第十九章----镇痛药analgesics-1.ppt

第十九章第十九章 镇痛药镇痛药 analgesics2023/9/25 周一1第一页，共四十六页。解除疼痛(tngtng)的药物镇痛药：镇痛药：作用于中枢神经系统，选择作用于中枢神经系统，选择性消除疼痛，保持意识清醒的一类药性消除疼痛，保持意识清醒的一类药物。物。特点特点(tdin)：镇痛作用强大，若反复使镇痛作用强大，若反复使用，易产生药物依赖性。用，易产生药物依赖性。解热镇痛抗炎药：解热镇痛抗炎药：镇痛作用较弱。镇痛作用较弱。2023/9/25 周一2第二页，共四十六页。镇痛药的分类镇痛药的分类(fn li)阿片生物碱类：阿片生物碱类：吗啡、可待因、罂粟碱等。吗啡、可待因、罂粟碱等。人工合成人工合成(rn n h chn)镇痛药：镇痛药：哌替定、安那哌替定、安那度、芬太尼、美沙酮、镇痛新等。度、芬太尼、美沙酮、镇痛新等。其他类镇痛药：其他类镇痛药：曲马朵、布桂嗪、罗通定曲马朵、布桂嗪、罗通定2023/9/25 周一3第三页，共四十六页。吗啡吗啡(ma fi)morphineMorphine 是德国药师是德国药师(yo sh)Serturner 1806 从从 opium 中分离出来的；中分离出来的；opium“浆汁浆汁”，Morphine“睡梦之神睡梦之神”从从opium 又提取甲基吗啡、罂粟碱又提取甲基吗啡、罂粟碱1874年合成二乙酰吗啡即海洛因，现成为当年合成二乙酰吗啡即海洛因，现成为当今世界最主要的非法滥用（今世界最主要的非法滥用（drug abuse）2023/9/25 周一4第四页，共四十六页。药理作用药理作用（一）中枢神经（一）中枢神经(zhngshshnjng)系统系统抑制作用抑制作用 镇痛：强大，对各种疼痛有效镇痛：强大，对各种疼痛有效 （三镇一抑制）（三镇一抑制）镇静：消除紧张镇静：消除紧张/恐惧恐惧/焦虑焦虑 镇咳：镇咳：呼吸抑制：呼吸抑制：兴奋兴奋(xngfn)作用作用 缩瞳：缩瞳：催吐：催吐：2023/9/25 周一5第五页，共四十六页。药理作用药理作用（二）兴奋（二）兴奋(xngfn)平滑肌平滑肌兴奋兴奋胃肠道平滑肌胃肠道平滑肌和和括约肌括约肌 肠管张力肠管张力 ，胃肠蠕动，胃肠蠕动 ，便秘；便秘；兴奋兴奋胆囊括约肌胆囊括约肌 胆囊压力胆囊压力 胆绞痛胆绞痛兴奋兴奋膀胱括约肌膀胱括约肌 尿潴留尿潴留大剂量大剂量(jling)兴奋兴奋支气管平滑肌支气管平滑肌 诱发诱发/加重哮加重哮喘喘2023/9/25 周一6第六页，共四十六页。药理作用药理作用（三）心血管系统（三）心血管系统(xtng)扩张扩张(kuzhng)血管血管 体位性低血压体位性低血压 原因：原因：1）抑制交感中枢）抑制交感中枢 2）促进组胺释放）促进组胺释放颅内血管扩张颅内血管扩张 颅内压颅内压2023/9/25 周一7第七页，共四十六页。作用作用(zuyng)机制机制1962年，我国上海药物研究所邹刚发现第三脑室周年，我国上海药物研究所邹刚发现第三脑室周围灰质，是其作用部位。围灰质，是其作用部位。1972年，国外重复邹刚实验，发现除第三脑室外，丘脑年，国外重复邹刚实验，发现除第三脑室外，丘脑(qino)、下丘脑、下丘脑(qino)、边缘系统、脑干、脊髓、胃肠道、边缘系统、脑干、脊髓、胃肠道等。推论体内一定存在受体，并找到拮抗药等。推论体内一定存在受体，并找到拮抗药纳诺酮。