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中西医结合治疗重症肌无力31例

　　【关键词】 重症肌无力 西医结合疗法 治疗结果
Keywords: myasthenia gravis; integrated traditional Chinese and Western medicine therapy; treatment outcome
重症肌无力是一种神经肌肉接头处自身免疫性疾病。近20年来，对MG发病机制和治疗方法的研究日益增多，使该病的缓解率提高，病死率下降，但由于其易复发，预后仍不够理想。我们希望探索一种治疗方法，在治愈MG后，没有给患者带来明显的副作用，同时可以将治疗药物完全撤除，至少3年无症状复发，达到临床治愈，而非病情缓解的目标。
1 资料和方法
　一般资料 本组病人为2003～2007年就诊于中山大学第一医院神经科和中医科的门诊、住院患者，共31例，男18例，女13例；年龄11～78岁，平均岁。
　入选标准 符合MG诊断：典型的MG表现，肌疲劳试验阳性，新斯的明试验阳性，单纤维肌电图和肌电图重频电刺激结果符合MG。伴发胸腺瘤者5例，胸腺增生8例，甲亢6例。根据Qsserman分类法，Ⅰ型3例，ⅡA型6例，ⅡB型10例，Ⅲ型7例，Ⅳ型5例。中医证型：脾肾气阴两虚型21例，脾肾阳虚型10例。
　排除标准 Ⅲ型、Ⅳ型患者反复出现肌无力危象者；使用胆碱酯酶抑制剂和糖皮质激素3年以上者合并心、脑、肾脏器病变者；合并恶性胸腺瘤者。
　治疗药物 甲泼尼龙；溴吡斯的明；补中益气丸；六味地黄丸；滋肾育胎丸。中成药均是部颁标准中药成方制剂，固定成分，无加减。
　治疗方法
　第一阶段 脾肾气阴两虚组：甲泼尼龙8～12 mg起始，5～7 d增加一片，直至20～32 mg；溴吡斯的明60～120 mg，每6小时口服一次。补中益气丸15～25粒，口服，3次/d；六味地黄丸15～25粒，口服，3次/d。脾肾阳虚组：甲泼尼龙8～12 mg起始，5～7 d增加一片，直至20～32 mg；溴吡斯的明60～120 mg，每6小时口服一次。补中益气丸15～25粒，口服，3次/d；滋肾育胎丸6 g口服，3次/d。按中医分型联合用药，肌无力症状消失后，继续用药1～2个月后，进入第二阶段。
　第二阶段 溴吡斯的明减量至30～60 mg，每6小时口服一次；2～3周再减至30～60 mg，口服，3次/d；2～3周再减至30～60 mg，口服，2次/d；2～3周后停药。其余治疗用药不变，然后进行第三阶段治疗。
　第三阶段 减量甲泼尼龙，每2周减4 mg，至16～20 mg时，每4周减4 mg，减至半片，服2周后停药。其余治疗不变，进行第四阶段治疗。
　第四阶段 两组仅服用中成药。继续用补中益气丸15～25粒，口服，3次/d；六味地黄丸15～25粒，滋肾育胎丸6 g，口服，3次/d，3～6个月后减量；补中益气丸、六味地黄丸，每月每次减5粒；滋肾育胎丸每月每次减1 g，3～6个月减完。
　辅助治疗 所有18岁以上且合并胸腺瘤或明显增生者，予手术治疗。合并甲状腺功能亢进症者，使用他巴唑10 mg，2～3次/d。
　体液免疫指标跟踪观察 在治疗前及各个治疗阶段结束时，进行免疫功能检测。检测项目包括血清免疫球蛋白G、免疫球蛋白A、免疫球蛋白M、补体C3和补体C4。
　疗效判断标准 全部病例均在治疗前和各个治疗阶段结束时，进行肌无力评分。方法参考王秀云等［1］有关重症肌无力患者的临床评分法。完成全部疗程，达到症状消失，甲泼尼龙、溴吡斯的明停药2年未复发者为痊愈，其余为非痊愈。
