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基因多态性与肺结核易感性关系的研究进展

　　【关键词】 结核，肺；基因
结核病是全球由单一致病菌引致死亡最多的疾病，每年约有300万人死于结核病，即大约每10秒钟有一个人死于结核病。全球约有1/3的人感染结核杆菌，但其中不到1/10发展为结核病，究其原因，这些患者中除少部分有明显的危险因素如艾滋病病毒感染、糖尿病和应用激素治疗等外，其余大部分是由遗传因素与环境因素共同作用的结果。近年来，对肺结核的易感性与遗传因素关系进行了广泛研究，现综合如下。
　　1 人类自然抵抗相关巨噬细胞蛋白1(NRAMP1)基因多态性与结核病发病相关性
NRAMP1基因位于静息巨噬细胞晚期胞内腔内，在巨噬细胞吞噬病原体后，转移到吞噬体膜［1］。NRAMP1可能通过改变吞噬溶酶体内环境，限制胞内病原体的繁殖［2］。研究结果表明［3］，NRAMP1基因中存在多个多态性位点，其不同的基因型可能影响宿主对结核分支杆菌的抵抗力。

　　Bellamy等［4］研究结果显示，NRAMP1基因的INT4、D543N及3’UTR三个多态性位点与非洲人肺结核发病均有显着相关性，并且基因型分布频率存在人种差异。我国安雅臣等［5］研究显示：NRAMP1基因3’UTR位点多态性可能是中国北方汉族成人肺结核的易感因素，而INT4多态性可能与肺结核的病变性质有关系。刘玮等［6］的研究结果显示：NRAMP1基因D543N及3’UTR位点多态性可能是汉族人群肺结核的易感因素，而病例和对照组INT4位点多态性比较差异未见显着性。纪春梅等［7］也观察到NRAMP1基因中D543N、3’UTR位点多态性可能是国内北方汉族成人肺结核的易感因素。曲亚斌等［8］在探讨NRAMP1基因多态性与接尘工人肺结核易感性的关系时，发现NRAMP1基因第4内含子G＞C单核苷酸可能是接尘工人肺结核的易感因素，而 D543N位点多态与接尘工人肺结核易感性之间无关联。Vejbaesya S等［9］研究提示NRAMP1基因与泰国人肺结核易感性无关。
　　2 人类白细胞抗原(HLA)基因多态性与结核病发病相关性

　　位于第6号染色体短臂上的HLA基因是人体免疫功能的调控基因之一。HLA基因座分为3个区域，Ⅰ类位于染色体短臂远端，包括HLA-A、HLA-B、HLA-c抗原。Ⅱ类接近染色体着丝点，主要包括DR、DQ、DP 3个亚区。此外，还有DO、DN、DM等亚区。DR亚区分为A、B1、B2、B3、B4、B5、B6、B7、B8、B9共10个基因座：DQ可分成A1、B1、A2、B2、B3基因座；DP分为A1、B1、A2、B2 4个基因座。Ⅲ类位于两者之间，编码的蛋白不参与抗原递呈，有些参与补体途径和TNF-α和β基因，以及一些非免疫相关基因如热休克蛋白和21-羟基化酶基因等。
　　HLA-Ⅰ类基因与肺结核