纳诺酮。1973年，年，Terenins实验室分别独立证实阿片受体存实验室分别独立证实阿片受体存在，并将受体分离。在，并将受体分离。2023/9/25 周一8第八页，共四十六页。作用作用(zuyng)机制机制阿片受体被证实后，推论体内存在相应阿片受体被证实后，推论体内存在相应(xingyng)的内的内源性配体。源性配体。1975年，年，HUGHES从猪脑内分离出两种脑啡肽从猪脑内分离出两种脑啡肽 甲硫氨酸恼啡肽甲硫氨酸恼啡肽 亮氨酸脑啡肽亮氨酸脑啡肽1976、1979、1997分别从脑内发现作用很强的分别从脑内发现作用很强的-内啡肽、内啡肽、强啡肽、内吗啡肽。强啡肽、内吗啡肽。2023/9/25 周一9第九页，共四十六页。作用作用(zuyng)机制机制内源性抗痛系统内源性抗痛系统 啡肽神经元啡肽神经元 内源性阿片样物质内源性阿片样物质 阿片受体阿片受体 正常情况下，约有正常情况下，约有20-30%阿片受体与内源性配体结阿片受体与内源性配体结合，对痛觉起调节作用。合，对痛觉起调节作用。兴奋不同兴奋不同(b tn)部位阿片受体部位阿片受体2023/9/25 周一10第十页，共四十六页。2023/9/25 周一11第十一页，共四十六页。激动各型阿片激动各型阿片(pin)受体时的效应受体时的效应 受体类型受体类型激动时的效应激动时的效应 镇痛镇痛 脊髓以上脊髓以上 脊髓水平脊髓水平 脊髓水平脊髓水平 -呼吸抑制呼吸抑制 +-瞳孔瞳孔 缩小缩小 缩小缩小 -散大散大 胃肠活动胃肠活动 减少减少 减少减少 -平滑肌痉挛平滑肌痉挛 +-行为行为/精神精神(jngshn)活动活动 欣快欣快+欣快欣快+烦躁不安烦躁不安+烦躁不安烦躁不安+镇静镇静+镇静镇静+镇静镇静+致幻致幻 身体依赖身体依赖 +-2023/9/25 周一12第十二页，共四十六页。二、体内过程二、体内过程(guchng)特点特点口服可吸收，但首关消除明显口服可吸收，但首关消除明显(mngxin)，故用皮下、，故用皮下、肌肉注射。肌肉注射。主要在肝内代谢，肾脏排泄。主要在肝内代谢，肾脏排泄。通过通过BBB、PB、经乳汁分泌。、经乳汁分泌。2023/9/25 周一13第十三页，共四十六页。三临床三临床(ln chun)应用应用镇痛镇痛 可消除或缓解因严重创伤、手术后、烧伤等可消除或缓解因严重创伤、手术后、烧伤等引起的剧痛引起的剧痛(j tn)和晚期癌痛。和晚期癌痛。对内脏绞痛如胆绞痛、急性胰腺炎、肾结石发作等可对内脏绞痛如胆绞痛、急性胰腺炎、肾结石发作等可缓解疼痛，但应在确诊后应与解痉合用。缓解疼痛，但应在确诊后应与解痉合用。心梗后引起的剧烈痛，若心梗后引起的剧烈痛，若BP正常可用吗啡。正常可用吗啡。2023/9/25 周一14第十四页，共四十六页。三临床三临床(ln chun)应用应用心原性哮喘心原性哮喘(xiochun)急性左心功能衰竭急性左心功能衰竭机制机制 抑制浅而快的无效呼吸抑制浅而快的无效呼吸 镇静，消除紧张恐惧，减轻心负荷镇静，消除紧张恐惧，减轻心负荷 扩血管，减轻心负荷。扩血管，减轻心负荷。一旦出现休克、昏迷、肺功能不全禁用。一旦出现休克、昏迷、肺功能不全禁用。止泻止泻不宜使用本类药物的疼痛：不宜使用本类药物的疼痛：头疼、牙痛、月经痛、分头疼、牙痛、月经痛、分娩痛。娩痛。2023/9/25 周一15第十五页，共四十六页。