2 结 果
　第一阶段治疗方案 结束后，31例患者均达到症状治愈。
　第二阶段治疗方案 治疗过程中，Ⅳ型患者有1例在溴吡斯的明减药时，症状加重，恢复原治疗方案，归入未治愈病例。其余进入第三阶段治疗方案。
　第三阶段治疗方案 其余30例按计划方案治疗。2例高龄、肥胖患者出现糖尿病，加用胰岛素等降糖处理；适当加快减甲泼尼龙速度。1例合并甲状腺功能亢进者，突眼症状加重，减慢减甲泼尼龙速度，加用优甲乐。其余继续原方案治疗。
　第四阶段治疗方案 30例按治疗计划治疗，其中1例Ⅲ型和1例Ⅳ型患者在减中成药过程中肌无力症状加重，恢复原治疗方案，归入未治愈病例。1例Ⅰ型在本治疗阶段脱失，在结果中去除
　肌无力加重情况 本组患者在治疗过程中，无1例出现一过性肌无力加重现象，提示此治疗方案安全。
　体液免疫指标改变 MG患者体液免疫指标变化复杂，最基本的指标包括IgG、IgA、IgM、C3和C4；其中包括整体数值升高、下降和紊乱，治疗结束时，有整体趋向正常的趋势。见表1。未做统计处理的原因是样本量少，难以分组统计，偏差大。
　随访 对完成全疗程方案治疗的25例患者进行随访，其中随访6个月10例，9个月7例，1年3例，2年3例，3年2例，均未见症状复发。表1 治疗过程中患者体液免疫指标的变化
3 讨 论
MG主要是由乙酰胆碱受体抗体介导、细胞免疫依赖以及补体参与的自身免疫性疾病［2］。MG是一个既难又易治疗的疾病，容易指症状较易“治愈”，难治指“治愈”停药后，极易复发，复发率较高。本研究是希望寻找一种相对简单、固定的治疗方案，全部疗程结束后，至少3年不复发，希望达到终身不复发、完全治愈的目标。
溴吡斯的明和肾上腺皮质激素是西医治疗MG的经典药物。溴吡斯的明可抑制胆碱酯酶功能，使其分解乙酰胆碱的时间延长，增加乙酰胆碱作用时间。肾上腺皮质激素有免疫抑制作用，可抑制乙酰胆碱受体抗体合成，使乙酰胆碱受体免受或少受自身免疫攻击，使突触前膜乙酰胆碱易释放，使终板再生，突触后膜乙酰胆碱受体数目增加，从而缓解肌无力症状［3］。此两药联合治疗，可使MG患者肌无力症状很快缓解，但是肾上腺皮质激素又可引起类肾上腺皮质功能亢进综合征、消化系统综合征、心血管系统并发症以及骨质疏松等不良反应，且存在减药反跳和病情复发等问题，不宜大量长期应用。治疗MG的根本是调整患者紊乱的免疫功能。我们探索的治疗方案，目的在于用西药控制症状，辅以中药恢复机体的整体免疫功能。治疗起始阶段使用溴吡斯的明和肾上腺皮质激素，希望快速控制症状。所以，我们称此阶段为症状治愈阶段。症状控制后，逐步减去胆碱酯酶抑制剂，用糖皮质激素等调控免疫功能，此阶段称恢复乙酰胆碱受体功能阶段。
中医认为本病属“痿症”范畴，认为多由脾肾亏损、气虚血瘀所致。脾主肌肉四肢，脾为后天之本，气血生化之源，肾为先天之本，主骨生髓，需脾生化之血以充养，二者关系密切，相辅相成，故治疗上宜温肾健脾、益气活血［4］。中医对MG分型复杂，可细分为脾气虚弱、脾肾气阴两虚、脾肾阳虚、气血两虚、痰浊阻滞、肝肾亏损、湿热浸淫、气虚血瘀阻络、肾气浮越、肺虚痰壅等9型［5］，但其根本病机是脾肾亏虚。所以，我们结合中医理论及临床实践，从脾肾入手，将MG分为脾肾气阴两虚和脾肾阳虚，脾肾气阴两虚选用补中益气丸和六味地黄丸；脾肾阳虚选用补中益气丸和滋肾育胎丸。选用中成药并放大剂量，旨在提高患者的依从性，确保疗效。
文献报道补中益气丸可提高机体细胞活性并促进新陈代谢［6］；使以神疲乏力为主要表现的气虚者外周血T 细胞明显上升，自然杀伤细胞活性升高［7］，脾虚患者血清IgG升高［8］，这些是补中益气丸治疗MG的现代医学基础。
