复方芦荟胶囊配伍药物对朱砂中汞生物利用性影响的研究.docx

复方芦荟胶囊配伍药物对朱砂中汞生物利用性影响的研究
【摘要】　目的研究复方芦荟胶囊中汞的生物利用性及配伍药物对汞生物利用性的影响，以便认识复方芦荟胶囊中汞对人体的健康风险。方法用L8(27)正交表设计实验，体外消化透析法取得汞溶出率及生物可接受率数据。结果复方芦荟胶囊中汞含量为(±）%(P=）；复方芦荟胶囊在胃模拟中汞溶出率为(±)%(P=)，肠模拟环境下生物可接受率为(±)%(P=)；芦荟很显着抑制了朱砂中汞的溶出率(P=)，芦荟使朱砂中汞生物可接受率显着降低(P=)；其他配伍药物及药物交互作用对汞生物利用性不显着。结论复方芦荟胶囊中汞含量高，生物可接受率低，长期服用会存在一定的潜在健康风险；复方芦荟胶囊配伍时可适当增大芦荟用量以降低其汞的生物利用性。
【关键词】　配伍； 复方芦荟胶囊； 生物可接受率； 汞
　　Abstract：ObjectiveTo study the bioaccessibility of mercury from Fufang Luhui Capsule，and to study the influence of different compatibility on the bioavailability of mercury. Methodsght solutions with cinnabar were prepared using an in vitro dialysis digestion method and were analysed by L8(27)orthogonal design and the contents of mercury were determined by CV-AFS. ResultsThe content of mercury in Fufang Luhui Capsule was (±)%(P=). The experimental results indicated that mercury dissolution rate from Fufang Luhui capsule was (±)P=)，and the bioaccessibility was (±)%(P=). As a main component of Fufang Luhui Capsule, aloe inhibited the dissolution rate of mercury in cinnabar very significantly(P=), and aloe significantly reduced the bioaccessibility of mercury in cinnabar(P=). Influences of the compatibility of other drugs and drug interactions was　content of mercury in Fufang Luhui Capsule is high, its bioavailibility is low, and there are still some medicinal potential health risks for long-term　significantly influence its bioavailability, so properly increasing the content of aloe can reduce its bioaccessibility.
　　Key words：Compatibility； Fufang Luhui Jiaonang； Bioaccessibility； Mercury
复方芦荟胶囊，纯中药复方制剂，有良好的清肝泻热、润肠通便等功效，在上一直用于心肝火盛，烦躁失眠等症。2006年英国药物安全机构称复方芦荟胶囊汞含量超过英国标准　万倍［1］，其配方含有朱砂，是导致此次事件发生的重要原因。对于重金属，只有溶出且被利用的部分才能作用于人体而产生毒副作用，因此对重金属毒副作用的评价，不仅要测定重金属总含量，更要测定其生物可接受量。目前FDA和WHO均制定了类似食品、蔬菜以及茶叶等产品的重金属允许摄入量。美国、欧盟、日本等国家及我国传统中药出口的东南亚地区都制定了严格的重金属限量标准。但是，包括 中国 在内，所有针对重金属制定的限量标准都只考虑了重金属总量。对于矿物药朱砂、雄黄等，一方面重金属总量是严重超标的，另一方面其生物可利用性是非常低的。因而如何合理评价中药中重金属的安全性已经成为一个亟待解决的问题，对含重金属进行安全性评价就具有重要的现实意义。
　　近年来，重金属安全性评价已被关注，一些研究重金属生物可接受率的科研已经开展。Ana I. Cabanero等［2］用体外法研究几种鱼中汞和砷的生物利用性，Iris Koch等［3］研究了牛黄解毒片中砷的生物可接受率，但复方芦荟胶囊等含朱砂中成药的研究还较少。本研究在已有工作，体外消化透析法测定水飞朱砂中汞的生物可接受率实验条件确定［4］的基础上，对复方芦荟胶囊中汞的溶出率及生物可接受率进行了测定，并研究了配伍药物及交互作用对朱砂中汞生物利用性的影响。