　　Ⅰ类基因与结核病的研究开展较早。国内外的许多研究已经发现，结核病与HLA-Ⅰ类基因有相关性，但人种不同则表现型也不同。例如，加拿大和高加索人群肺结核与HLA-B8相关，埃及和北美黑人肺结核与HLA-B5基因关联。而波兰人肺结核则与HLA-B62和HLA-CW5相关［9～12］。希腊白人和我国汉族肺结核［13］与HLA-B27相关。我国研究还发现［13］，HLA-B也可能是我国汉族肺结核患者的易感基因之一，而HLA-A可能是该病的抗性基因或称预防性基因。
　　HLA-Ⅱ类基因与肺结核
　　HLA-Ⅱ类基因呈高度多态性，国内外有大量肺结核与Ⅱ类基因的相关报道。对于HLA-DR亚区的研究，印度、韩国、印度尼西亚、俄罗斯、吉尔吉斯均发现［14～19］，肺结核的发病与HLA-DR2呈正相关，其中印度报道的主要位点是DRB1＊1501，而韩国则为HLA-DRB1＊0803，北美黑人肺结核则与HLA-DR5相关。同时大多数的研究还发现HLA-DR3可能为抗性基因；对于HLA-DQ亚区的研究，印度和韩国的研究均发现HLA-DQB1＊0601为易感基因位点，对于抗性基因位点的研究结果则不同，越南HLA-DQB1＊0503可能为结核病的抗性基因，而泰国结核病的抗性基因则为HLA-DQB1＊0502［20］ ；HLA-DP亚区的研究则较少，印度的一项研究发现［14］，HLA-DPB1＊02为易感基因位点。在国内Ⅱ类基因与肺结核的相关研究也有进展，但北方和南方的报道结果存在很大差异，王敬慧等［21］报道中国北方汉族肺结核可能的易感基因是DR15，可能的抗性基因为DR11。同时还发现携带DR15基因的患者中复治病例数、耐药的患者例数均显着高于DR15阴性组。而刘志辉等［22］报道中国南方汉族部分人群肺结核易感基因为DR16，可能的抗性基因为DR1及。周希玲等［23］报道我国北方汉族儿童结核病发病与HLA-DRB1＊1501基因相关。赵雁玲等［24］研究提示DRB1＊09基因可能是肺结核合并2型糖尿病的易感基因；DQB1＊05基因可能是肺结核合并2型糖尿病的保护基因。总之，大多数研究均提示肺结核与HLA的相关性多与DR和DQ基因相关。
　　HLA-Ⅲ类基因与肺结核
　　Ⅲ类基因的易感性研究报道相对较少。Bikmaeva AR等［25］报道，别克斯坦人肺结核患者TNF-α 308基因型高表达，认为该基因与肺结核易感性或干扰免疫应答有关。在乌干达［26］的研究支持TNF-α基因为肺结核易感基因。我国纪春梅等［27］的研究结果则提示：①TNF-β基因突变型可能是中国北方汉族肺结核发病易感基因型。②TNF-α-238基因型与肺结核发病无相关性。而Selvaraj等［28］ 在印度所做的一项研究认为，TNF-α与TNF-β基因均与肺结核无明显相关，但与其他基因连锁分析则有一定的意义其中TNF-α238／A在对照组与HLA-A1、B17、DR7有较强的关联，形成抗性基因连锁。在病例组则与B17相关联，形成易感基因连锁。HLA-B17-TNF-α238／A、B17-TNF-α308／2和B17-TNF-β2在活动性结核病人中出现的基因频率比非活动性结核病人中高。Vejbaesya S等［29］研究提示TNF-α基因与泰国人肺结核易感性无关。王春梅等［29］的研究认为，HLA-C4BQO基因可能是我国汉族人结核病的抗性或称预防性基因。

　　虽然多数的研究均提示，肺结核的发病与HLA基因多态性呈相关性，但是目前也有些研究提出了相反的意见。Sanjeevi等［30］ 在印度南部进行的一项肺结核患者HLA易感基因的研究发现，在38例患者与36例正常对照人群中HLA-DRB、DQA、DQB的基因频率无明显差异。对家庭成员的连锁分析也没有发现结核病与HLA-DRB、DQA、DQB的基因存在相关性。
　　3 维生素D受体基因多态性与肺结核易感性