六味地黄丸是由金匮肾气丸原方减去附子、桂枝，并以熟地黄易生地黄而成［9］。现代医学研究证实，六味地黄丸可明显增加醋酸地塞米松所致虚证大鼠体质量、肾上腺和胸腺指数，抑制虚证大鼠胸腺和肾上腺的萎缩和退行性改变。徐瑶等［10］研究发现，用氢化可的松致免疫功能低下模型小鼠，经六味地黄丸治疗后，小鼠腹腔的巨噬细胞吞噬活性、脾脏淋巴细胞转化增殖、白细胞介素2分泌和NK细胞活性均有所改善。徐勤等［11］研究证明六味地黄汤有拮抗糖皮质激素诱导脾T淋巴细胞凋亡作用，能提高肾阴虚小鼠的免疫功能。所以，六味地黄制剂能多途径增强氢化可的松所致的免疫功能低下，可作为临床使用糖皮质激素患者的辅助用药，以降低糖皮质激素引起的副作用。
对脾肾气阴两虚型MG，我们联合使用补中益气丸和六味地黄丸治疗，既是中医治疗MG的途径，又有增加激素功效和降低激素副作用的功效，效果良好。
脾肾阳虚证患者多有面色苍白、形寒肢冷、神疲乏力、气短懒言、心悸怔忡、腰膝酸软、小便清长、大便溏薄、舌质暗淡、苔薄或白、脉沉细或涩。MG患者该中医证型所占的比例较少。
　　滋肾育胎丸主要成分为党参、续断、白术、巴戟天、何首乌、杜仲、菟丝子、熟地黄等。具有补肾健脾、益气培元和强壮身体之效。多用于脾肾两虚和冲任不固所致的滑胎防治［12］。
对脾肾阳虚型MG，我们联合使用补中益气丸和滋肾育胎丸治疗，收到理想的治疗效果。所以此阶段治疗称调节免疫功能和强化个体机能。
对于MG合并胸腺瘤或胸腺增生者，应按照手术适应症予以外科治疗；手术治疗本身对MG有一定治疗效果。对合并甲状腺功能亢进者，予以抗甲亢治疗，使甲状腺功能恢复正常，改善患者机体状态，提高治疗依从性。
MG患者存在体液免疫和细胞免疫失调。然而，免疫失调的形式复杂。在初诊的患者中发现血清球蛋白水平低下者占%，升高者占%，紊乱者占%，正常者占21% ［13］。IgG、IgA、IgM、CD3、CD4和CD8均存在复杂的免疫紊乱，其免疫状态以低下或抑制为主，还有相当比例在正常范围。研究显示，全身型MG患者的IgG、IgA值高于眼肌型患者，差异有统计学意义；但CD3、CD4、CD8及IgM在MG分型中的差异无统计学意义［2］。这可能和乙酰胆碱受体抗体在全身型中的阳性率高于眼肌型有一定的联系。文献报道［14］，90%全身型MG患者的AchRAb阳性，而45%～65%眼肌型MG患者的AChRAb阳性。虽然IgG并不是AChRAb，但这也在一定程度上反映了抗体的水平。有报道［13］对免疫指标进行治疗前后的对比发现，治疗前约半数的患者抗体低于正常，治疗后IgG、IgA有所上升，IgM有所下降，但差异都无统计学意义；IgG、IgA、IgM、CD3、CD4、CD8不能作为MG病情疗效的惟一评价指标，但对治疗预后有一定的参考价值。所以我们对患者的免疫学指标做了初步连续观察，并未做统计学检验。原因有二，首先，由免疫功能分组至少可以将其分为免疫功能升高、降低、紊乱三组，加上有无胸腺瘤、胸腺增生，则可以分为12组，因我们的样本数目较少，进一步分组研究意义不大。其次，免疫功能紊乱机制十分复杂，而观察其与临床远近期疗效的关系，相对容易。我们动态观察了患者免疫功能，希望初步研究免疫学指标与MG患者疗效的关系。尽管我们治疗MG的方案相对固定，但对于个体，药量多少、使用时间长短，我们希望总结出一定规律。
本法治疗MG，疗效出现的时间和疗效持久稳定性等方面有优越性，复发率低，还减少了西药的部分毒副作用。但目前本研究尚处初级阶段，还有待更大样本、更加深入的研究。
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