体血脂代谢会发生巨大且重要的变化。研究表明在妊娠第9-13周母体血脂水平开始升高，并随着妊娠的进程逐渐持续升高，其浓度在妊娠31-36周达到峰值，总胆固醇（total cholesterol，TC）增加25-50%，低 密 度 脂 蛋 白（low-density lipoproteincholesterol，LDL-C）增加60%，甘油三酯（triglyc-erid，TG）增加200%300%。在分娩后24小时内血脂水平明显降低，并在产后4-6周内逐渐恢复至孕前水平1。在妊娠的前三分之二期间，脂肪组织质量增加，提示妊娠期间母体结构的大部分增加。这是摄食过量和脂质合成增加的结果，在大鼠试验中，脂质合成增加是由妊娠早期出现的脂肪组织胰岛素反应性增强驱动的。在怀孕的早期阶段，脂肪组织脂蛋白脂肪酶(lipoprotein lipase，LPL)的活性没有变化甚至有所增加。这种酶位于肝外，在脂肪组织中特别活跃，催化富含TG的脂蛋白即乳糜微粒和极低密度脂蛋白在循环中的水解。水解产物游离脂肪酸（free fatty acid，FFA）和单酸甘油酯被下层组织吸收，用于TG的重新合成，这些变化促进了母体脂肪库中循环脂质的积累。母体脂肪蓄积的增加在妊娠晚期停止。原因（1）脂肪组织脂肪酸合成减少；（2）LPL活性降低，这导致富含TG的脂蛋白中TG的水解和组织摄取下降，并导致母体高甘油三酯血症的发展；（3）脂肪组织脂肪分解活性增加。在正常情况下，已知前两条途径可被胰岛素激活，而第三条途径则被抑制。因此，有人提出在妊娠最后三个月母亲体内存在的胰岛素抵抗（Insulin resis-tance，IR）状况促成了这三个变化。事实上，有研究已经证明在妊娠晚期脂肪组织代谢中的胰岛素作用存在抵抗。然而，妊娠晚期脂肪组织脂肪分解活性的调节值得特别关注。脂解受到性激素、儿茶酚胺和胰岛素的严格调节，这被认为是人类的主要调节因子。然而，除了胰岛素抵抗的情况，妊娠特异性激素亦具有胰岛素拮抗和脂肪分解作用，如胎盘激素包括人胎盘催乳素和人胎盘生长激素等，也已被妊娠期血脂异常的研究进展甄小璇1，单书繁2（1.内蒙古民族大学赤峰临床医学院；2.赤峰学院附属医院产科，内蒙古赤峰024000）收稿日期：2022-10-09通讯作者：单书繁（1965-），女，内蒙古赤峰市人，硕士，教授。研究方向：病理产科急危重症诊治。摘要：妊娠期血脂异常是一类潜在威胁母婴孕期及远期安全的代谢性疾病。现发病机制尚未完全了解，亦无统一标准及诊治指南，加上妊娠期生理性血脂升高的存在，临床上缺乏有效的管理及诊治，具有并发症多（如妊娠期糖尿病、妊娠期高血压、妊娠高脂血症性胰腺炎、肝内胆汁淤积症、早产、巨大儿、血栓性疾病等）、易漏诊误诊、影响深远等特点。建议加强孕期及产后的血脂管理，目前首选治疗是控重及适当运动，必要时使用药物或者血浆置换等进行干预。关键词：妊娠期；血脂异常；并发症；诊断；治疗中图分类号：R714文献标识码：A文章编号：1673-260X（2023）02-0054-06Vol.39 No.2Feb.2023赤 峰 学 院 学 报（自 然 科 学 版）Journal of Chifeng University(Natural Science Edition)第39卷第2期2023年2月54-DOI:10.13398/ki.issn1673-260 x.2023.02.008研究认为妊娠晚期胰岛素抵抗的基础。最近的研究也暗示了脂肪细胞因子亦在妊娠期间介导胰岛素抵抗，它们会增加血浆浓度并降低胰岛素敏感性。这些因子包括瘦素、内脂素、趋化素、肿瘤坏死因子-、白细胞介素-6、视黄醇结合蛋白-4和抵抗素。其他脂肪因子如脂联素和apelin等在妊娠晚期会减少并增加胰岛素敏感性。这些变化积极促成了妊娠晚期母体的胰岛素抵抗状况。此外，妊娠晚期活跃的脂肪组织脂肪分解活动导致的FFA水平升高也可能导致胰岛素抵抗2。此种现象一般为妊娠期正常生理现象，然而但在复杂妊娠中，调节生理性高脂血症的机制可能会失灵进而导致妊娠期高脂血症，然而目前关于机制如何失灵尚不完全清楚。