　　维生素D以活性形式与VDR结合后，可发挥其协助单核巨噬细胞抑制结核分支杆菌胞内生长的作用。

　　Bellamy 等［31］报道，VDR基因多态性与非洲人结核病的发病有关。陈雪融等［32］检测VDR基因中Fok1与Taq1多态性，分析两种多态性与痰结核杆菌培养及抗酸染色之间的关系。结果VDRFF、VDR-Ff及VDR-ff三种基因型在菌阳组和菌阴组的分布频率分别为36％、40％、24％和59％、33％、8％，其中ff基因型在菌阳组中的频率显着高于菌阴组，结论是VDR-ff基因型可能是中国藏族菌阳肺结核病人的易感基因型。另外的研究结果也提示，VDR-FoK1［33］、VDR-ff［34］基因型可能是中国汉族人群肺结核病的易感基因型。

　　而杨本付等［35］的研究结果则提示，尚不能认为VDR基因多态性是肺结核易感性的影响因素。
　　4 甘露糖结合蛋白基因多态性与肺结核发病的关系
MBP是由肝脏分泌的钙离子依赖性凝集素，具有与甘露糖和N-乙酰葡糖胺末端结合的功能，在宿主的抗感染免疫中发挥重要的作用。
国外报道［36，37］，印度人和非洲裔美国人肺结核病例MBP-54等位基因突变频率高于对照组，而在美国白人和西班牙裔人及土耳其人中未发现MBP基因突变与肺结核的相关性［37，38］ ，甚至发现MBP-57位点突变型是肺结核的保护基因型［39］。

　　国内冯福民等［40］研究则认为，总MBP和MBP-52突变型等位基因可能与肺结核发病有关。还认为［41］MBP-54位点G／A突变可能与肺结核发病相关。刘玮等［42］研究认为，甘露糖结合凝集素基因多态性可能与汉族人群肺结核发生的易感性相关。
　　5 其他

　　Tosh K 等［43］报道，SP110基因多态性与西非人肺结核易感性有关，而等［44］研究则认为SP110基因多态性与南非人肺结核易感性无关，Jeffrey S 等［45］研究也认为SP110基因多态性与俄罗斯人肺结核易感性无关。等［46］研究认为，CYP2E1基因多态性与别克斯坦人肺结核易感性有关，等等。

