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没食子的药理研究进展

【关键词】 没食子 化学成分 药理活性
没食子是没食子蜂寄生于没食子树上生成的虫瘿。没食子药用历史悠久，具有多种药理活性，是我国新疆维吾尔医常用药。但对其系统的文献综述还未见报道。本文从没食子的本草及鉴定、化学成分及其性能等几个方面，结合作者实验室的研究进展进行了综述。
　　1 本草及鉴定研究
　　没食子药材没食子Turkish galls为没食子蜂科昆虫没食子蜂Cynips gallae-tinctoriae Olivier的幼虫，寄生于壳斗科植物没食子树Quercus infectoria Olivier 幼枝上,雌虫产卵器刺伤没食子树的幼芽，使其长出赘生物，并将卵产于其中，至孵化成幼虫后，能分泌含有酶的液体，使植物体细胞中的淀粉迅速转变为糖，刺激植物细胞分生，赘生物逐渐长大，即成没食子。没食子通常于8～9月间采收，以个大、体重、质坚、色灰黑、味苦涩、尚未穿孔、无破碎、无树枝等杂质、干燥洁净者为佳。干燥虫瘿，略呈球形，有短柄；直径1～ cm，外表灰绿色、灰黑色或灰褐色，有疣状突起。质坚厚，断面不平坦，呈黄白色或淡黄色，有光泽。常见有幼蜂的尸体。虫已飞出者，则中间有一孔道，与表面的小孔相连，内部并遗有虫壳。无臭，味涩而苦。没食子主要产于地中海沿岸、土耳其、阿拉伯、伊朗、印度、希腊等地，尤以小亚细亚产量最多［1］。新疆多由巴基斯坦进口。
　　原植物没食子原植物没食子树Quercus infectoria Oliv.为壳斗科Fagaceae栎属Querc L.植物。灌木或落叶小乔木，高5～15 m，树干粗至60 cm；叶互生，有柄，叶片为矩形椭圆形，有粗锯齿或全缘，棘尖头；雄花为柔荑花序，雌花单生，花被6裂，小花绿白或白色。坚果圆形被鳞片状总苞所包，黄色，直径2～3 cm。
　　原动物没食子蜂Cynips gallae-tinctoriae Olivier为没食子蜂科昆虫，体小，长约6 mm，色黑。头部有复眼1对，正直而细长。翅2对，膜质，透明；前翅无缘纹，翅脉亦少，静止时平叠。足3对，发达。腹部呈球形而侧扁；雌虫的腹下有直沟，中藏产卵器。幼虫形蛆，体积微小。没食子蜂寄生于没食子树上，当雌虫产卵时，先以产卵器刺伤植物的幼芽，旋即产卵于伤口中，至孵化成幼虫后，能分泌含酶的液体，使植物细胞中的淀粉迅速转变为糖，而刺激植物细胞的分生。当幼虫周围细胞中的淀粉粒消失，逐渐收缩而形成虫瘿，幼虫长成后，即穿孔飞去。
　　2 没食子的化学成分研究
没食子富含没食子鞣质(Turkish gallotannin)，约为50%～70%，其次为没食子酸2%～4%及丙酸、树脂等［1］。任源等［2］2005年从没食子中分离并鉴定了5个化合物，确定其结构分别为没食子酸(gallic acid)；间-双没食子酸(m-digallic acid)；没食子酸甲酯(methyl gallate),1,2,3,6-四-O-没食子酰基-β-D-葡萄糖(1,2,3,6-tetra-O-galloyl-β-D-glucose)；１,2,3,4,6-五-O-没食子酰基-β-D-葡萄糖(１,2,3,4,6-penta-O-galloyl-β-D-glucose)。Redwane A等［3］从没食子中分离并鉴定了没食子酸甲酯。笔者实验室对没食子的化学成分的分离鉴定工作正在进行中，截止目前为止，已分离并鉴定了没食子酸甲酯、没食子酸乙酯等化合物7个。
　　3 没食子及其主要化学成分性能的研究
　　没食子的药用及提取物活性的研究没食子药用历史悠久，自唐、宋以来的医学着作《唐本草》《海药本草》《开宝本草》等都有论述。具有固气、涩精、敛肺、止血之功效。 主治大肠虚滑、泻痢不止、便血、遗精、阴汗、咳嗽、咯血、齿痛、创伤出血、疮疡久不收口［1］。没食子为维吾尔医常用药，“西帕伊固因龈液”是维吾尔医名方，为《中华人民共和国卫生部药品标准—维吾尔药分册》1999年版收载品种，由没食子一味药组成。具有健齿固龈、清血止痛、抑菌防龋之功效［4］。新疆维吾尔医医院将其灌肠用于治疗慢性溃疡性结肠炎。