2妊娠期血脂异常的诊断目前尚无统一诊断标准，国外最常见标准是“威廉姆斯产科-第24版”推荐的参考范围，但此参考范围因生活环境、饮食习惯、种族遗传等原因并不适合中国人3。而国内目前并无相关标准，陈莲等人表明根据中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）的标准并不能准确判断妊娠妇女的血脂异常。Farias等的一项前瞻性研究表明正常妊娠孕妇血脂水平异常的原因可能和Leptin基因多态性（rs7799039；G2548A）相关，其瘦素SNP（G2548A）为AA基因型的女性妊娠各个时期血脂的浓度均高于AG及GG基因型4。国内有研究学者通过检测3200名健康孕妇妊娠各时期的血脂水平建立参考值区间，结果表明，在14-20周、24-28周、37-40周 的TG分 别 为62.02345.54、150.62558.18及141.76 717.66mg/dl，TC分 别 为127.58 266.75、166.24320.88及166.24336.34mg/dl，高密度脂蛋白 胆 固 醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）分别为30.9369.59、38.6681.19及38.6681.19mg/dl，LDL分 别 为81.19 173.97、104.38 197.17及100.52201.03mg/dl5。总的来说，随着妊娠期血脂异常问题逐渐走入临床视野，现国内逐渐出现某地区妊娠期血脂参考范围的探索，但其结果或推荐范围各不相同，因此关于妊娠期血脂异常范围的建立急需多个中心、大样本、设计良好的临床研究和可信度高的系统分析。3血脂异常并发症3.1妊娠期糖尿病妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)是一种由遗传、饮食、环境等多个因素共同参与，IR为主要共通体现的常见妊娠期代谢并发症，随着妊娠的进行而发展它可导致不利的代谢紊乱，包括母亲和胎儿在以后的生活中的二型糖尿病、肥胖症和代谢综合征.近几十年来，GDM的发病率在全球范围内持续增加.根据一项荟萃分析，中国的GDM患病率为11.91%。妊娠期血脂与血糖异常可能互为因果关系。剑桥大学的一项研究表明在诊断妊娠期糖尿病前至少10周，脂质、甾醇和甘油三酯种类丰度的就已发生变化，这也提示脂质代谢产物在GDM的潜在病因作用，或参与了相同的病理生理学途径6，这与Rahman、Wang,Yi等人研究结果一致。细胞胆固醇的主要受体HDL，可能在维持正常血脂水平方面有重要意义，研究表明HDL促进细胞存活，而抑制细胞凋亡，同时HDL的主要蛋白成分ApoA-1可增加胰腺细胞对胰岛素合成与分泌，进而起到调控胰高血糖素分泌的作用，因此推测孕妇HDL、ApoA-1降低时GDM的患病风险会增加7。亦有研究表明妊娠初期高甘油三酯血症与胰岛素作用和细胞功能受损密切相关，增加患妊娠期糖尿病的风险8。在生理性妊娠中，致动脉粥样化指数(TC-HDL/HDL)基本保持不变。而GDM的女性因胰岛素抵抗表现出明显的混合型血脂异常甘油三酯、胆固醇和脂蛋白浓度皆发生变化，致使动脉粥样化指数发生改变，且Li,Yuan等人研究表明妊娠期糖尿病孕妇血脂水平越高其并发症发生率越高，且妊娠中期合理的血脂控制是改善这类高危孕妇临床结局的潜在策略9。既往大量临床数据提示糖代谢异常将继发严重的血脂代谢紊乱，而且两者之间大致呈正比。可能是IR导致脂肪细胞膜上受体对胰岛素敏感性降低，进而使脂肪分解抑制作用减弱，导致FFA生成增多，同时肝脏TG的合成物FFA、葡萄糖的增加和VLDL组成成分中TG的清除减少，致使GDM孕妇TG含量明显增加；同时IR亦可导致激素敏感型脂肪酶活性增强，导致脂肪动员加强，最终血脂水平异常增高。医学心理学55-既往研究表明，GDM妇女产后血脂异常的患病率为52%，与同龄人相比，患有GDM的女性患血脂异常的风险是同龄人的1.4-1.8倍。这些发现表明，产后血脂异常也是GDM妇女的一个严重健康问题。因此应重视妊娠早期的血脂异常及GDM患者的孕期及产后的血脂管理10。