　　1 仪器与材料
　　仪器
　　SYG-Ⅱ型智能冷原子荧光测汞仪；MRG-70分装式高压密封消化罐；DL-5-B离心机；pHS-25型酸度计；THZ-82型水浴恒温振荡器；101-OS型数显式电热恒温干燥箱；FA1004N 电子 天平。
　　试剂与溶液
　　胃蛋白酶；胰蛋白酶；透析袋截留分子量12 000～14 000 Da；HNO3，HF，HCl，SnCl2为GR级试剂；KH2PO4，NaHCO3， NaOH为AR级试剂；水飞朱砂；复方芦荟胶囊；琥珀、芦荟、青黛购于海口同仁堂药店；汞标准贮备液；杨树叶标准物质由地矿部物化探研究所提供；实验用水为二次亚沸蒸馏水。
　　2 方法
　　复方芦荟胶囊中汞含量测定
　　硫氰酸铵滴定法［5，6］测定复方芦荟胶囊中汞含量。
　　胃蛋白酶等溶液的配制
　　参考　文献 ［4］配制。
　　汞溶出率及生物可接受率测定
　　参考文献［4］进行。
　　复方芦荟胶囊中各配伍组合对朱砂中汞生物利用性影响 缩进采用L8正交表设计实验，每组加入朱砂质量为 g，加入其他药物质量之和为 g，同时加入50 ml人工胃液，以保证实验中液/固比为100［4］。结果见表5。
　　3 结果
　　复方芦荟胶囊中汞含量测定
　　汞量法测得复方芦荟胶囊中汞含量为%与文献报道复方芦荟胶囊［6］相符。《中国药用植物及制剂进出口绿色行业标准》规定Hg的限量指标：Hg≤ mg·g-1；欧盟委员会法规No 1881/2006 规定食品中汞限量指标：部分水产品 mg·g-1，大西洋鲶鱼、鳗鱼等鱼类为1 mg·g-1。对照WM/T2-2004指标，复方芦荟胶囊超出汞限量指标万倍；有些欧洲国家用食品标准对中药及制剂进行限定，对照No 1881/2006，取最高限量值1 mg·g-1,复方芦荟胶囊超出汞限量指标万倍。
　　复方芦荟胶囊中汞溶出率及生物可接受率测定

　　体外消化透析法［4］测得复方芦荟胶囊中汞的溶出率为%，生物可接受率为%。
由体外消化透析实验结果知：复方芦荟胶囊每1粒为 g，含汞量为 mg，其溶出率约为%，生物可接受率约为%，故溶出汞量约为 mg，生物可接受汞量约为 mg。人体内汞量达到100 mg表现为中毒，复方芦荟胶囊用量为1～2次/d，1～2粒/次，同时汞在人体内半衰期很长，约为65～70 d，故长期连续服用，对人体健康存在一定的威胁。
　　配伍药物对朱砂中汞生物利用性的影响
　　朱砂、芦荟、青黛、琥珀是复方芦荟胶囊的主要成分，为研究配伍药物对朱砂中汞元素生物利用性的影响，本选用青黛、琥珀、芦荟为3要素，用药、不用药为两个水平(见表1)；考虑两两交互作用，采用L8(27)正交表设计实验。见表2。表1 因素水平表2 L8(27)正交实验及结果
k1、k2、R分别表示汞溶出率的组内平均值和极差；k1*、k2*、R*分别表示汞生物可接受率的组内平均值和极差。表3 不同配伍组中朱砂中汞溶出率与生物可接受率表4 汞溶出率方差分析表5 汞生物可接受率方差分析
表3中朱砂中汞的溶出率与生物可接受率均低于中成药复方芦荟胶囊中汞的溶出及生物可接受率，这可能是本工作选用的水飞朱砂与复方芦荟胶囊中朱砂溶出特性不同所致，此外朱砂中汞的生物利用性还可能会受到配伍药物中化学成分的影响。
　　结合表34知，芦荟很显着抑制了朱砂中汞的溶出 (P=)，其他配伍药物及交互作用对朱砂中汞溶出没有显着影响。结合表3、5知，芦荟显着降低了朱砂中汞生物可接受率(P=)，其他配伍药物及交互作用对朱砂中汞生物可接受率没有显着影响。
综上所述，不是所有的配伍药物和配伍药物交互作用对朱砂中汞溶出率及生物可接受率有显着的影响，芦荟显着地降低了朱砂中汞的溶出率和生物可接受率，考虑到汞的毒副作用，在保证药效的前提下，配伍时应提高芦荟用量，这样有利于降低汞的健康风险。
【 参考　文献 】
　　　［1］白河.英称复方芦荟胶囊有害 被指含汞超标11万倍 我专家反驳标准不同［N］.医药养生保健报,2006- 9-4(005).
　　［2］AnaI. Cabanero, Yolanda Madrid, Carmen Camara , et　and mercury bioaccessibility in fish samples :an in vitro digestion method ［J］.Analytica Chimica Acta，2004,526：51.
　　［3］Iris Koch, Steven Sylvester，Vivian W.-M Lai, et al. Bioaccessibility and excretion of arsenic in Niu Huang Jie Du Pian pills［J］. Toxicology and Applied Pharmacology,2007，222：57.
　　［4］庞京团，胡广林，韩 彬，等.体外消化透析法测定水飞朱砂中汞的生物可接受率实验条件确定［J］.时珍国医国药, 2008,19(12):2833.
　　［5］国家药典委员会. 中国 药典［S］.北京:化学 工业 出版社，2005.
　　［6］徐韧柳，肖敏霞，张 舒. 复方芦荟胶囊中硫化汞的含量测定［J］.药品检测,2003，12:47.