没食子具有多方面的药理作用。徐燕萍等［5］对中药抗乙型肝炎病毒表面抗原的研究表明，没食子水提取物具有良好的抗乙型肝炎病毒的作用。笔者对84种中草药抑菌作用的研究结果表明，没食子水提取物对链球菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌等均有较强的抑制作用，且对多重耐药菌具有相同的抑制效果。另外，等［6］1998年研究证实，没食子提取物对截行小泡螺显示较高活性。
　　没食子鞣质
　　没食子鞣质的概念及来源鞣质又称单宁，鞣质一词是Seguin 于1796 年首次提出的,仅指槲树皮内的能生成皮革的成分,并指出鞣质能使明胶沉淀。鞣质能与蛋白质形成不溶于水的沉淀，可于兽皮中的蛋白质结合形成致密、柔韧、不易腐败又难以透水的皮革。1981 年以来,Haslam 将“植物鞣质”改称为“植物多酚”(plantpolyphenols) 或“复杂酚”,而对药用植物中鞣质的研究是在1975年以后,由日本学者奥田拓(Okuda)和西冈五夫(Nishioka)首先开始的。鞣质味涩、具有收敛、抗炎、镇痛［7］、抗免疫［8］、抗病毒［9］、降血脂［10］、降血糖［11］等作用。根据鞣质化学结构类型可分为三大类：水解鞣质、缩合鞣质和复合鞣质。
没食子鞣质指没食子酸与多元醇结合成的酯，分子量一般都在500以上。没食子鞣质在植物界中广泛存在。与没食子酸组成鞣质的多元醇种类很多，如葡萄糖、金缕梅糖、奎尼酸、果糖、远志糖醇等。最典型的没食子鞣质是中国五倍子鞣质，它是多种聚没食子酰葡萄糖酯的混合物，富含于中国五倍子中。另外，漆树叶、黄栌叶等植物原料中所含较丰富的鞣质，也属此类。此外，重要的没食子鞣质还有塔拉鞣质，它是多种聚没食子酰奎尼酸酯的混合物，富含于云实科云实属的塔拉果荚中。没食子中含有大量的可水解鞣质。
　　没食子鞣质的性能没食子鞣质是一类具有多种生物活性的聚多酚物质，与蛋白质有强烈的结合能力，与金属离子反应活泼，还有较强的表面活性，不仅可用作鞣剂，对一些人体伤病也有直接的生物疗效。没食子鞣质具有固涩、收敛、燥湿、止血、消炎的作用，用于大肠虚滑、泻痢不止、习惯性肠炎、疔疮出血、牙龈松弛、牙周炎等［1］。
没食子鞣质容易在酸、碱、酶的催化作用下水解，生成没食子酸和
多元醇，由此导出可制备各种与没食子酸相关的衍生物，成为多种合成药物的前体、重要的食品添加剂等精细化学品。目前，利用没食子鞣质植物原料进行化学加工制备的精细化学品有几大系列、几十个品种之多，许多产品都是价格昂贵的精细化学品。
　　没食子酸的性能没食子酸(Gallic acid,GA)化学名称为3，4，5－三羟基苯甲酸，又名五倍子酸，棓酸。是自然界分布很广的一种有机酸，是一种重要的精细化学品。它以游离状态存在于茶叶等许多植物中，或组成鞣质存在于五倍子、塔拉、没食子等植物中。
　　没食子酸在药物合成上的应用对没食子酸苯环上的三个酚羟基进行甲基化反应，即生成3，4，5-三甲氧基苯甲酸，可以进一步合成多种没食子酸的甲基化衍生物，如3，4，5-三甲氧基苯甲酸甲酯、3，4，5-三甲氧基苯甲酰肼，3，4，5-三甲氧基苯甲醛、3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯、3．4，5-三甲氧基苯甲酰胺等，这些都是合成抗菌、抗心血管病、抗癌、镇静等药物的重要合成中间体。
　　抑瘤作用实验表明，用没食子酸预处理老鼠的皮肤，可抑制(二)-7β,8α-二羟基-9α,10α-环氧-7，8，9，10-四氢化苯芘的皮肤瘤的早期活性。没食子酸可保护并防止皮肤不受瘤感应，其抑制作用随瘤的潜伏期延长和连续发展情况而变化；并且没食子酸对化学诱发SENCAR老鼠皮肤瘤有抑瘤作用，能抑制早期和中期皮肤瘤的生长，可作为抑瘤剂，减少化学诱发皮肤癌的危险性［12］。
　　防治爱滋病作用水解类没食子酸的单体或低聚体可作活性剂，用来防治获得性免疫缺乏综合征(即爱滋病)［13］。
　　抗乙肝病毒作用郑民实等［14］对没食子酸抗乙型肝炎表面病毒的研究表明，没食子酸具有良好的抗HBsAg/HBeAg作用，其药效好于乙肝灵、乙肝冲剂、云芝肝泰。日本学者对没食子酸的抗肝癌作用的研究也有报道。
　　杀锥虫作用英国Koide T等［15］的研究表明，没食子酸具有杀锥虫作用。非洲锥虫是鞭毛状原生寄生虫，可导致人畜睡眠障碍。
