骨髓增生异常综合征诊断与分型PDF.pdf

骨髓增生异常综合征诊断与分型骨髓增生异常综合征诊断与分型 骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome,MDS）是一组起源于造血干、祖细胞水平上的恶性克隆性血液病，表现为一系或多系血细胞减少，骨髓功能异常而致三 系细胞病态发育以及骨髓增生异常活跃但又伴显著无效造血，外加向急性白血病进展的高风险为特征1.2。MDS的发生和进展是一个多步序过程。由于环境、职业或生活中的毒害因素或自发性突变，在易感个体中造成造血干、祖细胞的初始性变故。这种受损的干、祖细胞一方面逐渐对正常干、祖细胞形成生长或存活优势，成为单克隆造血；另一方面诱发免疫反应导致 T细胞介导的自身免疫性骨髓抑制。持续性自身免疫性攻击诱发单个核细胞和基质细胞过多产生 TNF-a、IFN-Y 等细胞因子，诱发造血细胞过渡凋亡，导致无效造血2。1 骨髓增生异常综合征（骨髓增生异常综合征（MDS）形态学特点）形态学特点 骨髓病态造血是 MDS 诊断问题的核心，实际是指三系造血细胞数量和形态的异常，以及细胞形态与内在结构统一性的丧失。当此种发育异常的细胞占各系细胞的 1020以上，即称该系细胞存在病态造血现象3.4.6。1.1 红系病态造血：外周血易见大、巨红细胞，椭圆形红细胞及各种异形红细胞。巨幼样变的幼红细胞易见。骨髓可见幼红细胞大小不一，多核、分叶核、核粹裂、核间桥、宽基核芽、花瓣样核和 Howell-Jolly 小体均常见。可见三核和多核，且多个核中的核大小不一，前者与病态的奇数分裂有关，后者则与多极分裂有关。原始与幼红细胞可见巨幼样变，其胞体大，胞浆深蓝，核圆位于中央，染色质纤细，有核仁。铁染色可见环形铁粒幼细胞也是 MDS红系病态表现之一。1.2 粒系病态造血：骨髓涂片幼粒细胞胞浆中颗粒过多、减少或缺如；成熟中性粒细胞核分叶过多和假性佩-许畸形，后者是 MDS 的最佳诊断指标之一；中幼粒、晚幼粒或中性杆状核粒细胞呈双核形，可见环形中性粒细胞；可见巨幼样变及原始细胞增多。外周血可出现幼粒细胞，也有类似骨髓粒细胞异常。1.3 巨核系病态造血：多数骨髓涂片巨核细胞增多、核形异常，表现为核分叶过多、大单圆核巨核细胞、多圆核巨核细胞及小（微）巨核细胞。其中小巨核加上佩-许样异常的联合检出是 MDS 诊断中最为特异的病态发育标记。低颗粒巨核细胞也很常见，此种颗粒合成缺陷也是巨核系病态的另一特异形态学标记。外周学易见巨大血小板及病态颗粒，可出现小巨核细胞、巨核细胞碎片。2 骨髓增生异常综合征（骨髓增生异常综合征（MDS）分型）分型 1982 年法-美-英（FAB）三国协作组根据血象和骨髓象内的原始细胞数量、髓内环形铁粒幼细胞的多寡，以及周围血单核细胞的增多与否，将 MDS 分为 5 种亚型：难治性贫血（refractory anemia,RA）、难治性贫血伴环形铁粒幼细胞（refractory anemia with ringed sideroblasts,RARS）、难治性贫血伴原始细胞增多（refractory anemia with excess blasts,RAEB）、难治性贫血伴原始细胞增多转化型（refractory anemia with excess blasts transfered,RAEB-T）慢性粒-单核细胞白血病（chronic myelomonocytic leukemia,CMML）。但随着诊疗手段的不断提高和对预后转归的归纳分析，从前的 MDS 分型已不再适应需要。世界卫生组织（WHO）根据外周血象和骨髓象对 MDS 提出了如下分型3.6.7:2.1 难治性贫血（refractory anemia,RA）:贫血；外周血原始细胞无或1，骨髓仅红系增生异常，原始细胞5，骨髓铁染色环形铁粒幼细胞15。2.2 难治性贫血伴环形铁粒幼细胞（refractory anemia with ringed sideroblasts,RARS）:贫血；外周血原始细胞无或1，骨髓仅红系增生异常，原始细胞5，骨髓铁染色环形铁粒幼细胞15。2.3 难治性血细胞减少伴多系增生异常（refractory cytopenia with multilineage dysplasia,RCMD）:外周血细胞减少（二系或全系）；原始细胞无或1，未见 Auer 小体；单核细胞1109/L。骨髓二系或多系细胞增生异常，各系异常细胞10；原始细胞5，未见Auer 小体；骨髓铁染色环形铁粒幼细胞15。2.4 难治性血细胞减少伴多系异常增生和环形铁粒幼细胞（refractory cytopenia with multilineage dysplasia and ringed sideroblast,RCMD-RS）:外周血细胞减少（二系或全系）；原始细胞无或1，未见 Auer 小体；单核细胞1109/L。