　　总之，从目前的研究结果来看，人类肺结核易感性与基因多态性有关联性，但种族间这种关联性存在差异。何种基因多态性与肺结核易感性的相关性更密切、更直接，仍有待更进一步研究。随着研究的进一步深入，人们一定能揭示人类肺结核发生的相关的遗传学基础，为根治结核病提供根本的治疗方法与可能手段，为真正实现疾病的预防与控制提供可能。
【参考文献】
　　Gruenheid S, Pinner E, Desjardins M, et al. Natural resistance to infection with intracellular pathogens： the Nram p 1 protein is recruited to the membrane of the phagosome ［J］. J Exp Med，1997，185(4)：717-730.
　　Supek F, Supekova L, Nelson H, et al. A yeast manganese transporter related to the macrophage protein involved in conferring resistance to mycobacteria ［J］. Proc Natl Acad Sci USA，1996，93(10)：5105-5110.
　　Liu J, Fujiwara TM, Buu NT, et al. Identification of polymorphisms and sequence variants in the human homologue of the mouse natural resistance-associated macrophage protein gene ［J］. Am J Hum Genet，l995，56(4)：845-853.
　　Bellamy R, Ruwende C, Corrah T, et al. Variation in the human NRAMP1 gene and human tuberculosis in an African population ［J］. N Engl J Med，l998，338：640-644.
　　安雅臣，冯福民，袁聚祥，等.NRAMPI基因INT4和3’UTR位点多态性与肺结核易感性的研究［J］.中华流行病学杂志，2006,27: 37-40.
　　刘玮，张翠英，田磊，等.自然抗性相关巨噬细胞蛋白1基因多态性与肺结核易感性的研究［J］.中华预防医学杂志，2003，37(6)：408-411.
　　纪春梅， 安雅臣，李军，等.人自然抵抗相关巨噬细胞蛋白1基因D543N和3’UTR位点多态性与中国北方汉族成人肺结核易感性的关系［J］.中国临床康复,2006,28:16-19.
　　曲亚斌，唐云霞，张忠彬，等.人类NRAMP1基因单核苷酸多态与接尘工人肺结核易感性［J］.中华劳动卫生职业病杂志,2006,24:531-533.
　　Vejbaesya S, Chierakul N, Luangtrakool P, et al NRAMP1 and TNF-alpha polymorphisms and susceptibility to tuberculosis in Thais ［J］. ，12：202-206.
　　Hafez M, Eisalab SH, Eishennawy F. HLA-antigens and tuberculosis in the Egyption population ［J］. Tubercle，1985，66(1)：35-49.
　　, Goldstein , Afmnti , et al. HLA-Bwl5 and tuberculosis in a North American black population ［J］. Am Rev Respir Dis,1979,120(8)：1275-1280.
　　Cox RA, Arnold DR, Cook D, et al. HLA phenotypes in Mexican Americans with tuberculosis ［J］. Am Rev Respir Dis,1982，126(4)：653-658.
　　刘丽红.HLA与结核病相关性研究［J］.哈尔滨医药，2001，21(1)：4-6.
　　Selvaraj P. HLA antigen profile in pulmonary tuberculosis patients and their spouses ［J］. Indian J Med Res，1998，107(2)：155-159.
　　Kim HS, Park MH, Song EY, et al. Association of HLA-DR and HLA-DQ genes with susceptibility to pulmonary tuberculosis in Koreans: preliminary evidence of associations with drug resistance, disease severity, and disease recurrence ［J］. Hum Immunol,2005,66(10):1074-1081.
　　Bothamley GH, Beck JS, Sehreuder GM, et al.　tuberculosis and　specific antibody levels with HLA ［J］. J Infect Dis，1989，159(3)：549-553.
　　Khomenko AG, Litvinov VI, Chukanova VP, et al. Tuberculosis in patients with various HLA phenotypes ［J］. Tubercle，1990，71(2)：187-191.
　　Alishemv AS, Kitaev MI, Tarasenko OM, et al. HLA genes in patients with pulmonary tuberculosis in the Kinghiz population ［J］. Probl Tuberk，1997，5(1)：41-46.
　　Brahmajothi V, Pitehappan RM, Kakkanaiah VN, et al. Association of pulmonary tuberculosis and HLA in South India ［J］. Tubercle，1991,72(1)：l23-128.
　　Vejbaesya S, Chierakul N, Luangtrakol K. Strinak D, et al. Associations of HLA class alleles with pulmonary tuberculosis in Thais ［J］. Eur J lmmunogenet，2002，29(3)：431-434.
　　王敬慧，宋长兴，王苏民，等.人类白细胞抗原DRB1基因与肺结核的相关性研究［J］.中华结核和呼吸杂志，2001，28(24)：302-306.
　　刘志辉，罗一鲁，周琳，等.HLA-DR基因与中国南方汉族部分人群肺结核易感基因的研究［J］.中华结核和呼吸杂志，2004，28(6)：390-394.
　　周希玲，江载芳，孙逸平.结核病与主要组织相容性复合体Ⅱ类基因的关联性研究［J］.中华儿科杂志，1999，37(5)： 346-350.