　　没食子酸的其他应用没食子酸是一种重要的精细化学品，用途十分广泛。没食子酸很容易被氧化，有强还原性，能从银盐溶液中把银沉淀出来，在照相中用作显影剂。没食子酸水溶液遇三氯化铁显蓝黑色，是制墨水的原料。没食子酸还可用于制造焦性没食子酸、染料、食品添加剂，也可以做提取剂提取锗、钽、铌等多种稀有金属。没食子酸在碱性条件下，与三氯化锑反应生成的络合物没食子酸锑钠，又称锑-273，是治疗血吸虫病的有效药物。碱性没食子铋又叫没食子酸铋，有收敛防腐作用，内服为胃肠黏膜的保护剂，外用为防腐收敛剂。
　　没食子酸烷基酯的性能
　　抗氧化剂没食子酸烷基酯是没食子酸一类重要的衍生物，具有抗氧化性能，可作为油脂及其食品的抗氧化剂。其中，没食子酸丙酯(propyl gallate,PG)、没食子酸辛酯(octane gallate,OG)、及没食子酸月桂醇酯(Deceyl DG)是美国FDA和联合国粮农组织(FAO)及WHO批准使用的油脂类或富含油质类食品的抗氧化剂，是欧共体法定抗氧化剂［16］。没食子酸酯还具有多种药理活性，对细菌性疾病、病毒性疾病、心脑血管疾病等均有一定的疗效，是一类较有前途的新药。
　　自由基清除剂没食子酸酯是良好的自由基清除剂，可以延缓机体衰老。没食子酸酯抑制肝组织脂质过氧化，保护线粒体完整的结构及正常的功能，对三硝基甲苯(TNT)所致的肝损伤具有保护作用［17］。
　　抗血小板聚集作用没食子酸酯对血小板聚集有对抗作用，可增强纤维蛋白的溶解，促进血栓的溶解,扩张血管及增加冠脉流量, 防治心脑血管疾患。武贤等［18］的研究表明，直链烷醇的酯,其抗血小板聚集的活性随着烷基的增大而增强即药物的亲脂性增加,药理作用增强。所有的没食子酸酯其抗血小板聚集作用,均表现出明显的量-效关系,随着药物浓度的增加,药理作用增强。
　　抗微生物作用许多研究表明，没食子酸烷基酯(C6-C12)具有抑制或杀死真菌、大肠杆菌、酿酒酵母［20］、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌［19，21］、沙门氏菌［22］的作用。
　　抗生素增敏剂随着微生物耐药问题的日趋严峻，联合用药已成为药物研发的一个重要方向之一，没食子酸烷基酯对抗生素的增敏作用倍受人们关注。徐岩等［23］的研究表明，没食子酸丙酯与两性霉素B(AMB)，特比奈酚(TFB)等联合应用，对眼科常见丝状真菌具有明显抗真菌协同作用。
Hirofumi S等［24］研究发现，从石莲子中提取的没食子酸烷基酯具有提高耐甲氧西林和甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌对β-内酰胺类抗生素敏感性的作用，并经实验证实，烷基链的长度对增强抗生素敏感性起关键作用，其最适烷基长度为C5—C6。
　　抗癌作用Orega E等［25］研究发现，没食子酸月桂酯能阻止由化学试剂诱变的小鼠皮肤癌，而且这种作用是有选择性的，不会影响周围组织的正常生长。超声波是诱发人体组织癌变的祸首之一，Metelitsa DI等［26］通过模拟研究发现，没食子酸烷基酯等多酚抗氧化剂可有效保护脲酶，1 nmol/L没食子酸丙酯就可完全阻止高频率超声波引起的脲酶失活。没食子酸烷基酯还被实验证明与SOD有类似的性能，可阻止过氧化氢对晶状上皮细胞的损伤［27］。也是phIP诱变剂的阻止物，防止大鼠肝细胞的癌变［28］。Ow YY［29］，Feng Q等［30］研究发现，没食子酸烷基酯可清除药物代谢中产生的诱变性的亲电子体，或通过抑制CYP的活性来间接地影响药物的代谢。其抗诱变活性与烷基酯的脂肪链长度有关。
　　杀蚊作用等［3］研究证实，没食子酸甲酯对蚊子幼虫有较好的杀灭作用，LC50为206ppm；没食子果实烷∶乙酸乙酯的萃取物对蚊子幼虫的LC50为60ppm,而且对人没有毒害。提示没食子可以作为蚊子的生物控制剂。
　　4 展望
综上所述，没食子作为我国维吾尔医传统特色药，具有其独特的生物学特性和多方面的药理活性，其主要化学成分是一类较有前途的新药，具有广阔的开发应用前景。在今后的研究中，应加强对其化学成分的系统分离、鉴定,在此基础上，拓宽其研究领域，并对其作用的分子机制进行深入研究，为新药研发奠定基础。
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