四、不良反应四、不良反应治疗量治疗量 眩晕、恶心、呕吐眩晕、恶心、呕吐(u t)、瞳孔缩小、呼吸、瞳孔缩小、呼吸抑制、便秘、排尿困难、体位性低血压。抑制、便秘、排尿困难、体位性低血压。过量过量 急性中毒急性中毒 昏迷，深度呼吸抑制昏迷，深度呼吸抑制23次次/分，分，针尖样瞳孔，血压降低。针尖样瞳孔，血压降低。耐受性、药物依赖性耐受性、药物依赖性最严重最严重 戒断症状戒断症状禁忌症：禁忌症：支气管哮喘、肺心病、颅脑损伤。支气管哮喘、肺心病、颅脑损伤。2023/9/25 周一16第十六页，共四十六页。可待因的特点可待因的特点(tdin)镇痛作用为吗啡镇痛作用为吗啡(ma fi)的的1/2，镇咳作用为，镇咳作用为1/4药物依赖性和呼吸抑制作用较吗啡轻。药物依赖性和呼吸抑制作用较吗啡轻。2023/9/25 周一17第十七页，共四十六页。人工合成人工合成(rn n h chn)镇痛药镇痛药 哌替定、安那度、芬太尼、美沙酮、镇痛哌替定、安那度、芬太尼、美沙酮、镇痛(zhn tn)新等。新等。2023/9/25 周一18第十八页，共四十六页。哌替定哌替定pethidine,dolantin,meperidine药理作用与吗啡相似且弱。药理作用与吗啡相似且弱。临床临床（1）镇痛）镇痛 替代吗啡替代吗啡 （2）麻醉）麻醉(mzu)前给药和人工冬眠前给药和人工冬眠 （3）心源性哮喘）心源性哮喘 （4）不用于止咳、止泻。）不用于止咳、止泻。2023/9/25 周一19第十九页，共四十六页。美沙酮美沙酮 methadone口服与注射同样有效；口服与注射同样有效；作用与吗啡相似，主要是作用与吗啡相似，主要是受体激动药，临床可用于受体激动药，临床可用于镇痛；镇痛；其耐受性、依赖性产生其耐受性、依赖性产生(chnshng)较慢且易于治疗，故较慢且易于治疗，故临床常用于脱毒。临床常用于脱毒。2023/9/25 周一20第二十页，共四十六页。喷他佐辛喷他佐辛 pentazocine，镇痛，镇痛(zhn tn)新新为阿片受体的部分激动药，激动为阿片受体的部分激动药，激动、受体，受体，拮抗拮抗受体，故不易产生药物依赖性；受体，故不易产生药物依赖性；药理作用与吗啡相似而较弱；药理作用与吗啡相似而较弱；对心血管作用与吗啡不同，大剂量对心血管作用与吗啡不同，大剂量(jling)可使可使心率加快，血压升高。心率加快，血压升高。2023/9/25 周一21第二十一页，共四十六页。吗啡吗啡(ma fi)受体拮抗药受体拮抗药纳洛酮和纳曲酮纳洛酮和纳曲酮 naloxone and natrexone对四种阿片受体均有拮抗作用，本身无明显药理对四种阿片受体均有拮抗作用，本身无明显药理作用及毒性；作用及毒性；临床用于阿片类药物急性中毒，可迅速改善症状临床用于阿片类药物急性中毒，可迅速改善症状(zhngzhung)，但应注意其作用时间短，可小剂量重复用药，但应注意其作用时间短，可小剂量重复用药，纳曲酮作用时间较长；纳曲酮作用时间较长；临床还用于工具药、休克、酒精中毒等。临床还用于工具药、休克、酒精中毒等。2023/9/25 周一22第二十二页，共四十六页。第十八章第十八章 解热解热(ji r)镇痛抗炎药镇痛抗炎药Antipyretic-analgesic and antiinflammatory drugs2023/9/25 周一23第二十三页，共四十六页。一一.