3.2妊娠期高血压疾病妊 娠 期 高 血 压 疾 病（hypertensive disordercomplicating pregnancy，HDCP）是一种妊娠特有的临床综合征，尽管妊高症病因尚未完全阐明，但血脂代谢异常在其中起着重要作用，脂质的氧化可以诱导血小板聚集到内皮，参与炎症反应。研究表明子痫前期患者体内的脂蛋白脂酶活性存在异常，脂解活性更强，FFA易被外螺旋动脉内皮细胞吸收并酯化成TG，造成TG的堆积，而TG在内皮细胞中的积聚导致前列腺素产生减少，从而导致内皮功能障碍和氧化应激增加。此外，TG释放的FFA和载脂蛋白-CIII亦可促进氧化应激巨噬细胞和内皮细胞的致动脉粥样硬化反应。这一系列反应使供应胎盘绒毛间隙的子宫螺旋动脉中的小动脉纤维蛋白样血栓形成即动脉粥样硬化和内皮功能障碍导致动脉血管痉挛和血管正常重塑紊乱，最终导致异常胎盘形成和胎盘功能不全。Oudir等人在一项胎盘表观基因组范围的物质与血脂异常相关性研究中报道，母体高甘油三酯水平与参与胎盘血管结构发育的ALX4基因的异常胎盘DNA甲基化有关。这些胎盘变化与HDCP发生直接相关11。同时一系列体外实验已经证实，ApoA-1可能通过调节细胞类型之间的通讯，具有防止炎性细胞因子破坏滋养层整合入内皮细胞网络的能力，这对炎症途径以及侵袭途径的都存在积极作用，这可能部分解释了HDL对胎盘相关疾病(如妊娠期高血压疾病)的积极作用，亦印证了低高密度脂蛋白血症在HDP中致病机制12。吴兆晴等研究表明在孕中期TG水平联合BMI可尝试用于妊娠期高血压疾病的早期筛查，同时子痫前期患者妊娠各个时期血脂水平增加的幅度明显大于正常妊娠女性5。2018美国心脏协会的胆固醇指南中指出子痫前期孕妇因常伴异常的血脂谱，特别是升高的低密度脂蛋白及甘油三酯水平，而被列为HDCP女性在怀孕期间的心血管危险因素。2021年加拿大心血管学会预防成人心血管疾病血脂异常管理指南中建议患有妊娠并发症特别妊娠期高血压疾病的妇女在产后进行全面的血脂筛查，因为妊娠高血压疾病后通常会出现无症状和亚临床内皮功能障碍，加速了血管的老化。虽然这些妇女短期内患动脉粥样硬化性心血管疾病的绝对风险确实较低，但这些妇女在分娩后10-15年发生早发性心血管疾病和中风的风险指数较高。以上皆提示孕期血脂检测有巨大潜在价值。3.3妊娠高脂血症性胰腺炎急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是妊娠腹痛的一种罕见原因，其发病率为1/10001/10000。大多数病例发生在妊娠晚期或产后早期，增加了母亲和胎儿的发病率和死亡率。据报道，胰腺炎导致的孕产妇死亡率为37%,胎儿死亡率为60%。高脂血症性胰腺炎是一种发病隐匿但十分凶险的妊娠期急 性 胰 腺 炎（acute pancreatitis in pregnancy，APIP）。特别是当脂质代谢存在遗传异常（如脂蛋白脂肪酶突变等）或者某些药物的使用导致的病理性高脂血症更易诱发。由于其发病率低和临床数据稀少，关于高脂血症APIP发病机理尚不完全明确，目前提出了两种主要机制来解释高甘油三酯血症性胰腺炎的病理生理学。首先是由FFA中毒继发的酸中毒和缺血引起的胰腺炎。在胰腺内过量的富含甘油三酯的乳糜微粒被水解，释放出高浓度的游离脂肪酸。而未结合的游离脂肪酸可引发血管内皮和腺泡细胞损伤，导致胰腺炎。其次，过多的乳糜微粒可引起血浆粘度增加，进而导致毛细血管堵塞和局部缺血，这也可最终引发胰腺炎13。目前可结合亚特兰大标准及血脂水平（即血清甘油三酯水平11.3mmol/L，或血清甘油三酯水平在5.6511.3mmol/L但能排除其他原因导致的脂质混浊现象）综合诊断妊娠期高脂血症性APIP14。临床上认为终止妊娠为实现AP治愈的必要条件，且致诊治富有挑战性，需要多学科共同合作，谨慎把握妊娠终止的时机及方式。最近的数据显示高甘油三酯血症是急性胰腺炎后胰腺再生延迟的一个危险因素。康复后必须长期监测血脂水平，且必须告知患者在以后的生活中反复出现急性胰腺炎、高脂医学心理学56-蛋白血症、糖尿病和高粘滞综合征的风险。