国产那格列奈治疗2型糖尿病随机双盲平行对照多中心临床试验.docx

国产那格列奈治疗2型糖尿病随机双盲平行对照多中心临床试验
【摘要】 目的 观察国产那格列奈治疗2型糖尿病的有效性和安全性。方法 随机入组2型糖尿病患者240例，试验组和对照组各120例。采用随机、双盲、那格列奈与瑞格列奈平行对照的研究方法，进行为期12周的临床研究。结果 与比较，12周试验组HbA1c下降%，空腹血糖下降 mmol/L，餐后2 h血糖下降 mmol/L；对照组糖化血红蛋白下降%，空腹血糖下降 mmol/L，餐后2 h血糖下降 mmol/L。治疗12周中，生命体征、实验室检查指标均未见有临床意义的变化。结论 国产那格列奈可使2型糖尿病人HbA1c、空腹血糖、餐后2 h血糖显着下降，且安全性和耐受性较好，其临床作用不次于瑞格列奈。
【关键词】 那格列奈； 2型糖尿病； 治疗
【Abstract】 Objective To investigate the efficacy and safety of domestic Nateglinide in the treatment of type 2 diabetes．Methods 240 patients with type 2 diabetes were enrolled and divided randomly into two groups，the test groupand the control group．A clinical study of 12 weeks period was conducted using the random，double blind，parallel controlled method．Results Compared with the baseline value，the HbA1c，fasting glucose，2 h postmeal glucosein the test group decreased by %， mmol/L and　mmol/L respectively in the twelfth week，while the HbA1c，FBG2 h PBG in the control group decreased %， mmol/L and　mmol/L respectively．There was no significant difference in the comparison of the above indexes between the two groups．During the treatment of 12 weeks，there were no change of clinical significance found in both life signs and laboratory tests．Conclusion Domestic Nateglinide can reduce significantly the HbA1c，FBG，2 h PBG of patients with type 2 diabetes and has an excellent safety and tolerance．
【Key words】 Nateglinide； Type 2 diabetes； Treatment
那格列奈是一种新型口服降糖药，为苯丙氨酸类化合物，属非磺脲类促胰岛素分泌剂［1，2］。国外资料表明［3，4］，该药起效迅速、作用时间短、降糖效果佳、不良反应少且轻。白求恩国际和平医院内分泌科对国产那格列奈进行Ⅱ期临床研究，以观察其治疗2型糖尿病的有效性和安全性。
1 材料、对象与方法
　试验设计 采用随机双盲双模拟、那格列奈片与瑞格列奈平行对照、多中心研究方法，整个试验过程历时14周。
　受试者选择
　入选标准 确诊为2型糖尿病患者；年龄30～70岁，男女不限；19＜体重指数(BMI)＜30；入选前1个月内未使用瑞格列奈、噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂、磺脲类降糖药和胰岛素治疗者；在饮食控制与运动治疗，或饮食控制、运动治疗与双胍类或α糖苷酶抑制剂药物治疗，病情稳定至少1个月，两次空腹血糖值在～ mmol/L者；入选前3个月内未参加任何药物试验者；无严重心、肝、肾疾病者；育龄女患者有避孕措施者。受试者都了解试验全过程，自愿参加，并签署知情同意书。