概述概述(i sh)是一类具有是一类具有(jyu)解热、镇痛，多数有抗炎、抗风湿作用解热、镇痛，多数有抗炎、抗风湿作用的药物。又称非甾体抗炎药（的药物。又称非甾体抗炎药（non-steroidal antiinflammatory drugs,NSAID）具有共同的作用基础具有共同的作用基础抑制体内前列腺素抑制体内前列腺素（postglandins,PGs）的生物合成）的生物合成2023/9/25 周一24第二十四页，共四十六页。PGs的生物的生物(shngw)合成及作用合成及作用合成合成(hchng)PGI2 花花 PGH2 PGE2 膜膜 生生 COX PGG2 PGF2磷磷 PLA2 四四 TXA2脂脂 烯烯 LOX PGA2 酸酸 5-氢过氧化氢过氧化 LTA4 LTB4 二十四烯酸二十四烯酸 LTC4 LTD4 2023/9/25 周一25第二十五页，共四十六页。目前(mqin)的形势概述目前的形势(xngsh)在幻灯片上简要地列示，口头讲述详细情况2023/9/25 周一26第二十六页，共四十六页。作用作用(zuyng)1.对神经系统的作用对神经系统的作用使下丘脑体温调节中枢调定点升高使下丘脑体温调节中枢调定点升高PGE2 冷敏神经元敏感性冷敏神经元敏感性 散热散热 发热发热 热敏神经元敏感性热敏神经元敏感性 产热产热本身是致痛物质，且可产生本身是致痛物质，且可产生(chnshng)痛敏感加痛敏感加强强2023/9/25 周一27第二十七页，共四十六页。2.血管作用血管作用PGE2、PGI2具有具有(jyu)扩张血管，扩张血管，TXA2收缩血管收缩血管3.血小板聚集及血栓形成血小板聚集及血栓形成PGI2 抑制血小板聚集抑制血小板聚集 抑制血栓形成抑制血栓形成 血管扩张血管扩张TXA2 促进促进(cjn)血小板聚集血小板聚集 促进促进(cjn)血栓形成血栓形成 血管收缩血管收缩4.对子宫作用对子宫作用 对各期子宫均有收缩作用对各期子宫均有收缩作用2023/9/25 周一28第二十八页，共四十六页。5.对消化道作用对消化道作用可抑制由组胺、食物、胃泌素刺激引起的胃酸分泌可抑制由组胺、食物、胃泌素刺激引起的胃酸分泌(fnm)，对，对胃粘膜具有保护作用。胃粘膜具有保护作用。6.支气管作用支气管作用白三烯（白三烯（LTC4、LTE4）是很强的内源性支气管收缩物）是很强的内源性支气管收缩物质。质。7.其他其他 本身是炎症介质，参与炎症反应本身是炎症介质，参与炎症反应(fnyng)，应增，应增强组胺、缓激肽等炎症介质的作用。强组胺、缓激肽等炎症介质的作用。2023/9/25 周一29第二十九页，共四十六页。分类分类(fn li)选择性选择性COXCOX抑制剂抑制剂水杨酸类：水杨酸类：乙酰水杨酸（乙酰水杨酸（acetylsalicylic acidacetylsalicylic acid）苯胺类：苯胺类：对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚(acetaminophen)(acetaminophen)吲哚吲哚(yn du)(yn du)基和茚基乙酸类：基和茚基乙酸类：吲哚美辛（吲哚美辛（indomethacinindomethacin）芳香丙酸类：芳香丙酸类：布洛芬（布洛芬（ibuprofen)ibuprofen)吡唑酮类：吡唑酮类：保泰松保泰松(phenylbutazone)(phenylbutazone)选择性选择性COXCOX抑制剂抑制剂塞来昔布塞来昔布（celecoxib)celecoxib)2023/9/25 周一30第三十页，共四十六页。