3.4肝内胆汁淤积症妊娠肝内胆汁淤积症(Intrahepatic cholestasisof pregnancy，ICP)是一种妊娠相关疾病，其特征是妊娠中期和晚期瘙痒和胆汁酸(bile acid，BA)水平升高，发病率为0.2%-25%，因人群和地区而异15。ICP的病因和发病机制尚不完全清楚，可能归因于遗传、激素和环境因素。最近的研究结果表示ICP可能是代谢疾病的一部分。早在1973年，一项横断面研究报道了ICP和血脂异常之间的关系。相反，一些研究报告得出了否定的结论，即ICP与血脂异常无关。近年一项荟萃分析表示，ICP与母体血脂异常显著相关，且发现ICP妇女的TG、TC和LDL水平比正常妊娠妇女显著升高，而HDL水平则降低。更有研究表明孕妇血脂异常的严重程度可能与ICP的严重程度有关。种种研究提示脂质异常可能是ICP的病理生理学原因。ICP与母体血脂异常之间的联系可以用BA在脂质代谢中的重要作用来解释。BA对于膳食脂质和脂溶性维生素的溶解、消化和吸收是必需的。BA现在被认为是一种信号分子，现大量的证据表明BA可通过farnesoid X受体（简称FXR）调节脂质、葡萄糖和能量的稳态。FXR激活抑制内源性胆汁酸的合成，同时降低血浆甘油三酯、胆固醇和葡萄糖血浆水平。据报道，在人类胆汁淤积情况下，FXR的表达和活性降低。在另一项研究中，ICP妊娠中3-硫酸孕酮甲基表异孕烷醇酮硫酸盐水平升高可拮抗FXR。因此，FXR活性的下调可能参与ICP妊娠并影响母体代谢。在Dann的研究中，对母体血脂谱的连续监测显示，在做出ICP的临床诊断之前，母体LDL水平升高。一项在中国进行的基于人群的回顾性研究显示，妊娠晚期母体高甘油三酯水平与ICP风险增加相关。在另一项前瞻性研究中，整个孕期的TC浓度和最后两个月的LDL水平与ICP呈正相关。然而，ICP和血脂异常的机制仍不清楚和复杂，可能涉及其他方面，如ICP妊娠期间肠道微生物群的变化。尚不清楚母体血脂异常是疾病的原因之一，还是继发于其病理生理学16。这需要进一步的大规模前瞻性设计良好的研究来证实ICP和母体血脂异常之间的时间关系。3.5产生早产、巨大儿、血栓性疾病的风险早产被定义为妊娠37周之前的分娩。根据世界卫生组织统计，早产影响了全球11%的妊娠，同时也是儿童5岁以前死亡的第二大原因。有学者认为血脂异常是炎症和氧化应激的诱因，是自发性早产的一个危险因素，流行病学研究报告了母体脂质水平和早产之间不一致的关系。分析可能原因是这些研究在测量的脂质成分、测量的孕龄和空腹状态方面存在差异。2018年加利福尼亚州一项290万名孕妇的回顾性队列研究中在调整潜在的混杂因素后发现母体血脂异常与所有早产亚型之间的关联程度是一致的。这一大样本研究提供了强有力证据，并且表明无论早产亚型如何，患有母亲血脂异常的妇女比无血脂异常的可比妇女早产的可能性高约1.5倍。更有研究表明怀孕期间母体脂质水平较低可能会影响母体脂肪储存的正常积累，同时还可能会影响胎盘血管形成并导致浅胎盘形成，这可能增加自发性早产风险。然而，由于研究数量较少，没有进行亚组和元回归分析来确定异质性的可能来源。仍然需要进一步地研究来揭示妊娠期低脂血症与早产的联系机制。目前研究表明母体低HDL水平与脂蛋白脂肪酶和ABCA1基因位点较高的胎盘DNA甲基化相关，导致异常的胆固醇从母体转移到胎儿，此外，有学者报道妊娠期血脂水平与新生儿出生体重密切相关，且妊娠晚期甘油三酯和HDL-C是大于胎龄儿的稳定预测因子，更有研究表明孕中期母体ApoB水平和TG/HDL-C比值比血糖指数更能有效预测新生儿巨大儿的发生。关于血栓疾病与妊娠期血脂异常研究甚少，Lu,Yifan研究表明高甘油三酯可增加肺栓塞的风险。4妊娠期血脂异常的治疗妊娠期血脂异常和降脂治疗是十分重要的问题，因为它们可能与对母儿的不利结果有关。关于妊娠期血脂异常治疗目前没有相关指南。在考虑药物治疗之前，应该对每个血脂异常的孕妇进行行为干预：（1）选择适当的饮食包括避免动物源性食品、饱和脂肪酸、反式脂肪和高度加工食品，同时增加对蔬菜、水果、豆制品、谷物、植物甾醇和甾烷醇、坚果、植物油和豆类等的摄入。