　排除标准 肝功异常，ALT、AST为正常上限2倍以上者；肾脏损害，血肌酐≥133 μmol/L者；严重慢性胃肠道疾病患者；严重心脏病患者，如心力衰竭、不稳定型心绞痛、心肌梗死者；血压SBP≥170 mm Hg和/或DBP≥95 mm Hg者；近4周内使用过影响糖代谢的药物或研究者认为可能干扰参加研究或评估的任何疾病。
　药品、试剂与仪器 试验药物那格列奈片：规格30 mg/片，批号030701，湖北丝宝药业有限公司生产，有效期2年，在室温、干燥、避光条件下贮存。对照药物瑞格列奈片：规格 mg/片，批号030705，连云港豪森制药有限公司生产。糖化血红蛋白检测采用毛细血管法，应用高压液相仪测定；日本日立7170S全自动生化测定仪；指尖血糖测定采用美国强生公司稳豪血糖仪，2次/人，取平均值。
　分组与服药方法 历时14周，分3个阶段：符合入选条件的患者用整体分层区组随机化方法，随机分入那格列奈组和瑞格列奈组。第1阶段为清洗期，原有服药习惯不变；完成第1阶段观察期末，空腹血糖与初筛时差值≤ mmol/L者，进入为期12周的临床试验，接受治疗。第2阶段为8周的剂量调整期，接受治疗并将调整至最适剂量。第3阶段为4周的剂量维持期。
初始用药(0周)：3餐前10 min各服常规用药1袋。
服药2周后：空腹血糖～ mmol/L者剂量不变; ＞ mmol/L者3 d内复查，仍 mmol/L者退出试验；＜ mmol/L者3 d内复查，仍＜ mmol/L者退出试验。
服药4周后：空腹血糖～ mmol/L者剂量不变；＞ mmol/L且＜ mmol/L者，3餐前10 min各服常规用药1袋及第一次加量药物1袋；＞ mmol/L者3 d内复查，仍＞ mmol/L者退出试验；＜ mmol/L者3 d内复查，仍＜ mmol/L者退出试验。
服药8周后：空腹血糖～ mmol/L者剂量不变；＞ mmol/L且＜ mmol/L者，3餐前10 min各服常规用药1袋、第1次加量药物1袋及第2次加量药物1袋；＞ mmol/L者3 d内复查，仍＞ mmol/L者退出试验；＜ mmol/L者减去第1次加量药物。最大服药剂量：那格列奈360 mg/d，瑞格列奈 mg/d。
试验期间，可继续使用伴随用药，但治疗剂量和给药方法维持不变，并在CRF中记录。
　观察指标及评价指标 每次随访均详细询问病史，进行体格检查并记录不良事件。
一般体检项目：身高、体重、血压、心率等全身系统检查；血、尿常规化验和心电图；肝肾功能及血脂。若治疗结束时出现有临床意义的异常，2周后随访复查，在清洗期及治疗结束后进行。
　　有效性评价：①主要指标：统一服用75 g方便面餐后2 h血糖及HbA1c与试验前相应指标；该血糖及HbA1c值与使用对照药所测值进行比较，评价是否与对照药有相同疗效。②次要指标：空腹血糖、血脂水平。
　安全性评价 实验室检查是否异常和不良事件发生率。
　数据处理 用ITT和PP分析；经检验呈正态分布数据采用均数±标准差表示；统计分析将采用统计分析软件；用t检验、卡方检验、秩和检验、CMH卡方检验和协助方差分析；所有的统计检验均采用双侧检验。
2 结果
　一般情况 共随机入组受试者240 例，那格列奈组、瑞格列奈组各120例，均为已确诊的2型糖尿病患者；完成试验全部访视者230例，其中那格列奈组114例，瑞格列奈组116例，试验期间脱落10例。全部患者进入安全性人群和意向治疗人群，217例患者进入符合方案人群，其中那格列奈组106例、瑞格列奈组各111例。治疗前，两组病例人口学特征、生命体征和HbA1c等多项指标无统计学差异，治疗过程中及调整剂量后，两组服药剂量组别差异无统计学意义。
　HbA1c和餐后2 h血糖变化 以基线为协变量、考虑中心作用的协方差分析结果显示，那格列奈组和瑞格列奈组两组HbA1c、餐后2 h血糖变化差异无统计学意义，两组具有可比性。治疗12周后，两组餐后2 h血糖均较治疗前显着下降，其中那格列奈组下降 mmol/L，瑞格列奈组下降 mmol/L，两组下降值间比较无显着性差异；治疗12周后，两组HbA1c均较治疗前显着下降，差异有统计学意义，其中那格列奈组下降%，瑞格列奈组下降%，两组下降幅度上比较无显着性差异。