二二.共性共性(gngxng)(gngxng)（一）药理作用（一）药理作用1.解热作用解热作用 能使发热的体温恢复正常，对正常体温无影响（与氯丙嗪）能使发热的体温恢复正常，对正常体温无影响（与氯丙嗪）发热过程：发热过程：外外 病毒、细菌病毒、细菌(xjn)粒粒 内内 下下 热热 内毒素内毒素 细细 释放释放 热热 BBB 丘丘 发热发热 源源 组织损伤组织损伤 胞胞 源源 脑脑2023/9/25 周一31第三十一页，共四十六页。注意注意(zh y)解热作用中，阿司匹林和乙酰氨基酚作用较强，临解热作用中，阿司匹林和乙酰氨基酚作用较强，临床较常用，消炎痛作用较强，常用于癌性发热，吡床较常用，消炎痛作用较强，常用于癌性发热，吡唑酮偶用。唑酮偶用。发热是机体发热是机体(jt)的防御反应，热型有助于疾病的诊的防御反应，热型有助于疾病的诊断，不必见热就退。但断，不必见热就退。但本类药物对症不对因。本类药物对症不对因。2023/9/25 周一32第三十二页，共四十六页。2.镇痛镇痛(zhn tn)作用作用中度镇痛中度镇痛(zhn tn)，对严重剧痛及内脏绞痛无效，对严重剧痛及内脏绞痛无效，但对临床常见的慢性钝痛如牙痛、头痛、神经但对临床常见的慢性钝痛如牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、月经痛等有良效。痛、肌肉痛、月经痛等有良效。无药物依赖性无药物依赖性，无呼吸抑制作用。，无呼吸抑制作用。部位主要在外周部位主要在外周，抑制，抑制PG合成和释放，取消其合成和释放，取消其致痛及痛敏感增强作用。致痛及痛敏感增强作用。2023/9/25 周一33第三十三页，共四十六页。3.抗炎抗风湿抗炎抗风湿对控制风湿性和类风湿关节炎有肯定的疗效，对控制风湿性和类风湿关节炎有肯定的疗效，但不能更治，也不能防止疾病的发展但不能更治，也不能防止疾病的发展(fzhn)及及合并症的产生合并症的产生机制：与抑制炎症时机制：与抑制炎症时PG的合成。的合成。2023/9/25 周一34第三十四页，共四十六页。（二）不良反应（二）不良反应1.消化道反应消化道反应 最常见最常见(chn jin)出现恶心、呕吐，出现恶心、呕吐，甚至诱发或加重溃疡。甚至诱发或加重溃疡。机制：机制：1）直接刺激）直接刺激 2）抑制胃粘膜）抑制胃粘膜PG合成合成四类药物，乙酰氨基酚胃肠道反应较少。四类药物，乙酰氨基酚胃肠道反应较少。2023/9/25 周一35第三十五页，共四十六页。2.对哮喘患者易诱发哮喘对哮喘患者易诱发哮喘体内等内源性支气管收缩物质增多，支气管痉体内等内源性支气管收缩物质增多，支气管痉挛，又称挛，又称“阿司匹林哮喘阿司匹林哮喘”。用肾上腺素无效，应用用肾上腺素无效，应用LT抑制抑制(yzh)药或阻断药。药或阻断药。2023/9/25 周一36第三十六页，共四十六页。三三.常用常用(chn yn)药物药物水杨酸类水杨酸类 阿司匹林阿司匹林(s p ln)（aspirin）常用）常用 水杨酸钠（水杨酸钠（sodium salicylate）2023/9/25 周一37第三十七页，共四十六页。1.