（2）定医学心理学57-期锻炼和改变生活方式，研究表明适当体育锻炼可以增加胰岛素敏感性，缓解交感神经紧张，进而降低血清TG浓度和血糖水平17。妊娠期可以安全的使用胆汁酸螯合剂治疗胆固醇增高，这类制剂主要通过与胆汁酸在肠腔中结合来中断胆汁酸的肠肝循环，使过多的胆汁酸随粪便排出，而返回肝脏的胆汁酸过少，因此肝脏被迫使用更多的胆固醇来产生胆汁酸，进而起到降低胆固醇的作用，同时对LDL-C也有一定的作用。怀孕期间的另一种安全治疗选择是补充-3脂肪酸，它能降低甘油三酯20%-30%,并轻微降低非HDL-C和载脂蛋白b，同时有降低心血管事件风险的潜力18。他汀类药物在孕妇中的安全性仍然存在争议，其动物研究中发现明显的致畸作用，此外不同类型的化合物似乎也存在不同的影响，既往发现的绝大多数先天性畸形病例见于母亲服用亲脂性化合物(如阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀等)，而不是亲水性化合物(如普伐他汀、罗苏伐他汀等)，分析可能是因为前者分子更容易通过胎盘。最近的系统分析表明妊娠期他汀类药物治疗的致畸本质缺乏证据，并提出具有心血管疾病高风险的女性可能从妊娠期他汀类药物治疗中获益19，近年来研究亦证实了他汀类可降低先兆子痫的发生率。同时台湾一项包括1443657名孕妇回顾性队列研究表明孕期使用他汀类药物的剂量不增加先天性异常风险，但会增加低出生体重和早产的概率，2021年7月，美国食品药品管理局(Food And Drug Administra-tion，FDA）发布声明要求重新审查关于他汀类药物处方的信息，包括要求删除针对他汀类药物的最强烈建议。如若妊娠期确有必要使用他汀类药物降脂，建议使用亲水性化合物，并且从小剂量开始，同时在使用过程中需定期监测胎儿发育情况，甚至在整个孕期都要监测胎儿生长发育及血脂控制情况。近来多个病例报告血浆置换治疗是一种比较安全有效的方法，尤其是重症患者。能快速清除血液中过高的甘油三酯水平，还可以减少促炎细胞因子(如肿瘤坏死因子-和白细胞介素-1)，同时改善凝血功能、补充生物活性物质，有利于各脏器功能的恢复，进而加快愈合过程。但仍存在感染、出血以及胎盘灌注潜在变化的风险13。同时在美国单采协会最近的治疗性单采指南中，治疗性血浆置换/脂蛋白单采被推荐用于高甘油三酯血症性胰腺炎，作为重症病例的III类和IC级推荐，以及预防复发的III类和2C级推荐。因此，应用血浆置换的决策应该是经过慎重考虑的个体化决策。近年来关于益生菌研究越加热门，有Meta分析表明益生菌干预后，总胆固醇和甘油三酯水平显著降低，提示这可能是一种治疗妊娠血脂异常的安全有效措施20。现发现针灸对高脂血症患者有很好的疗效，然而鲜少用于孕妇，其降脂机制尚不明确，其临床疗效尚未得到国际权威医学组织的认可，需仔细评价其安全性和有效性。其他的治疗新选择如：mipomersen（一种靶向载脂蛋白B的mRNA反义抑制剂）和PCSK9抑制剂（前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型）等，对孕妇的效用尚不明确，仍需大量研究证实。5结束语综上所述，妊娠期血脂异常与母儿妊娠结局及未来健康息息相关，临床上却缺乏足够的重视与认识，近年来的研究提示未来研究热点会逐渐向妊娠期血脂看齐，尤其是血脂异常与妊娠并发症及远期疾病的联系这一部分。现阶段需要多中心大样本的研究数据来支持妊娠期血脂异常诊治指南的确立，同时加强孕妇孕期血脂、并发症患者产后血脂的管理以及正确认识必要的干预。参考文献：1Xi F,Chen H,Chen Q,et al.Second-trimesterandthird-trimestermaternallipidprofilessignificantlycorrelatedtoLGAandmacrosomia J.Archives of Gynecology 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