骨髓二系或多系细胞增生异常，各系异常细胞10；骨髓铁染色环形铁粒幼细胞15；原始细胞5，未见 Auer 小体。2.5 难治性贫血伴原始细胞增多 1 型（refractory anaemia with excess blasts-1,RAEB-1）:外周血细胞减少，原始细胞5，未见 Auer 小体，单核细胞1109/L；骨髓一系或多系细胞增生异常，原始细胞占 59，未见 Auer 小体。2.6 难治性贫血伴原始细胞增多 2 型（refractory anaemia with excess blasts-2,RAEB-2）:外周血细胞减少，原始细胞占 519，可见 Auer 小体，单核细胞1109/L；骨髓一系或多系细胞增生异常，原始细胞占 1019，可见 Auer 小体。2.7 5q-综合征MDS associated with isolated,del(5q)：贫血，外周大红细胞增多，血小板计数正常或增高，原始细胞5；骨髓少叶核巨核细胞正常或增高，原始细胞5，细胞遗传学检测仅见 del（5q）异常，未见 Auer 小体。2.8 未归类的 MDS（myelodysplastic sydrome unclassified,MDS-U）：外周血细胞减少，未见或罕见原始细胞，未见 Auer 小体；骨髓单一髓系细胞增生异常，原始细胞5，未见 Auer小体。由于难治性贫血伴原始细胞增多转化型（RAEB-T）与那些原始细胞30的白血病患者有相似的预后，因此取消 RAEB-T 类型，将原始细胞20作为 AML 诊断标准，同时对于那些有细胞遗传学异常的患者，如 AML 伴 t(8;21)(q22;q22),AML(CBF)-ETO;急性早幼粒细胞白血病AML伴t(15;17)(q22;q11-22),PML/RAR;AML伴异常的骨髓嗜酸细胞增生，inv(16)(p13;q22)t(16;16)(p13;q22),CBF/MYH11;AML 伴 11q23(MLL)等异常者，尽管骨髓原始细胞20，在以前的 FAB 分类中分为 MDS，但现在应诊断为 AML8.6.3.骨髓活检在骨髓增生异常综合征（骨髓活检在骨髓增生异常综合征（MDS）的应用）的应用 MDS 的发病涉及紊乱的干细胞及其造血微环境间的交互作用所致无效分化，此种异常发育必然导致三种主要骨髓结构与形态变异9.10：（1）细胞发育与增生异常；（2）骨髓结构的破坏；（3）骨髓基质的改变。可见单纯以骨髓涂片结合外周血片为依据的分类标准无疑是不全面的。MDS 患者骨髓组织切片均伴不同程度的髓内正常结构的破坏和细胞的异常定位。MDS 骨髓组织病理学表现为2.11：（1）造血组织面积增大（50）或正常（3050）。约 15为增生减退型，其造血面积25%（2）造血细胞定位紊乱：红系细胞和巨核细胞不分布在中央窦周围，而分布在骨小梁旁区或小梁表面；粒系细胞不分布于骨小梁表面而分布在小梁间中心区，并有聚集成簇的现象。（3）粒系不成熟前体细胞异常定位12（abnormal localization of immature precursors,ALIP）现象：原粒细胞和早幼粒细胞在小梁间区形成集丛（35 个细胞）或集簇（5 个细胞），每张骨髓切片上都能看到致少 3 个集丛和/或集簇为ALIP（+）。（4）基质改变：血窦壁变性、破裂、间质水肿，骨改建活动增强，网状纤维增多等。活检切片可精确判定增生度，有利于增生减退型 MDS 的诊断；易于识别红系、粒系和巨核系细胞的病态造血；ALIP 对 MDS 的诊断具有特异性。4.MDS 的染色体异常的染色体异常 MDS 的染色体异常大体上可分为两类，一类是数目异常和易位，另一类是单纯缺失，而以后一类多见，到目前为止尚未发现对于 MDS 有标志意义的特殊染色体异常。MDS 常见的染色体异常以5/5q,7/7q,11q,20q,12q,8 较多见，姊妹染色体分化13（sister chromatid differentiation,SCD）延迟对 MDS 转白血病有预后价值。经过很多作者反复证实 MDS 患者有无染色体异常以及异常的类型对于诊断分型、评估预后和治疗决策都具有极为重要意义。造血细胞发育异常的形态学改变是 MDS 的基本特征，因而是 MDS 诊断的必要条件。但这种形态学改变也可程度不等地出现于一些其它疾患，如巨幼细胞性贫血、红白血病、慢性髓细胞白血病、先天性红细胞生成异常性贫血（CDA）和实体瘤骨髓转移，等等。因此，在 MDS 诊断中又不能单纯依靠骨髓细胞的形态学改变，必须经由规范染色的外周血与骨髓涂片，结合骨髓活检切片及免疫组织化学染色的联合检测来提高诊断的正确率。