　　赵雁林,端木宏谨.人类白细胞抗原-DRB1和DQB1基因与肺结核合并糖尿病的相关性分析［J］.中华结核和呼吸杂志,2001,24:75-79.
　　Bikmaeva AR, Sibiriak SV, Valiakhmetova DKH, et al. Polymorphism of the tumor necrosis factor alpha gene in patients with infiltrative tuberculosis and from the Bashkorstan populations ［J］. Mol Biol,2002，36：784-787.
　　Stein CM, Nshuti L, Chiunda AB, et al. Evidence for a major gene influence on tumor necrosis factor-alpha expression in tuberculosis: path and segregation analysis ［J］ Hum Hered,2005，60：109-118.
　　纪春梅，安雅臣，李军，等.肿瘤坏死因子α、β基因多态性与中国北方汉族肺结核发病的关系：1：1病例对照［J］.中国临床康复,2006，10：16-19.
　　Selvaraj P, Sriram U, Mathan KS, et al. Tumour necrosis factor alpha(-238 and 308)and beta gene polymorphisms in pulmonary tuberculosis：haplotype analysis with HLA-A, Band DR genes ［J］. Tuberculosis(Edinb)，2001，81(2)：335-345.
　　王春梅,李军.HLA-Ⅲ类基因多态性与汉族肺结核病易感性关系的研究［J］.哈尔滨医药,1999,19:1-2.
　　Sanjeevi PR, Narayanan PR, Prabakar R, eta el. No association or linkage with HLA-DR or DQ genes in south Indians with pulmonary tuberculosis ［J］. Tubemle and Lung Disease，1992，73(2)：280.
　　Bellamy R, Ruwende C, Corrah T, et al. Tuberculosis and chronic hepatitis B virus infection in Africans and variation in the vitamin D receptor gene ［J］. J Infect Dis,1999，179(3)：721-724.
　　陈雪融，冯玉麟，唐晓燕，等. 维生素D受体基因多态性对中国藏族肺结核病人排菌情况的影响［J］.中国呼吸与危重监护杂志,2006，5：42-45.
　　刘玮，张翠英，田磊，等.维生素D受体基因多态性与肺结核易感基因的病例对照研究［J］.军事科学院院刊,2003，27：409-412.
　　刘玮，张翠英，吴晓明，等.中国汉族人群肺结核易感基因的病例对照研究［J］.中华流行病学杂志,2003，24：389-392.
　　杨本付，韩长磊.维生素D受体基因多态性与肺结核关系的Meta分析［J］.中国热带医学,2006，6：1347-1349.
　　Selvaraj P, Narayanan PR, Reetha AM. Association of functional mutant homozygotes of the mannose binding protein gene with susceptibility to pulmonary tuberculosis in Indian ［J］. Tuber Lung Dis，1999，79(4)：221-227.
　　El Sahly HM, Reich RA, Dou SJ, et al. The effect of mannose binding lectin gene polymorphisms on susceptibility to tuberculosis in different ethnic groups ［J］. Scand J Infect Dis，2004，36(2)：106-108.
　　Ozhas-Gerceker F, Tezcean I, Berke1 AI, et al. The effect of mannose binding-protein gene polymorphisms in recurrent respiratory system infections in children and lung tuberculosis ［J］. Turk J Pediatr，2003，45(2)：95-98.
　　Bellamy R, Ruwende C, McAdam KP, et al. Mannose binding protein deficiency is not associated with malaria，hepatitis B carriage nor tuberculosis in Africans ［J］. QJM ，1998，91(1)：13-18.
　　冯福民，郭梅，刘茜，等.甘露醇结合蛋白基因多态性与肺结核发病关系的研究［J］.中华流行病学,2006，27：1082-1085.
　　冯福民，刘茜，郭梅，等.甘露醇结合蛋白基因突变与肺结核发病关系［J］.中国公共卫生,2006，22：1353-1355.
　　刘玮，张芳，赵秋敏，等.甘露糖结合凝集素基因多态性与肺结核易感性的研究［J］.中国热带医学,2006，6：387-389.
　　Tosh K, Campbell SJ, Fielding K, et al. Variants in the SP110 gene are associated with genetic susceptibility to tuberculosis in West Africa ［J］. Proc Natl Acad USA,2006，103(27)：10364-10368.
　　Babb C, Keet EH, van Helden PD, et al. SP110 polymorphisms are not associated with pulmonary tuberculosis in a South African population ［J］. Hum Genet,2007，121(3-4):521-522.
　　Jeffrey S, Szeszko, Barry Healy, et al. Resequencing and association analysis of the SP110 gene in adult pulmonary tuberculosis ［J］. Human Genetics,2007，121：155-160.
　　, ,　Insertion polymorphism of the CYP2E1 gene in patients with infiltrative pulmonary tuberculosis from Bashkortostan ［J］. Molecular ，38：196-199.