　空腹血糖及血脂 用药12周后，两组空腹血糖均较治疗前显着下降，差异有统计学意义，那格列奈组下降 mmol/L, 瑞格列奈组下降 mmol/L，两组下降幅度上比较无显着性差异。用药12周后，两组甘油三脂与胆固醇较治疗前无显着下降，两组间比较无显着性差异。
　药物不良反应评价 治疗前后那格列奈组和瑞格列奈组的血常规、尿常规、生化和心电图异常比较未见显着性差异。用药后两组出现与研究药物有关不良事件共15例次，其中那格列奈组7例次，瑞格列奈组8例次，多为轻中度不良事件，多数可自行缓解。不良事件中，那格列奈组轻度低血糖反应2例，轻度恶心2例、中度腹泻、轻度腹胀、轻度大便性状改变各1例；瑞格列奈组轻度低血糖1例，轻度腹胀2例，轻度便秘1例，轻度腹泻1例，轻度转氨酶增高2例，轻度大便性状改变1例。两组间比较无显着性差异。
3 讨论
据文献报道［5］，与传统磺酰脲类药物相比，那格列奈具有自身特点，降糖机理是通过关闭胰岛β细胞膜上的ATP依赖性K+通道，造成Ca2+内流，使细胞内Ca2+浓度增加，从而刺激胰岛素分泌。那格列奈起效快，作用持续时间短，可产生迅速而短暂的促胰岛素分泌作用，餐前服用，餐后40～90 min血糖水平显着下降，之后与安慰剂相当。本试验研究发现，那格列奈组餐后2 h血糖下降值 mmol/L，疗效确切。
那格列奈片已先后在美国和日本完成临床研究，对80例2型糖尿病患者临床研究表明餐后血糖水平改善率%，餐后2 h血糖值降低 mmol/L，HbA1c降低%，连续服用本品治疗1年后，血糖水平稳定。另外本试验证实，空腹血糖下降 mmol/L，治疗前后有统计学差异。以上结果说明那格列奈对空腹血糖仍有较好的降低作用，考虑与血糖对胰岛细胞毒性作用的缓解有关，继发降低空腹血糖［3］。
那格列奈又称“即时餐饮调节剂”，正由于其独特的机制，每次进餐时服用，不进餐则不用，这种给药方式对于生活饮食不规律的患者来讲不必严格遵守进餐时间，十分方便。药代动力学性质优良，那格列奈在体内迅速吸收和消除，且在体内无蓄积，口服60 mg本品血药浓度大峰时间约为30 min，半衰期约为1 h，约70%经粪便排泄，使这种药物仍可用于肾功能不全的糖尿病患者。作用集中于与饮食相关的葡萄糖负荷，可有效降低空腹和餐后高血糖，而对餐后高血糖的作用强于空腹。在葡萄糖存在时，这使得其作用主要集中与于饮食相关的葡萄糖负荷。长期服用磺酰脲类药物可明显降低空腹血糖水平而对餐后血糖水平影响较小。
为期12周的随机、双盲、平行对照、多中心临床研究，证明了国产那格列奈片与对照药瑞格列奈相比同样具有明显的降低HbA1c、餐后2 h血糖和空腹血糖的作用，其安全性指标及不良事件发生情况与对照药连云港豪森制药有限公司生产的瑞格列奈无明显统计学差异。
总之，经多中心临床试验表明，国产那格列奈治疗2型糖尿病是安全有效的。
【参考文献】
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2 Phillips LS，Dunning BE．Nateglinide (Starlix)：update on a new antidiabetic agent．Int J Clin Pract2003，57：535541．
3 Chandrasekharan S，Rao PP，Jayaram S，et al．Efficacy and safety of nateglinide in the treatment of type II diabetes mellitus．J Indian Med Assoc，2002，100：467468．
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5 Inoue T，Shibahara N，Miyagawa K，et al．Pharmacokinetics of nateglinide and its metabolites in subjects with type 2 diabetes mellitus and renal failure．Clin Nephrol，2003，60：9095．