体内体内(t ni)过程过程口服吸收，可分布全身并可进入关节腔和脑脊液。口服吸收，可分布全身并可进入关节腔和脑脊液。有有8090%与血浆蛋白与血浆蛋白(dnbi)结合结合经肝代谢经肝代谢药动学，口服小剂量药动学，口服小剂量(1g)，转为零级，转为零级，可长可长达达1530小时。小时。2023/9/25 周一38第三十八页，共四十六页。2.药理作用和临床药理作用和临床(ln chun)应用应用解热、镇痛、抗炎抗风湿作用解热、镇痛、抗炎抗风湿作用(zuyng)均强均强常用于头痛、牙痛、神经痛、月经痛等常用于头痛、牙痛、神经痛、月经痛等可用于急性风湿热的鉴别诊断。可用于急性风湿热的鉴别诊断。2023/9/25 周一39第三十九页，共四十六页。抗血栓形成抗血栓形成(xngchng)（血小板）（血小板）TXA2低浓度低浓度 COX 花生四烯酸花生四烯酸 PGH2/PGG2高浓度高浓度 COX （血管壁）（血管壁）PGI22023/9/25 周一40第四十页，共四十六页。3.不良反应不良反应血凝障碍血凝障碍治疗量：抑制血小板治疗量：抑制血小板大剂量、长期：抑制凝血酶元合成大剂量、长期：抑制凝血酶元合成注意注意(zh y)：凝血功能障碍者禁用，术前停用。：凝血功能障碍者禁用，术前停用。水杨酸反应水杨酸反应瑞夷反应（瑞夷反应（Reye）综合征综合征 肝毒肝毒+脑病脑病2023/9/25 周一41第四十一页，共四十六页。苯胺苯胺(bn n)类（对乙酰氨基酚）类（对乙酰氨基酚）解热镇痛作用缓和持久，几无抗炎作用。解热镇痛作用缓和持久，几无抗炎作用。对肝脏有一定对肝脏有一定(ydng)毒性毒性非那西丁可致高铁血症非那西丁可致高铁血症胃肠道反应少。胃肠道反应少。2023/9/25 周一42第四十二页，共四十六页。吡唑酮类吡唑酮类口服吸收后，约口服吸收后，约98%与血浆蛋白结合与血浆蛋白结合抗炎抗风湿作用抗炎抗风湿作用(zuyng)较强，临床主要用于风湿较强，临床主要用于风湿性和类风湿关节炎；性和类风湿关节炎；不良反应较多，可造成水、钠潴留，肝、肾不良反应较多，可造成水、钠潴留，肝、肾功能损害等功能损害等2023/9/25 周一43第四十三页，共四十六页。吲哚吲哚(yn du)美辛（消炎痛美辛（消炎痛indomethacin）是最强的是最强的PG合成抑制药，可用于风湿性关节炎合成抑制药，可用于风湿性关节炎对癌性发热对癌性发热(f r)及其他药物不易控制的发热及其他药物不易控制的发热(f r)。不良反应较多，胃肠道、中枢、造血等。不良反应较多，胃肠道、中枢、造血等。2023/9/25 周一44第四十四页，共四十六页。新型新型(xnxng)布洛芬（布洛芬（ibuprofen）吡罗昔康（吡罗昔康（piroxicam）美洛昔康（）美洛昔康（meloxicam）2023/9/25 周一45第四十五页，共四十六页。内容(nirng)总结第十九章 镇痛药 analgesics。心原性哮喘急性左心功能衰竭。哌替定pethidine,dolantin,meperidine。水杨酸类：乙酰水杨酸（acetylsalicylic acid）。吲哚(yn du)基和茚基乙酸类：吲哚(yn du)美辛（indomethacin）。能使发热的体温恢复正常，对正常体温无影响（与氯丙嗪）。无药物依赖性，无呼吸抑制作用。2.对哮喘患者易诱发哮喘。45第四十六页，共四十六页。